阿戈美拉汀包合物、其製備方法及其應用的製作方法

2023-05-12 09:56:16 2

阿戈美拉汀包合物、其製備方法及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及阿戈美拉汀包合物、其製備方法及其應用。本發明所述的阿戈美拉汀包合物含有阿戈美拉汀與環糊精或其衍生物，其特徵在於不具有阿戈美拉汀的熔點吸熱峰；其製備方法是通過包合作用將阿戈美拉汀包含或嵌入環糊精或其衍生物內，形成阿戈美拉汀包合物。本發明的阿戈美拉汀包合物為一種新的阿戈美拉汀固體形態，可以有效解決阿戈美拉汀的多晶型或混晶問題，從而簡化生產工藝，同時該包合物兼具水溶性增大和穩定性好的優點，而且本發明的製備方法操作簡便、物料損耗少、成本較低。本發明還公開了所述阿戈美拉汀包合物在製備治療抑鬱症藥物製劑中的應用。因此，本發明對於阿戈美拉汀的開發應用極具實用價值。
【專利說明】阿戈美拉汀包合物、其製備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥品及其製備領域，具體涉及阿戈美拉汀包合物、其製備方法及其應用。
【背景技術】
[0002]阿戈美拉汀(Agomelatine)，CAS號為 138112-76-2，分子式 C15H17N02，分子量243.3，化學名稱為^[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺，是法國施維雅(Servier)公司研發的褪黑素受體激動劑，兼有拮抗5-羥色胺2C受體作用，其為首個褪黑素類抗抑鬱藥，具有良好的抗抑鬱效果。阿戈美拉汀片作為藥品已在國內外獲準上市，商品名:Valdoxan? (維度新)，臨床主要用於抗抑鬱、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用，具有廣闊的應用前景。阿戈美拉汀為醯胺類化合物，在溶液中呈極微弱的鹼性，是疏水性很強的弱極性化合物，在水中極微溶解或幾乎不溶。片劑口服絕對生物利用度小於5%。
[0003]藥物多晶型(Drug polymorphism)是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。固體化學藥物，由於其分子的排列形式及對稱規律不同，同一種藥物可以形成多種不同的晶型固體物質狀態，這種同一物質的不同晶型固體狀態通常稱為「多晶型現象」(polymorphism)或「同質異晶現象」。阿戈美拉汀作為一個固體藥物，目前文獻主要報導了 6種晶型，即晶型1、I1、II1、IV、V、VI。其中，晶型I為文獻公開報導的亞穩態晶型，僅有製備方法專利；而晶型I1-VI，Servier公司已分別申請了專利(CN 200510071611.6、CN 200610108396.7、 CN 200610108394.8、 CN 200610108395.2、 CN 200810174918.2)。專利文獻報導的還有晶型晶型A(CN 200910225969.8)、晶型B(CN 200910225970.0)、晶M C(CN 200910191253.0)、晶型 D(CN 201110339995.0)、X(CN 200910089360.2)、Y(CN201010517770.5)、L(CN201210337685.X)、混晶 II/VI (CN 201110091682.8)、晶型 VII (CN201110070828.0)、混晶VIII (CN 201110070634.0)等，其中晶型VII為阿戈美拉汀的滷化氫水合物晶型、混晶VIII為阿戈美拉汀氯化氫水合物的混晶。因此，就該藥物而言，目前只能開發晶型I或開發一種新晶型，這將限制阿戈美拉汀的研究開發及推廣應用；而且，上述阿戈美拉汀晶型的製備，有的方法較為繁瑣，如在110°C將阿戈美拉汀加熱熔化，然後在50-70°C迅速冷卻並在70°C維持5h至結晶得到晶型IV或採用「高能」機械研磨阿戈美拉汀得到晶型V，這都需要使用特定的設備裝置；有的方法重現性不好，存在不確定因素，如使用異丙醚結晶可能得到晶型A、晶型VI或其混晶；有的方法需要使用溶劑反覆重結晶，這可能造成產品得率降低，增大工業化生產的難度和成本等。
[0004]還有，藥物多晶型在穩定性方面，可分為穩定型、亞穩定型和不穩定型。穩定型晶型藥物的熔點高，化學穩定性較好，但溶出速率、溶解度最小，因此，生物利用度也相對較差；不穩定型的剛好相反；亞穩定型則介於兩者之間，但貯存過程中會向穩定型轉變。阿戈美拉汀晶型II為穩定型晶型，其亞穩態晶型常溫放置也相對穩定，但高溫或高溼等放置條件有促使亞穩態晶型向晶型II轉變的趨勢，從而導致混晶的產生。這對於控制藥物質量穩定也是不利的。[0005]已有的文獻報導，差示掃描量熱法(DSC) —般可用於藥物多晶型的定性研究。藥物的多晶型在加熱過程中，由於晶型不同，吸熱峰會出現差異，因而具有不同的DSC圖譜特徵。文獻報導，阿戈美拉汀晶型1-1II分別在98.9、107.0、97.5°C處出現一個尖銳的吸熱峰，晶型IV則在54.7,97.8°C處出現兩個吸熱峰；晶型IV在加熱至54.7°C時發生晶型轉變，根據97.8°C的吸熱峰，可推測其轉變為晶型III。還有文獻報導，晶型VI的DSC熔點約為94°C、晶型X的DSC熔點約為99.1V、晶型A的DSC熔點約為100°C、晶型D的DSC熔點約為108°C、晶型VII的DSC熔點約為99°C等，由此可見:DSC熔點吸熱峰可用於阿戈美拉汀各種晶型的鑑別。 [0006]環糊精是來源於澱粉的低聚糖化合物，具有穩定的圓柱形三維空間結構，外部表層是親水的氫氧基團，內孔表層是不親水的糖苷基團，這種分子結構使其具有分子容器的功能，能夠誘捕客分子進入到其內孔中。低生物利用率的藥物水溶性較差，更趨向於高的結晶狀，環糊精是水溶性的，其與非極性的藥物分子或功能基團形成複合物後，複合物在內孔中掩飾更多的不親水的功能，而暴露在外界環境中的環糊精外表是親水的氫氧基，實際效果是環糊精和藥物的複合物是可溶的。除了改善溶解度，環糊精還可預防複合物中分子的結晶，因而分子不再自己聚集成晶格。因此，環糊精與藥物製成複合物，得到一種與藥物原有晶型完全不同的新的固體形態，對於有晶型專利保護的藥物的開發應用是一種很好的思路與方法。同時，環糊精與藥物製成複合物可以增大微溶藥物的水溶性進而改善藥品的生物利用度，無須使用有機溶劑、表面活性劑和脂類等，對藥物的粒徑亦無須特別限定。另外，環糊精與藥物製成複合物還可以增強藥品對光、熱、氧化等的穩定性，環糊精還可用於掩飾不良氣味，減輕皮膚、腸胃、眼睛的不適等等。利用環糊精或其衍生物與藥物的配合作用增加藥物的水溶性，是經多年和廣泛研究的方法，特別是以羥丙基-(6-環糊精(HP-P-CD)為代表的3 -環糊精的衍生物以安全劑量大、與血液相溶性好、不改變藥效、增加藥物的水溶性、穩定性等特點，可用於製備口服、靜脈注射等各種劑型，是一種比較有前途的藥物載體材料。
[0007]本發明人通過實驗研究，採用環糊精或其衍生物對阿戈美拉汀進行包合，得到的阿戈美拉汀包合物是一種新的阿戈美拉汀固體形態，可以有效解決阿戈美拉汀的多晶型或混晶問題，從而簡化生產工藝，且該包合物兼具水溶性增大和穩定性好的優點。另外，環糊精包合物常用的製備方法包括:飽和水溶液法(共沉澱法)、研磨法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法等；經研究比較，本發明的製備方法具有操作簡便、物料損耗少、成本較低的優點。進一步地，阿戈美拉汀包合物可以與藥用輔料製成各種藥學上可接受的藥物製劑。因此，本發明對於阿戈美拉汀的開發應用極具實用價值。

【發明內容】

[0008]本發明的目的是提供阿戈美拉汀與環糊精或其衍生物的包合物、其製備方法及其在製備藥物製劑中的應用。
[0009]本發明是根據分子間相互作用的原理，以環糊精或其衍生物為主體，以阿戈美拉汀為客體，在溶劑的存在下通過包合作用，將阿戈美拉汀包含或嵌入環糊精或其衍生物內，形成包合物。其步驟為:
[0010]a、在一定量的環糊精或其衍生物中加入適量的溶劑，在常溫或加熱條件下完全溶解，獲得環糊精或其衍生物溶液；
[0011]b、在a步驟得到的溶液中加入一定量的阿戈美拉汀，經超聲、電動攪拌、磁力攪拌、高速剪切分散乳化任一種方式包合一定時間；
[0012]C、將包合物溶液在40-80°C的溫度下乾燥，獲得阿戈美拉汀包合物。
[0013]所述的阿戈美拉汀與環糊精或其衍生物的重量比為1:1-1:30，優選1:5-1:10。
[0014]所述的阿戈美拉汀包合物，其特徵在於不具有阿戈美拉汀的熔點吸熱峰。
[0015]所述的阿戈美拉汀包括但不限於阿戈美拉汀晶型1、I1、II1、IV、V、V1、VI1、VII1、A、B、C、D、X、Y或兩種及兩種以上的混合晶型。
[0016]所述的環糊精或其衍生物包括a -環糊精，0 -環糊精，Y -環糊精，以羥丙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基中任一種或多種取代基取代(6-環糊精而形成的(6-環糊精衍生物。優選羥丙基-(6-環糊精。
[0017]所述的環糊精或其衍生物溶液的濃度為5% -30% (g/ml)。
[0018]所述的有機溶劑包括但不限於為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮的任一種或其水溶液。
[0019]所述的包合時間為I小時-5小時，優選2小時_3小時。
[0020]本發明的目的還在於提供所述的包合物在製備治療抑鬱症藥物製劑中的應用，所述的藥物製劑包括片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口腔速崩製劑、緩控釋製劑、凍乾粉針等藥學上可接受的劑型。
[0021]本發明提供的阿戈美拉汀與環糊精或其衍生物的包合物及其製備方法克服了已有技術的缺陷，得到的包合物是與已知晶型明顯不同的固體形態，可以有效解決阿戈美拉汀晶型之間互相轉變而引起的多晶型或混晶問題，不僅簡化阿戈美拉汀的生產工藝，也有助於提高阿戈美拉汀的質量穩定性；同時增強了阿戈美拉汀的水溶性，預計這也有助於提高其藥物製劑的生物利用度。
[0022]本發明採用的評價方法如下:
[0023]1.水溶性試驗方法
[0024]中國藥典2010版二部中，規定藥物的溶解度分為極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶等7個級別。其試驗法:除另有規定外，稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，置於25±2°C—定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內的溶解情況，如無目視可見的溶質顆粒或液滴，即視為完全溶解。
[0025]極易溶解:係指溶質Ig (ml)能在溶劑不到Iml中溶解；易溶:係指溶質Ig (ml)能在溶劑I~不到IOml中溶解；溶解:係指溶質Ig (ml)能在溶劑10~不到30ml中溶解；略溶:係指溶質Ig (ml)能在溶劑30~不到100ml中溶解；微溶:係指溶質Ig (ml)能在溶劑100~不到1000ml中溶解；極微溶解:係指溶質Ig (ml)能在溶劑1000~不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶:係指溶質Ig(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。
[0026]2.熔點特徵
[0027]採用DSC法測定。要求:包合物的DSC圖譜中，未顯示有阿戈美拉汀的熔點吸熱峰。
[0028]3.樣品穩定性研究方法
[0029]採用藥物穩定性試驗考察方法:樣品密閉包裝，置於40°C ±2°C、RH75% ±5%的恆溫恆溼箱中，於0個月、3個月、6個月取樣測定含量。[0030]色譜條件:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；流動相為乙腈-水(45:55);流速為0.8ml/min ;檢測波長為230nm。
[0031]精密稱取阿戈美拉汀對照品適量，加甲醇製成濃度約為0.05mg/ml的溶液，作為對照品溶液；精密稱取樣品適量，加甲醇製成濃度約為0.05mg/ml的溶液。分別取10 y L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0032]圖1為HP-P -CD的DSC圖譜，圖2為阿戈美拉汀(晶型II)的DSC圖譜，圖3為阿戈美拉汀(晶型II)HPKD包合物的DSC圖譜。
【具體實施方式】
[0033]以下實施例旨在對本發明進一步解釋說明，有關技術條件等並不限定本發明的變化範圍。
[0034]實施例1:阿戈美拉汀包合物(I:1)A1
[0035]稱取a -環糊精5g，加75%乙醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型I) 5g，50°C超聲3小時，70°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中溶解。DSC分析結果符合要求。
[0036]實施例2:阿戈美拉汀包合物(I:1)A2
[0037]稱取(6-環糊精5g，加75% 7醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型II)5g，50°C電動攪拌5小時，70°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中溶解。DSC分析結果符合要求。
[0038]實施例3:阿戈美拉汀包合物(I:1)A3
[0039]稱取Y-環糊精5g，加75%乙醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型III) 5g，50°C磁力攪拌3.5小時，70°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中溶解。DSC分析結果符合要求。
[0040]實施例4:阿戈美拉汀包合物(1:2)B1
[0041]稱取HP- ^ -⑶(羥丙基-P -環糊精)10g，加乙醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型IV)5g，超聲2小時，60°C濃縮至於，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0042]實施例5:阿戈美拉汀包合物(1:2)B2
[0043]稱取HP-P-CDlOg，加乙醇80ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型V)5g，磁力攪拌
2.5小時，60°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0044]實施例6:阿戈美拉汀包合物(1:2)B3
[0045]稱取DM-3-⑶(二甲基-(6-環糊精)10g，加丙酮50ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型VI) 5g，磁力攪拌2小時，40°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0046]實施例7:阿戈美拉汀包合物(I:3)C1
[0047]稱取HP-P _CD9g，加丙酮50ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型A)3g，磁力攪拌2小時，40°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0048]實施例8:阿戈美拉汀包合物(I:3)C2
[0049]稱取DM-P -⑶18g，加丙酮70ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型B)6g，磁力攪拌
2.5小時，50°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0050]實施例9:阿戈美拉汀包合物(I:3)C3
[0051]稱取HP- ^ -⑶9g，加95%乙醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型X) 3g，超聲2.5小時，70°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0052]實施例10:阿戈美拉汀包合物(I:5)D1
[0053]稱取HP-P-CDlOg，加80%丙酮60ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型X)2g，超聲2小時，60°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0054]實施例11:阿戈美拉汀包合物(1:5)D2
[0055]稱取DM-P -⑶10g，加丙酮60ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型I和晶型II混晶)2g，磁力攪拌2.5小時，40°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0056]實施例12:阿戈美拉汀包合物(1:5`)D3
[0057]稱取HP-^ -⑶10g，加80%甲醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型I和晶型VI混晶)2g，超聲1.5小時，60°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0058]實施例13:阿戈美拉汀包合物(1:5)D4
[0059]稱取HP-P -⑶IOgJP 75%乙醇100ml加熱使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型II和晶型VI混晶)2g，磁力攪拌3小時，80°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0060]實施例14:阿戈美拉汀包合物(I:5)D5
[0061]稱取HP- ^ -⑶10g，加異丙醇80ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型L) 2g,超聲2小時，70°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0062]實施例15:阿戈美拉汀包合物(I:8)E1
[0063]稱取HP-P-⑶16g，加丙酮70ml使溶解，加入阿戈美拉汀氯化氫水合物(晶型
VII)2g，磁力攪拌2.5小時，50°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0064]實施例16:阿戈美拉汀包合物(I:8)E2
[0065]稱取HP-P-⑶16g，加甲醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀氯化氫水合物(晶型
VIII)2g，超聲3小時，50°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0066]實施例17:阿戈美拉汀包合物(I:8)E3[0067]稱取HP-P-⑶16g，加乙醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀氯化氫水合物(晶型VIII) 2g，電動攪拌2小時，50°C濃縮至幹，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分析結果符合要求。
[0068]實施例17:阿戈美拉汀膠囊
[0069]處方1:將包合物(1:l)5g、乳糖7.8g、澱粉3.2g、PVPlg、DST2g、硬脂酸鎂0.3g、微粉矽膠0.7g混合均勻，過40目篩，灌裝膠囊100粒，即得。
[0070]處方2:將包合物(I:2) 7.5g、乳糖 5.8g、澱粉 2.7g、PVPlg、DST2g、硬脂酸鎂 0.3g、微粉矽膠0.7g混合均勻，過40目篩，灌裝膠囊100粒，即得。
[0071]處方3:將包合物(1:3)1(^、乳糖7.8§、澱粉3.2§、？￥?^、05了2§、硬脂酸鎂0.38、微粉矽膠0.7g混合均勻，過40目篩，灌裝膠囊100粒，即得。
[0072]處方4:將包合物(I:5) 15g、乳糖 7.8g、澱粉 3.2g、PVPlg, DST2g、硬脂酸鎂 0.3g、微粉矽膠0.7g混合均勻，過40目篩，灌裝膠囊100粒，即得。
[0073]處方5:將包合物(1:8)22.5§、乳糖7.5§、澱粉3.5§、？￥?1§、05了2§、硬脂酸鎂0.5g、微粉矽膠Ig混合均勻，過40目篩，灌裝膠囊100粒，即得。
[0074]實施例18:阿戈美拉汀片
[0075]處方1:將包合物(1:l)5g、乳糖6.2g、澱粉3.8g、PVP2.5g、DSTl.5混合制粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸鎂0.3g、微粉矽膠0.5g)，混合均勻，壓成100片，即得。
[0076]處方2:將包合物(I:2) 7.5g、乳糖6.2g、澱粉2g、PVP1.8g、DSTl.5g混合制粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸鎂0.3g·、微粉矽膠0.5g)，混合均勻，壓成100片，即得。
[0077]處方3:將包合物(I:3) 10g、乳糖6.2g、澱粉3.8g、PVP2.5g、DSTl.5g混合制粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸鎂0.3g、微粉矽膠0.5g)，混合均勻，壓成100片，即得。
[0078]處方4:將包合物(I:5) 15g、乳糖6.2g、澱粉3.8g、DSTl.5g混合，U 5% PVP水溶液制粒，60°C乾燥，20目整粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸鎂0.3g、微粉矽膠0.5g)混合均勻，壓成100片，即得。
[0079]處方5:將包合物(1:8)22.5g、乳糖 6.5g、澱粉 3.5g、DST2.3g 混合，U 5% PVP 水溶液制粒，60°C乾燥，20目整粒，再外加(硬脂酸0.3g、硬脂酸鎂0.5g、微粉矽膠Ig)混合均勻，壓成100片，即得。
[0080]實施例19:阿戈美拉汀軟膠囊
[0081]將包合物(1:2)7.5g、辛癸酸三苷酯9g、羥苯乙酯0.045g混合均勻，裝入100粒軟
膠囊，即得。
[0082]實施例20:阿戈美拉汀分散片
[0083]將包合物(I:3) 10g、甘露醇7g、乳糖7g、微晶纖維素3g、交聯聚乙烯吡咯烷酮2g、低取代羥丙纖維素lg、微粉矽膠0.5g、硬脂酸鎂0.15g、固體香精0.008g，過篩、混合均勻，壓成100片，即得。崩解時限為15秒。
[0084]實施例21:注射用阿戈美拉汀
[0085]將包合物(1:5) 15g和注射用水50.0ml混溶，濾過，滅菌，冷凍乾燥，即得。
[0086]實施例22:穩定性研究
[0087]將樣品密閉包裝，置於40°C ±2°C、RH75% ±5%的恆溫恆溼箱中，於0個月、3個月、6個月取樣，測定含量。結果見表1。[0088]表1穩定性試驗含量測定結果
[0089]
【權利要求】
1.阿戈美拉汀包合物，其特徵在於阿戈美拉汀與環糊精或其衍生物的重量比為1:1-1:30。
2.阿戈美拉汀包合物，其特徵在於阿戈美拉汀與環糊精或其衍生物的重量比為1:5-1:10。
3.根據權利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物，其特徵在於不具有阿戈美拉汀的熔點吸熱峰。
4.根據權利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物，其特徵在於所述的阿戈美拉汀包括但不限於阿戈美拉汀晶型1、I1、II1、IV、V、V1、VI1、VII1、A、B、C、D、X、Y或兩種及兩種以上的混合晶型。
5.根據權利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物，其特徵在於所述的環糊精或其衍生物包括a-環糊精，(6-環糊精，Y-環糊精，以羥丙基、甲基、乙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基中任一種或多種取代基取代(6-環糊精而形成的(6-環糊精衍生物。優選羥丙基-(6-環糊不目o
6.權利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物的製備方法:以環糊精或其衍生物為主體，以阿戈美拉汀為客體，其特徵在於在溶劑的存在下通過包合作用，將阿戈美拉汀包含或嵌入環糊精或其衍生物內，形成包合物。具體包括下列步驟: a、在一定量的環糊精或其衍生物中加入適量的溶劑，在常溫或加熱條件下完全溶解，獲得環糊精或其衍生物溶液； b、在a步驟得到的溶液中加入一定量的阿戈美拉汀，經超聲、電動攪拌、磁力攪拌、高速剪切分散乳化任一種方式包合一定時間； C、將包合物溶液在40-80°C的溫度下乾燥，獲得阿戈美拉汀包合物。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於所述的環糊精或其衍生物溶液的濃度為5% -30% (g/ml)。
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於所述的溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮的任一種或其水溶液。
9.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於包合時間為I小時至5小時，優選2小時至3小時。
10.權利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物在製備抑鬱症治療藥物製劑中的應用，其中所述的藥物製劑為片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口腔速崩製劑、緩控釋製劑、凍乾粉針等藥學上可接受的劑型。
【文檔編號】A61K31/165GK103623423SQ201310624494
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月29日 優先權日:2013年11月29日
【發明者】蔣愛芳 申請人:蔣愛芳