對耐藥菌有效的10－(3－環丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)吡啶並苯並噁嗪羧酸衍生物的製作方法

2023-05-11 17:40:46 2

專利名稱：對耐藥菌有效的10－(3－環丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)吡啶並苯並噁嗪羧酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及不僅顯示安全、強力的抗菌作用，而且對於傳統的抗菌劑難以顯示效力的耐藥菌有效的新型10-(3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)吡啶並苯並噁嗪羧酸衍生物及其鹽和水合物。
背景技術：
專利文獻1日本特開昭57-46986號公報專利文獻2日本特開昭61-204188號公報專利文獻3日本特開昭62-155282號公報自開發出諾氟沙星以來，被稱為新喹諾酮的喹諾酮羧酸系抗菌劑的開發在全世界盛行，目前佔據了感染症的治療藥的重要的位置。
近年來，以革蘭氏陽性細菌為中心，對各種抗菌劑顯示耐性的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)、青黴素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)或萬古黴素耐藥腸鏈球菌(VRE)等增加，成為治療的很大的障礙。傳統的喹諾酮羧酸系抗菌劑本質上對革蘭氏陽性細菌的抗菌活性很弱，因此，作為對這些耐藥菌的治療藥，難以說其具有足夠的效力。並且對喹諾酮羧酸系抗菌劑顯示耐性的金黃色葡萄球菌(QRSA)的增加也使治療變得更加困難。
專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3等中報告了與本發明化合物相同的吡啶並苯並噁嗪羧酸衍生物系抗菌劑，但其對革蘭氏陽性細菌的抗菌活性弱，並且未有記載對上述耐性菌的抗菌活性。

發明內容
本發明要解決的課題在於提供不僅顯示安全、強力的抗菌作用，而且對於傳統的抗菌劑難以顯示效力的耐藥菌有效的新型吡啶並苯並噁嗪羧酸系化合物。
本發明人為了解決這些問題，發現了對於傳統的喹諾酮羧酸系抗菌劑難以顯示效力的革蘭氏陽性細菌、特別是MRSA、PRSP或VRE等耐藥菌有效的喹諾酮羧酸衍生物並進行了研究。結果發現本發明化合物對於革蘭氏陽性細菌、特別是MRSA、PRSP或VRE等耐藥菌，不僅比傳統的喹諾酮羧酸系抗菌劑，也比其它抗菌劑顯示特別優異的抗菌活性。從而完成了本發明。
即，本發明化合物是通式(I) (式中，R1表示甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙醯氧基甲基、羥甲基或亞甲基，R2表示氫原子、碳原子數1-3的低級烷基或藥學上可接受的陽離子以及前藥的酯基，R3表示氫原子或滷原子，R4表示氫原子、碳原子1-3的低級烷基、氟甲基、三氟甲基或氟原子，R5表示氫原子或氟原子。)所示的化合物及其鹽和水合物。
通式(I)中，碳原子數1-3的低級烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基和環丙基。藥學上可接受的陽離子表示鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子或銨離子；以及前藥的酯基表示新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、2-苯並[c]呋喃酮基、2，3-二氫化茚基、甲氧基甲基和5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基。滷原子表示氟、氯、溴和碘。
實施發明的最佳方式接著對本發明的製備方法進行說明。
本發明的化合物可通過如下方法製備使通式(II)
[式中，R1和R3與通式I相同，R6表示通式(III) (式中R6和R7表示氟原子或低級烷基羰基氧基)]所示化合物與通式(IV) (式中，R4和R5與通式(I)相同，R10表示氫原子或叔丁氧基羰基等氮原子的保護基。)所示的化合物或其酸加成鹽反應，然後除去硼配合物，如有需要除去氮原子的保護基。通式(II)與通式(IV)所示的化合物的反應無溶劑或在醇類、乙腈、二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯等溶劑中，在脫酸劑存在下實施。脫酸劑可以使用鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、或三乙胺、二氮雜雙環-7-十一碳烯、吡啶等有機鹼性物質等。反應溫度通常為室溫至200℃的溫度範圍，優選25℃至150℃的範圍。反應時間為30分鐘-48小時，通常在30分鐘-15小時內完成。
如果需要，通式(I)所示化合物可以按照常規方法轉化成其鹽。鹽的例子有與鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲磺酸、乳酸、草酸、乙酸等有機酸的鹽，或鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑、銀等的鹽。
本發明的化合物在給予人或動物時，適合採用傳統的熟知的藥學形式和途徑。例如通過散劑、片劑、膠囊劑、軟膏、注射劑、糖漿劑、溶液劑、滴眼劑、栓劑等經口或腸道外使用。
實施例下面例舉實施例詳細說明本發明化合物的試驗例和製備方法。
參考例1雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼將硼酸(12.8g)和乙酸酐(63.4g)混合，加入氯化鋅(236mg)，在室溫下攪拌0.5小時。向該混合物中加入(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(22.6g)，在60℃攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)，然後用水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(二氯甲烷∶丙酮＝7∶1)純化，將沉澱的黃色非晶形用丙酮-二乙醚混合液使其結晶，得到24.5g為白色粉末的雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼。
1H NMR (CDCl3)δ1.85(s，3H)，2.05(s，3H)，4.62(ddd，J＝2.9Hz，3.9Hz，12.2Hz，1H)，4.74(ddd，J＝7.8Hz，10.3Hz，46.4Hz，1H)，4.90(ddd，J＝4.9Hz，10.3Hz，45.4Hz，1H)，4.92(dd，J＝1.0Hz，12.7Hz，1H)，5.35-5.38(m，1H)，7.92(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，9.22(s，1H).
元素分析值(％)C17H13BF3NO8·0.75H2O計算值C46.34，H3.32，N3.18
實測值C46.30，H3.34，N3.30參考例2雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼的合成第一步將(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(1.30g)懸浮於無水二甲基亞碸(40mL)中，加入氧化銀(I)(4.63g)和甲基化碘(1.25mL)，在室溫下攪拌21小時。濾去反應液中的不溶物，減壓濃縮濾液。將殘餘物用矽膠柱(二氯甲烷∶丙酮＝5∶1)純化，得到740mg為白色粉末的(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯。
MS(EI)m/z339(M+)元素分析值(％)C16H15F2NO5計算值C56.64，H4.46，N4.13實測值C56.56，H4.71，N4.26第二步使用(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(679mg)，與參考例1同樣地進行反應，得到830mg無色非晶形的雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(s，3H)，2.06(s，3H)，3.39(s，3H)，3.70(dd，J＝8.3Hz，10.3Hz，1H)，3.82(dd，J＝5.4Hz，10.3Hz，1H)，4.56(dd，J＝2.9H2，12.2Hz，1H)，4.86(dd，J＝1.0Hz，12.2Hz，1H)，5.10-5.13(m，1H)，7.89(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，9.13(s，1H).
元素分析值(％)C18H16BF2NO9·1.5H2O計算值C46.38，H4.11，N3.00實測值C46.18，H3.74，N3.15參考例3雙(乙酸根-O)[(3S)-3-乙醯氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼的合成第一步將(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(976mg)懸浮於無水二氯甲烷(30mL)中，加入以酸酐(368mg)和4-二甲基氨基吡啶(5.0mg)，加熱回流1.5小時。冷卻後，用水洗滌反應液，用無水硫酸鈉進行乾燥時後減壓濃縮。將殘餘物用乙醇懸浮，濾取，得到1.04g為白色粉末的(3R)-3-乙醯氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯。
MS(EI)m/z367(M+)元素分析值(％)C17H15F2NO6計算值C55.59，H4.12，N3.81實測值C56.25，H4.15，N3.93第二步(3S)-3-乙醯氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(918mg)，與參考例1同樣地進行反應，得到1.00g無色非晶形的雙(乙酸根-O)[(3S)-3-乙醯氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼。
1H NMR(CDCl3)δ1.83(s，3H)，2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，4.44-4.54(m，2H)，4.63(dd，J＝2.9Hz，12.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝1.0Hz，12.7Hz，1H)，5.27-5.30(m，1H)，7.88(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，9.17(s，1H).
元素分析值(％)C19H16BF2NO10·1.75H2O計算值C45.76，H3.94，N2.81實測值C45.94，H3.82，N2.95參考例4反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將反式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(4.04g)溶解於二氯甲烷(50mL)，加入1，1』-羰基二-1H-咪唑(3.58g)，在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，向該反應液中滴加環丙胺(1.53mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，然後在室溫下攪拌3小時。水洗反應液，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。用己烷-二異丙醚混合液使殘餘物結晶，濾取析出的晶體。將濾取的晶體用己烷-二異丙醚混合液洗滌，然後減壓乾燥，得到4.07g為白色晶體的反式-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺。
熔點81-83℃MS(EI)m/z258(M+)第二步將反式-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺(3.80g)懸浮於無水四氫呋喃(85mL)中，加入1M硼烷·四氫呋喃絡合物的四氫呋喃溶液(58.8mL)，然後加熱回流8小時。向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(35mL)，加熱回流4小時。將反應液減壓濃縮，將殘餘物用甲苯(2×100mL)萃取。合併甲苯層，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)，加入二碳酸二叔丁基酯(3.53g)，在室溫下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到3.07g為無色油狀的反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)計算值345.2542實測值345.2505第三步將反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.00g)溶解於乙醇(50mL)，加入7.5％鈹鈀碳(300mg)，在3.9×105Pa的氫壓、室溫下攪拌6小時。濾去反應液中的催化劑，將濾去的催化劑用乙醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，將殘餘物減壓乾燥，得到2.12g為淡褐色油狀的反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)計算值255.2073實測值255.2079第四步將反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.07g)溶解於二氯甲烷(10mL)，在冰冷卻下加入三氟乙酸(5mL)，然後在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，殘餘物溶解於四氫呋喃(6mL)，在室溫下放置13小時。濾取析出的晶體，用四氫呋喃洗滌，然後減壓乾燥，得到2.47g反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷三氟乙酸鹽。將該鹽(2.37g)溶解於水(5mL)中，用20％氫氧化鈉水溶液調節至pH14，然後用二乙醚(2×50mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過減壓蒸餾進行純化，得到660mg反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.30-0.37(m，2H)，0.41-0.45(m，2H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.76(m，4H)，2.08-2.13(m，1H)，2.46(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝8.3Hz，11.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝6.3Hz，10.7Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.4Hz，11.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.8Hz，10.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H).
元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH計算值C40.84，H5.27，N7.33實測值C40.90，H5.47，N7.37參考例5(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(6.27g)懸浮於二氯甲烷(250mL)，依次加入環丙胺(1.76mL)、鹽酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二醯亞胺(12.2g)，在室溫下攪拌4小時。水洗反應液，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到3.32g為白色晶體的(3R，4R)-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺。
MS(EI)m/z258(M+)元素分析值(％)C16H22N2O計算值C74.38，H8.58，N10.84實測值C74.46，H8.67，N10.72第二步使用(3R，4R)-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺(5.52g)，與參考例4的第二步同樣地進行反應，得到4.16g為淡褐色油狀的(3R，4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)計算值345.2542實測值345.2585第三步使用(3R，4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.00g)，與參考例4的第三步同樣地進行反應，得到2.88g(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)計算值255.2073實測值255.2070第四步使用(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.78g)，與參考例4的第四步同樣地進行反應，得到730mg(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。比旋光度+74.6°(c＝0.648、甲醇)元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH計算值C40.84，H5.27，N7.33實測值C40.73，H5.26，N7.36參考例6(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步使用(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(14.5g)，與參考例5的第一步同樣地進行反應，得到6.33g為淡褐色晶體的(3S，4S)-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺。
MS(EI)m/z258(M+)
元素分析值(％)C16H22N2O計算值C74.38，H8.58，N10.84實測值C74.64，H8.66，N10.71第二步使用(3S，4S)-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺(6.13g)，與參考例4的第二步同樣地進行反應，得到4.67g為淡褐色油狀的(3S，4S)-1-苄基-3-[[(叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)計算值345.2542實測值345.2547第三步(3S，4S)-1-苄基-3-[[(叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.47g)，與參考例4的第三步同樣地進行反應，得到3.05g(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)計算值255.2073實測值255.2075第四步(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.85g)，與參考例4的第四步同樣地進行反應，得到1.21g(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。比旋光度-74.5°(c＝0.62、甲醇)元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH計算值C40.84，H5.27，N7.33實測值C40.80，H5.18，N7.39
參考例7順式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將順式-1-苄基-3-羥基-4-甲基吡咯烷(6.81g)溶解於二氯甲烷(70mL)，一邊在乾冰-丙酮浴上冷卻，一邊加入三乙胺(5.21mL)，然後滴加甲磺醯氯(2.89mL)，再攪拌1小時。向反應液中加入水(50mL)，恢復至室溫，然後分離二氯甲烷層，用二氯甲烷(50mL)萃取水層。合併二氯甲烷層，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(180mL)，加入氰化四丁銨(23.9g)，加熱回流7小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)。水洗該溶液，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱純化，得到4.61g為褐色油狀的順式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈。
TR(neat)2240，1496，1454cm-1MS(EI)m/z200(M+)第二步將氫化鋁鋰(80％，3.89g)懸浮於二乙醚(90mL)，在冰水冷卻下滴加順式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈(4.11g)的二乙醚(25mL)溶液，然後在室溫下攪拌1小時。在冰水冷卻下小心地向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)。將反應混合物用二乙醚(100mL)稀釋，然後濾去不溶物，將不溶物用二乙醚洗滌。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到2.35g為淡黃色油狀的順式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09-1.66(br，2H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2 Hz，1H)，2.96-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.21-7.35(m，5H).
第三步將順式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1000mg)溶解於甲醇(10mL)中，在冰水冷卻下滴加苯甲醛(0.50mL)，然後在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入氰基硼氫鈉(184mg)，在室溫下攪拌1.5小時，之後追加氰基硼氫鈉(123mg)，再攪拌5.5小時。向反應液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物用甲苯(2×30mL)萃取。合併甲苯層，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到690mg為淡黃色油狀的順式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(M+)計算值294.2096實測值294.2110第四步將順式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(680mg)溶解於甲醇(7mL)，加入分子篩3A(700mg)、乙酸(1.32mL)、[1-(乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(1.85mL)和氰基硼氫鈉(435mg)，加熱回流4小時。濾去反應物中的不溶物，將不溶物用甲醇洗滌，然後合併濾液和洗滌液，減壓濃縮。向殘餘物中加入水(5mL)，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節成鹼性，然後用甲苯(2×50mL)萃取。合併甲苯層，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到648mg為無色油狀的順式-1-苄基-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z334(M+)HRMS(EI)C23H30N2(M+)計算值334.2409實測值334.2403第五步將順式-1-苄基-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(640mg)溶解於乙醇(10mL)，加入10％鈹鈀碳(500mg)和氯仿(0.77mL)，在3.9×105Pa的氫壓、50℃下攪拌7小時。濾去反應液中的催化劑，將濾去的催化劑用乙醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。向殘餘物中加入水(2mL)，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節成鹼性，加入氯化鈉進行鹽析，然後用二乙醚(2×25mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到124mg為淡褐色油狀的順式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(CI+)m/z155(MH+)HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)計算值155.1548實測值155.1553參考例8(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將(3R，4S)-1-苄基-3-羥基-4-甲基吡咯烷(4.00g)溶解於二氯甲烷(40mL)，一邊在乾冰-丙酮浴上冷卻，一邊加入三乙胺(3.06mL)，然後滴加磺醯氯(1.70mL)，再攪拌1小時。向反應液中加入水(40mL)，恢復至室溫，然後分離二氯甲烷層，用二氯甲烷(40mL)萃取水層。合併二氯甲烷層，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(120mL)，加入氰化四丁銨(5.53g)和氰化鈉(2.05g)，在80℃攪拌13小時。減壓濃縮反應液，向殘餘物中加入水(50mL)，用二乙醚(2×200mL)萃取。合併二乙醚層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到3.32g為褐色油狀的(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝7.3Hz，3H)，2.12(dd，J＝8.3Hz，9.3Hz，1H)，2.45-2.57(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.99(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.25-7.35(m，5H).
MS(EI)m/z200(M+).
第二步使用(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈(3.20g)，與參考例7的第二步同樣地進行反應，得到2.98g(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3) δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.43(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，1H)，2.97-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.22-7.33(m，5H).
第三步使用(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.80g)，與參考例7的第三步同樣地進行反應，得到3.48g(3R，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基-吡咯烷。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(M+)計算值294.2096實測值294.2072第四步
使用(3R，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.40g)，與參考例7的第四步同樣地進行反應，得到3.72g(3R，4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-4-甲基-吡咯烷。
MS(FAB+)m/z335(MH+)HRMS(EI)C23H31N2(MH+)計算值335.2487實測值335.2503第五步使用(3R，4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.60g)，與參考例7的第五步同樣地進行反應，得到1.29g(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(CI+)m/z155(MH+)HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)計算值155.1548實測值155.1539參考例9(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步使用(3S，4R)-1-苄基-3-羥基-4-甲基吡咯烷(4.62g)，與參考例8的第一步同樣地進行反應，得到3.07g(3S，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.13(t，J＝9.3Hz，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.99(dd，J＝6.8Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.27-7.34(m，5H).
第二步使用(3S，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈(3.00g)，與參考例7的第二步同樣地進行反應，得到1.44g(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z204(M+)HRMS(EI)C13H20N2(M+)計算值204.1626實測值204.1614第三步使用(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.06g)，與參考例7的第三步同樣地進行反應，得到1.20g(3S，4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基-吡咯烷。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(M+)計算值294.2096實測值294.2016第四步使用(3S，4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.40g)，與參考例7的第四步同樣地進行反應，得到1.55g(3S，4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z335(MH+)HRMS(EI)C23H31N2(MH+)計算值335.2487實測值335.2498第五步使用(3S，4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(700mg)，與參考例7的第五步同樣地進行反應，得到215mg(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(CI+)m/z155(MH+)HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)計算值155.1548
實測值155.1510參考例10反式-3-環丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷的合成第一步使用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸(3.00g)，與實施例4的第一步同樣地進行反應，得到3.32g反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷醯胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.42-0.46(m，2H)，0.75-0.79(m，2H)，2.64-2.78(m，4H)，2.82-2.86(m，1H)，2.95(t，J＝9.3Hz，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68(d，J＝12.7Hz，1H)，6.34-6.53(br，1H)，7.26-7.36(m，5H).
第二步使用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷醯胺(3.21g)，與實施例4的第二步同樣地進行反應，得到3.37g反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z399(MH+)HRMS(FAB+)C21H30F3N2O2(MH+)計算值399.2259實測值399.2254第三步使用反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.27g)，與實施例4的第三步同樣地進行反應，得到2.38g反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z309(MH+)HRMS(FAB+)C14H24F3N2O2(MH+)
計算值309.1790實測值309.1783第四步使用反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.30g)，與實施例4的第四步同樣地進行反應，得到992mg反式-3-環丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.33(m，2H)，0.42-0.46(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.83(dd，J＝6.3Hz，11.7Hz，1H)，3.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.18(dd，J＝7.8Hz，11.7Hz，1H).
元素分析值(％)C9H15F3N2·2CF3COOH計算值C35.79，H3.93，N6.42實測值C35.82，H3.90，N6.59參考例11(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(I法)第一步將(E)-3-苄氧基丙烯基-(1R)-樟腦磺內醯胺(21.6g)溶解於含有三氟乙酸(0.116mL)的二氯甲烷(300mL)，在室溫下滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲代甲矽烷基)苄胺(15.0g)，然後再攪拌2小時。將反應液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)、水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將淡黃色油狀物的殘餘物溶解於二乙醚(150mL)中，在室溫下放置18小時。濾取析出的晶體，用二乙醚洗滌，然後減壓乾燥，得到11.5g為白色晶體的N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2』S)-莰烷-10，2-磺內醯胺。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑環己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，進一步得到8.48gN-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2』S)-莰烷-10，2-磺內醯胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.02(s，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.86-1.96(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.57(dd，J＝9.3Hz，5.3Hz)，2.69(dd，J＝9.8Hz，3.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝1 0.3Hz，6.3Hz，1H)，3.20(t，J＝9.3Hz)，3.42-3.51(m，3H)，3.69-3.74(m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz)，4.54(d，J＝11.7Hz)，4.63-4.66(m，1H)，7.22-7.31(m，10H).
第二步將氫化鋁鋰(80％，5.56g)懸浮於四氫呋喃(170mL)，一邊在食鹽-冰浴上冷卻一邊滴加N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2』S)-莰烷-10，2-磺內醯胺(19.9g)的四氫呋喃(300mL)溶液，然後在-5℃或以下攪拌1小時。小心地向反應液中滴加水(34mL)，然後濾取不溶物，用乙酸乙酯(2×400mL)洗滌。合併濾液和洗滌液，用1mol/L鹽酸(2×500mL)萃取。合併鹽酸層，用30％氫氧化鈉水溶液調節成鹼性(pH14)，用二乙醚萃取(2×500mL)。合併二乙醚層，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到9.91g為淡黃色油狀的(3R，4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇。
1H NMR(CDCl3)δ2.29-2.34(m，1H)，2.40(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.3Hz，2.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝9.8Hz，6.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.8Hz，6.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.65(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，4.07(ddd，J＝6.3Hz，4.4Hz，2.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，7.25-7.35(m，10H).
第三步A法將(3R，4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.80g)溶解於乙醇(100mL)，加入10％鈹鈀碳(2.00g)和氯仿(0.77mL)，在3.9×105Pa的氫壓、50℃下攪拌21小時。用C鹽板過濾反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用乙醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(100mL)，加入10％鈹鈀碳(2.00g)，在3.9×105Pa的氫壓、50℃下攪拌20小時。用C鹽板過濾反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用乙醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮，將殘餘物減壓乾燥，得到3.77g為淡褐色油狀的(3R，4R)-(4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.61(dd，J＝11.6Hz，5.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.6Hz，3.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.4Hz，7.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.4Hz，6.1Hz)，3.90-3.93(m，1H).
將氫氧化鈉(2.70g)溶解於水(25mL)，加入二噁烷(15mL)，將(3R，4R)-(4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(1.00g)溶解於上述溶液中，一邊在冰浴上冷卻，一邊滴加苄氧甲醯氯(0.97mL)。在5℃或以下攪拌1小時，然後滴加苄氧甲醯氯(0.97mL)。再在5℃或以下攪拌1小時後滴加苄氧甲醯氯(0.97mL)，在5℃或以下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷(2×100mL)萃取反應混合物，合併二氯甲烷層，用汙水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到1.18g為乳白色焦油狀的(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇。
MS (EI) m/z251(M+).
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.40(br+m，2H)，2.58-2.79(br，1H)，3.20(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.32(dt，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.59-3.76(m，4H)，4.23-4.33(br，1H)，5.12(s，2H)，7.28-7.36(m，5H).
B法將(3R，4R)-[1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]甲醇(10.0g)溶解於甲醇(200mL)，依次加入10％鈹鈀碳(3.00g)懸浮於水(60mL)中形成的懸浮液、甲酸銨(21.2g)，一邊攪拌一邊加熱回流4小時。用C鹽板過濾反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用甲醇-水混合液(80∶20)洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。將淡褐色焦油狀殘餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(100mL)，一邊在冰浴上冷卻一邊加入三乙胺(9.40mL)，然後滴加苄氧甲醯氯(6.00mL)。冰冷卻下攪拌1.5小時，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(400mL)，用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到7.66g為乳白色焦油狀的(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇。
本化合物與由A法得到的化合物一致。
第四步A法將(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(3.19g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(91mL)，一邊在冰浴上冷卻一邊依次加入咪唑(6.05g)、叔丁基氯二甲基矽烷(5.74g)。在室溫下攪拌3小時，然後減壓濃縮反應液，將殘餘物溶解於二乙醚(400mL)。用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到5.46g為無色油狀的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝480(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，2.17-2.27(m，1H，3.21-3.28(m，2H)，3.48-3.67(m，4H)，4.21-4.28(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
將(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基吡咯烷(5.46g)溶解於四氫呋喃(23mL)，一邊在冰浴上冷卻一邊依次加入水(23mL)、乙酸(68mL)，然後在室溫下攪拌8小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到2.74g為無色油狀的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羥基甲基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝366(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.08(m，6H)，0.88(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.21-3.30(m，2H)，3.58-3.72(m，4H)，4.17-4.25(m，1H)，5.128(s，1H)，5.135(s，1H)，7.31-7.37(m，5H).
將(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羥基甲基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)吡咯烷(2.73g)溶解於二氯甲烷(60mL)，一邊在食鹽-冰浴上冷卻一邊家如三乙胺(1.21mL)，然後在-5℃或以下滴加甲磺醯氯(0.71mL)。在-5℃或以下攪拌1小時，然後水洗反應液(2×25mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(60mL)，加入疊氮化鈉(1.14g)，在100℃攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，向殘餘物中加入水(30mL)，用二乙醚(2×100mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到3.06g為無色油狀的(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝391(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.09(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，3.19-3.25(m，2H)，3.27-3.40(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.11-4.17(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
將(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基吡咯烷(3.05g)溶解於四氫呋喃(50mL)，一邊在冰浴上冷卻一邊滴加氟化四丁銨(1mol/L四氫呋喃溶液、13.3mL)，然後再攪拌1小時。向反應液中加入飽和食鹽水(70mL)，然後用乙酸乙酯(150mL、100mL)萃取。合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到2.01g為乳白色糖漿狀的(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝277(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.30(br，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.24(dd，J＝11.6Hz，6.1Hz，1H)，3.30-3.47(m，3H)，3.68-3.75(m，2H)，4.18-4.24(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
B法將(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(3.00g)、疊氮化鈉(2.32g)、三苯膦(3.43g)和N，N-二甲基甲醯胺(60mL)混合，一邊在冰浴上冷卻，一邊滴加四溴化碳(4.34g)的二氯甲烷(14mL)溶液。在室溫下攪拌25小時，再在60℃攪拌2小時，然後向反應混合物中加入甲醇(5mL)，減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)，用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到2.94g為淡褐色糖漿狀的(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷。本化合物與由A法得到的化合物一致。
C法將(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(150mg)溶解於二氯甲烷(12mL)，加入2，4，6-可力丁(0.79mL)，然後一邊在冰浴上冷卻，一邊滴加甲磺醯氯(46.2μL)。在冰浴上攪拌2小時，然後在冰箱(3℃)中放置15小時。依次用水(2mL)、1mol/L鹽酸(2×2mL)、飽和食鹽水(2×2mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯1∶2→乙酸乙酯)純化，得到38.7mg為淡黃色糖漿狀的(3R，4R)-1苄氧基羰基-3-甲磺醯氧基-4-甲磺醯氧基甲基吡咯烷、133mg為白色糖漿狀的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羥基-4-甲磺醯氧基甲基吡咯烷。
將(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羥基-4-甲磺醯氧基甲基吡咯烷(125mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入疊氮化鈉(50.0mg)，在100℃攪拌1小時，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(5mL)，水洗(2×1mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到91.0mg為乳白色糖漿狀的(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷。本化合物與由A法得到的化合物一致。
第五步A法(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷(1.20g)溶解於二氯甲烷(40mL)，一邊在食鹽-冰浴上冷卻，一邊滴加三氟化二乙基氨基硫(1.20mL)，然後在室溫下攪拌3小時。再次將反應器在食鹽-冰浴上冷卻，滴加三氟化二乙基氨基硫(0.57mL)，然後在室溫下攪拌2小時。一邊在冰浴上冷卻一邊向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，分離二氯甲烷層。將二氯甲烷層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)、水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到726mg為淡褐色油狀的(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝279(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.34-2.54(m，1H)，3.22(dt，J＝11.0Hz，2.4Hz，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.73-3.91(m，2H)，5.14(s，2H)，5.16(dt，J＝53.2Hz，3.7Hz，1H)，7.32-7.37(m，5H).
B法將(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷(1.79g)溶解於甲苯(56mL)，一邊在冰浴上冷卻，一邊加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.03mL)，然後滴加氟化全氟-1-辛烷基硫(2.80mL)，再攪拌1小時。濾去反應液中的不溶物，將不溶物用甲苯洗滌。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.58g為淡褐色糖漿狀的(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。本化合物與由A法得到的化合物一致。
第六步將(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.35g)溶解於乙醇(30mL)，加入氧化鉑(IV)(190mg)，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌2小時。用C鹽板濾取反應液中的催化劑，將濾取的催化劑和C鹽板用乙醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到1.13g為淡褐色油狀的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝253(MH+)第七步將(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.10g)溶解於甲醇(13mL)，依次加入分子篩4A(440mg)、苯甲醛(0.44mL)。在室溫下攪拌1小時，然後加入硼烷-吡啶絡合物(0.44mL)，再在室溫下攪拌3.5小時。向反應混合物中加入6mol/L鹽酸(7.3mL)，在室溫下攪拌1小時，然後加入30％氫氧化鈉水溶液，使其為鹼性，用二乙醚(2×100mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到1.18g為無色焦油狀的(3S，4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝343(MH+)第八步將(3S，4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.15g)溶解於甲醇(21mL)，加入分子篩3A(1.05g)、乙酸(1.92mL)、[1-(乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(2.70mL)和氰基三氫硼酸鈉(633mg)，一邊攪拌一邊加熱回流2小時。用C鹽板濾去反應物中的不溶物，將不溶物和C鹽板用甲醇洗滌，然後合併濾液和洗滌液，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節成鹼性(pH14)，然後減壓餾去甲醇，將殘餘物用二乙醚(2×100mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.26g為無色焦油狀的(3S，4S)-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-1-
苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(EI)m/z＝382(M+)第九步將(3S，4S)-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.22g)溶解於乙醇(14mL)，加入10％鈹鈀碳(150mg)，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌4小時。用C鹽板過濾反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用乙醇洗滌。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化。再將洗脫物進行減壓蒸餾，得到414mg為無色油狀的(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝159(MH+)HRMS(CI+)C8H16FN2計算值159.1298實測值159.1316參考例12(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(方法II)第一步將(3R，4R)-(4-羥基吡咯烷3-基)甲醇(1.18g)溶解於乙醇(25mL)，加入三乙胺(1.40mL)，然後一邊在食鹽-冰浴上冷卻一邊滴加苄基溴(1.10mL)。在室溫下攪拌1小時，然後將反應液減壓濃縮。江殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到1.02g為乳白色糖漿狀的(3R，4R)-(1-苄基-4-羥基吡咯烷3-基)甲醇。
MS(EI+)m/z＝207(M+)HRMS(EI+)C12H17NO2計算值207.1259實測值207.1237第二步將(3R，4R)-(1-苄基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(1.36g)溶解於二氯甲烷(14mL)，一邊在乾冰-丙酮浴上冷卻，一邊加入三乙胺(0.83mL)，然後滴加甲磺醯氯(0.46mL)，然後再攪拌30分鐘。向反應液中加入水(10mL)，恢復至室溫，用二氯甲烷(20mL)稀釋，分離二氯甲烷層，水洗二氯甲烷層(2×10mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化。由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫的流分得到585mg為乳白色糖漿狀的(3R，4R)-1-苄基-3-甲磺醯氧基-4-甲磺醯氧基甲基吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝363(M+)HRMS(EI+)C14H21NO6S2計算值363.0810實測值363.0804由乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1洗脫的流分得到840mg為白色晶體的(3R，4R)-1-苄基-3-羥基-4-甲磺醯氧基甲基吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝285(M+)HRMS(EI+)C13H19NO4S計算值285.1035實測值285.1045第三步將(3R，4R)-1-苄基-3-羥基-4-甲磺醯氧基甲基吡咯烷(835mg)、疊氮化鈉(381mg)、和N，N-二甲基甲醯胺(12mL)混合，在120℃攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。向殘餘物中加入水(10mL)，用二乙醚萃取(2×30mL)。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到576mg為淡褐色油狀的(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄基-4-羥基吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝232(M+)HRMS(EI+)C12H16N4O計算值232.1324實測值232.1309第四步
將(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄基-4-羥基吡咯烷(566mg)溶解於二氯甲烷(9mL)，一邊在冰浴上冷卻，一邊滴加三氟化二乙基氨基硫(0.39mL)，然後在室溫下攪拌3小時。將反應器在冰浴上冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(9mL)，加入二氯甲烷(15mL)進行稀釋，然後分離二氯甲烷層。將二氯甲烷層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，由前半部分得到76.7mg為淡褐色油狀的(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝234(M+)HRMS(EI+)C12H15FN4計算值234.1281實測值234.1263由後半部分得到220mg為淡褐色油狀的(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝234(M+)HRMS(EI+)C12H15FN4計算值234.1281實測值234.1269第五步(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(215mg)溶解於乙醇(3mL)，加入氧化鉑(IV)(30.0mg)，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌5小時。用C鹽板濾去反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用乙醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮，得到191mg為褐色油狀的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝209(MH+)HRMS(CI+)C12H18FN2計算值209.1454實測值209.1465第六步(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(186mg)溶解於甲醇(4mL)，依次加入分子篩4A(80.0mg)、苯甲醛(90.8μL)。在室溫下攪拌1小時，然後加入硼烷-吡啶絡合物(90.2μL)，再在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入6mol/L鹽酸(1.5mL)，攪拌1小時，然後加入6mol/L氫氧化鈉水溶液，使其為鹼性，用二乙醚(3×10mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到179mg為淡褐色油狀的(3S，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝299(MH+)HRMS(CI+)C19H24FN2計算值299.1924實測值299.1960第七步(3S，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷(175mg)溶解於甲醇(2mL)，加入分子篩3A(180mg)、乙酸(0.36mL)、[1-(乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(0.47mL)和氰基三氫硼酸鈉(110mg)，一邊攪拌一邊加熱回流3小時。用C鹽板濾去反應物中的不溶物，將不溶物和C鹽板用甲醇洗滌.合併濾液和洗滌液，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節成鹼性(pH14)，然後減壓餾去甲醇，將殘餘物用二乙醚(3×10mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到172mg為無色焦油狀的(3R，4S)-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝339(MH+)HRMS(CI+)C22H28FN2計算值339.2237實測值339.2285第八步(3R，4S)-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解於乙醇(10mL)，加入10％鈹鈀碳(200mg)和氯仿(0.17mL)，在3.9×105Pa的氫壓、50℃下攪拌23小時。用C鹽板濾去反應液中的鈹鈀碳，將鈹鈀碳和C鹽板用乙醇洗滌，然後將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。向殘餘物中加入20％氫氧化鈉水溶液(約1mL)，加入氯化鈉使其飽和，然後用二乙醚(3×10mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到65.4mg為淡褐色油狀的(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷。本化合物與由參考例11(方法I)得到的化合物一致。
參考例13(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成第一步(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(2.50g)、三苯膦(5.74g)、苯甲酸(2.55g)溶解於四氫呋喃(60mL)，一邊在食鹽-冰浴上冷卻，一邊滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液、9.53mL)。在0℃獲以下攪拌1小時，再在室溫下攪拌2小時，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。將洗脫的淡褐色焦油狀物質溶解於乙醇(60mL)，加入碳酸鉀(4.07g)溶解於水(30mL)形成的溶液，邊攪拌邊加熱回流3小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物溶解於二氯甲烷(200mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到2.04g為乳白色糖漿狀的(3R，4S)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇。
MS(EI)m/z＝251(M+)第二步(3R，4S)-[1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(2.33g)、疊氮化鈉(1.81g)、三苯膦(2.67g)和N，N-二甲基甲醯胺(46mL)混合，一邊在冰浴上冷卻，一邊滴加四溴化碳(3.38g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室溫下攪拌13小時，再在60℃攪拌3小時，然後向反應混合物中加入甲醇(3mL)，減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)，用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到2.18g為乳白色糖漿狀的(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝277(MH+)第三步將(3R，4S)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羥基吡咯烷(300mg)溶解於二氯甲烷(6mL)，一邊在食鹽-冰浴上冷卻，一邊滴加三氟化二乙基氨基硫(0.43mL)。在室溫下攪拌4小時，然後將反應器在冰浴上冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6mL)，分離二氯甲烷層。將二氯甲烷層用飽和食鹽水(2×2mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到211mg(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物。
第四步將氧化鉑(IV)(190mg)懸浮於乙醇(7mL)中，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌30分鐘。向其中加入(3R，4R)-3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-疊氮基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物(551mg)的乙醇(3mL)溶液，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌5小時。濾去反應液中的催化劑，用乙醇洗滌催化劑。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到313mg(3S，4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物。
第五步(3S，4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物(310mg)溶解於甲醇(4mL)，依次加入分子篩4A(130mg)、苯甲醛(0.13mL)。在室溫下攪拌1小時。向混合物中加入硼烷-吡啶絡合物(0.19mL)，在室溫下攪拌4小時。接著向反應混合物中加入6mol/L鹽酸(2mL)，在室溫下攪拌1小時，然後加入30％氫氧化鈉水溶液，使其為鹼性，用二乙醚(3×10mL)萃取。合併二乙醚層，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到177mg為淡黃色油狀的(3S，4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝343(MH+)HRMS(FAB+)C20H24FN2O2計算值343.1822實測值343.1815第六步(3S，4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解於甲醇(5mL)，加入分子篩3A(160mg)、乙酸(0.29mL)、[1-(乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(0.40mL)和氰基三氫硼酸鈉(93.5mg)，一邊攪拌一邊加熱回流3小時。用C鹽板濾去反應物中的不溶物，將不溶物和C鹽板用甲醇洗滌。合併濾液和洗滌液，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節成鹼性(pH＞14)，然後減壓餾去甲醇，將殘餘物用二乙醚(3×10mL)萃取。合併二乙醚層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到166mg為無色焦油狀的(3S，4R)-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝383(MH+)HRMS(FAB+)C23H28FN2O2計算值383.2135實測值383.2119第七步(3S，4R)-3-(N-苄基-N-環丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(160mg)溶解於乙醇(3mL)，加入10％鈹鈀碳(20.0mg)，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌5小時。用C鹽板過濾反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用乙醇洗滌。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到50.7mg為無色油狀的(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝159(MH+)
HRMS(FAB+)C8H16FN2計算值159.1298實測值159.1286參考例14(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷的合成第一步將(1S，5R)-7-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.0]辛-2-酮(7.73g、33.4mmol)溶解於乙醇(92mL)，加入環丙胺(46.3ml)，在80℃攪拌44小時，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)，水洗(2×50mL)，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。向殘餘物中加入二異丙醚(300mL)，加熱使其結晶，然後濃縮至約1/2，濾取析出的晶體。將濾取的晶體用二異丙醚洗滌，然後減壓乾燥，得到4.41g為白色晶體的(3R，4S)-N-環丙基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-醯胺。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，然後將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)純化，進一步得到1.50g(3R，4S)-N-環丙基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-醯胺。總收量為5.91g。
MS(EI)m/z＝288(M+)元素分析值(％)C17H24N2O2·0.2H2O計算值C69.93，H8.42，N9.59實測值C70.16，H8.32，N9.60第二步(3R，4S)-N-環丙基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-醯胺(7.54g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(180mL)，一邊在冰浴上冷卻一邊依次加入咪唑(2.67g)、叔丁基氯二甲基矽烷(4.72g)。在室溫下攪拌90分鐘，然後減壓濃縮反應液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到7.05g為淡黃色焦油狀的(3R，4S)-N-環丙基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-醯胺。
MS(EI)m/z＝402(M+)第三步將(3R，4S)-N-環丙基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-醯胺(7.00g)溶解於甲苯(70mL)，加入硼烷·二甲硫絡合物(2.20mL)，一邊攪拌一邊加熱回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入10％碳酸鈉水溶液(42mL)，在100℃攪拌1小時，然後分離甲苯層。水洗甲苯層(2×30mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到4.78g為無色油狀的(3S，4S)-N-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-3-環丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
第四步將(3S，4S)-N-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-3-環丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(4.70g)溶解於二氯甲烷(70mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.77g)，在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到5.28g為無色油狀的(3R，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
第五步方法A將(3R，4S)-N-環丙基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-醯胺(1.49g)溶解於甲苯(15mL)，加入硼烷·二甲硫絡合物(0.65mL)，一邊攪拌一邊加熱回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入10％碳酸鈉水溶液(12.4mL)，在100℃攪拌1小時，然後分離甲苯層。水洗甲苯層(10mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後加入二碳酸二叔丁酯(1.13g)，在室溫下攪拌30分鐘，再放置過夜。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到1.50g為淡褐色晶體的(3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
方法B(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(3.02g)溶解於四氫呋喃(45mL)，一邊在冰浴上冷卻一邊滴加氟化四丁銨(1mol/L四氫呋喃溶液、7.42mL)，在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和食鹽水(60mL)，然後用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合併乙酸乙酯層，用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(10mL)，濾取析出的晶體，用少量的乙酸乙酯洗滌，然後減壓乾燥，得到781mg為白色晶體的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，進一步得到1.43g(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。總收量為2.21g。
MS(EI)m/z＝374(M+)元素分析值(％)C22H34N2O3計算值C70.55，H9.15，N7.48實測值C70.56，H9.29，N7.52第六步(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-羥基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(2.66g)溶解於二氯甲烷(40mL)，一邊在食鹽-冰浴上冷卻一邊加入三乙胺(1.05mL)，然後滴加甲磺醯氯(0.58mL)。在-5℃或以下攪拌30分鐘，然後水洗反應液，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(21mL)，加入氟化四丁銨((1mol/L四氫呋喃溶液、21.3mL)，一邊攪拌一邊加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)。水洗該乙酸乙酯溶液(2×50mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到1.13g為淡褐色焦油狀的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
MS(EI)m/z＝376(M+)第七步(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(1.10g)溶解於甲醇(20mL)，依次加入10％鈹鈀碳(230mg)懸浮於水(4mL)形成的懸浮液、草酸銨(921mg)，邊攪拌邊加熱回流90分鐘。用C鹽板濾去反應液中的催化劑，將催化劑和C鹽板用20％含水甲醇洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮。向殘餘物中加入水(20mL)，在冰冷卻下用30％氫氧化鈉水溶液使其為鹼性(pH14)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併二氯甲烷層，水洗(2×20mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化，得到684mg為淡褐色焦油狀的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z＝272(M+)參考例15(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟乙酸鹽的合成第一步將1-苄基-4-(R)-甲基-3-(R)-[(4-(S)-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)羰基]吡咯烷(150g)溶解於環丙胺(650mL)，在室溫下攪拌23小時，然後減壓濃縮反應液。向殘餘物中加入二異丙醚(800mL)，在室溫下攪拌70分鐘，然後濾取析出的晶體。將濾取的晶體溶解於二氯甲烷(800mL)，用1mol/L鹽酸(2×400mL)萃取。合併1mol/L鹽酸層，一邊在冰浴上冷卻，一邊用30％氫氧化鈉水溶液使其為鹼性(pH13)。濾取析出的晶體，依次用水、二異丙醚洗滌，然後減壓乾燥，得到52.5g為白色晶體的(3R，4R)-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺。
第二步將(3R，4R)-1-苄基-N-環丙基-4-甲基-3-吡咯烷醯胺(70.0g)溶解於甲苯(700mL)，一邊在冰浴上冷卻，一邊滴加硼烷·二甲硫絡合物(90％，34.3mL)，再攪拌15分鐘，然後加熱回流反應混合物。冷卻至室溫後，加入10％碳酸鈉水溶液(400mL)，在100℃攪拌2小時。冷卻至室溫，然後分離甲苯層。水洗(2×250mL)，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過減壓蒸餾純化，得到無色油狀的(3S，4R)-1-苄基-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(62.1g)。
第三步將(3S，4R)-1-苄基-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(25.0g)溶解於乙醇(200mL)，加入三氟乙酸(15.7mL)和10％鈹鈀碳(12.5g)，在3.9×105Pa的氫壓、室溫下攪拌9小時。濾去反應液中的催化劑，將濾去的催化劑用25％含水乙醇(300mL)洗滌。將濾液與洗滌液合併，減壓濃縮，將淡褐色晶體殘餘物用四氫呋喃(100mL)懸浮並濾取。將濾取的晶體用四氫呋喃洗滌，然後減壓乾燥，得到34.1g為白色晶體的(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟乙酸鹽。
實施例1(3R)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成方法A將[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]二氟化硼(51.0g)、3(R)-環丙基氨基甲基吡咯烷(24.7g)、三乙胺(24.6mL)和二甲基亞碸(500mL)混合，在70℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化。合併洗脫物，減壓濃縮，向殘餘物中加入80％乙醇(2500mL)和三乙胺(25.0mL)，一邊攪拌一邊加熱回流2小時。將反應液在冰浴上放置2小時，濾取析出的晶體。將濾取的晶體用乙醇洗滌，然後用矽膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化。合併洗脫物，減壓濃縮，將殘餘物中在乙醇(2000mL)中加熱溶解，然後在室溫下放置14小時。濾取析出的晶體，將濾取的晶體用乙醇洗滌，減壓乾燥，得到27.7g為黃色晶體的(3R)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
方法B向雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(22.6g)的二氯甲烷溶液(273mL)中加入(3R)-3-環丙基氨基甲基吡咯烷(8.41g)和三乙胺(7.59g)，在室溫下放置13小時。依次用水(200mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)純化，得到黃色非晶。向該黃色非晶中加入5％乙酸水溶液(100mL)，在80℃攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯(100mL)洗滌，然後在冰冷卻下用1mol/L氫氧化鈉溶液調節至pH7.01，再攪拌0.5小時。濾取析出的晶體，用純淨水(2×50mL)洗滌，然後在乙醇(1200mL)中加熱溶解，在室溫下放置12小時。濾取析出的晶體，將濾取的晶體用乙醇洗滌，減壓乾燥，得到11.2g為黃色晶體的(3R)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI)m/z＝419(M+)元素分析值(％)C21H23F2N3O4計算值C60.14，H5.53，N10.02實測值C60.01，H5.47，N9.94實施例2(3R)-10-[(3R)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(982mg)和(3S)-3-環丙基氨基甲基吡咯烷(335mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到587mg為黃色晶體的(3R)-10-[(3R)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z420(MH+)元素分析值(％)C21H23F2N3O4·0.25H2O計算值C59.50，H5.59，N9.91
實測值C59.68，H5.47，N9.97實施例3(3R)-10-[3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(513mg)和3-環丙基氨基甲基吡咯烷(185mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到231mg為黃色晶體的(3R)-10-[3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z420(MH+)元素分析值(％)C21H23F2N3O4·0.25H2O計算值C59.50，H5.59，N9.91實測值C59.41，H5.41，N9.89實施例4(3S)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(790mg)和(3R)-3-環丙基氨基甲基吡咯烷(303mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到602mg為黃色晶體的(3S)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z432(MH+)元素分析值(％)C22H26FN3O5計算值C61.24，H6.07，N9.74實測值C61.01，H6.04，N9.73實施例5
(3S)-3-乙醯氧基甲基-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-3-乙醯氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(943mg)和(3R)-3-環丙基氨基甲基吡咯烷(337mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到612mg為黃色晶體的(3S)-3-乙醯氧基甲基-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z460(MH+)元素分析值(％)C23H26FN3O6·H2O計算值C57.85，H5.91，N8.80實測值C57.94，H5.83，N8.89實施例6(3S)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-羥基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成將(3S)-3-乙醯氧基甲基10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸(368mg)的1mol/L氫氧化鈉水溶液(8.0mL)在50℃攪拌2小時。在冰冷卻下向反應液中加入1mol/L鹽酸，調節pH7.05，再攪拌0.5小時。濾取析出的晶體，用純淨水洗滌濾取的晶體，然後在乙醇(50mL)中加熱溶解，在室溫下放置2小時。濾取析出的晶體，用乙醇洗滌濾取的晶體，然後減壓乾燥，得到251mg為黃色晶體的(3S)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-羥基甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z418(MH+)元素分析值(％)C21H24FN3O5·0.5H2O計算值C59.15，H5.91，N9.85實測值C59.16，H5.92，N9.88
實施例710-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-亞甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成將(3R)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸(252mg)懸浮於乙醇(1mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(6mL)，在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，將殘餘物溶解於純淨水(10mL)，然後一邊用冰水冷卻，一邊用1mol/L鹽酸調節為pH7.03，再攪拌0.5小時。濾取析出的晶體，得到214mg為黃色粉末的10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氫-3-亞甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z400(MH+)元素分析值(％)C22H23FN3O4·1.75H2O計算值C58.53，H5.96，N9.75實測值C58.62，H5.79，N9.76實施例8(3R)-10-[(3S)-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-10-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R)-3-環丙基氨基甲基吡咯烷(240mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到335mg為黃色針狀的(3R)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z402(MH+)元素分析值(％)C21H24FN3O4計算值C62.83，H6.03，N10.47實測值C62.56，H5.94，N10.40實施例9(3S)-10-[(3S)-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-10-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(1000mg)和(3R)-3-環丙基氨基甲基吡咯烷(431mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到335mg為黃色針狀的(3S)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z383(M+)元素分析值(％)C21H25N3O4計算值C65.78，H6.57，N10.96實測值C65.58，H6.61，N10.91實施例10(3S)-10-(反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(300mg)和反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(136mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到166mg為黃色晶體的(3S)-10-(反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.5H2O計算值C62.25，H6.41，N9.90實測值C62.30，H6.17，N10.06實施例11(3S)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R，4R)-3-環丙基氨基-4-甲基吡咯烷(226mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到362mg為黃色晶體的(3S)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4計算值C63.60，H6.31，N10.11實測值C63.41，H6.30，N10.17實施例12(3S)-10-[(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(226mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到276mg為淡黃色晶體的(3S)-10-[(3R，4S)-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.5H2O計算值C62.25，H6.41，N9.90實測值C62.23，H6.06，N9.92實施例13(3S)-10-(順式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(220mg)和順式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(100mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到109mg為黃色晶體的(3S)-10-(順式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·H2O計算值C60.96，H6.51，N9.69實測值C61.27，H6.69，N9.52實施例14(3S)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(1000mg)和(3R，4S)-環丙基氨基-4-甲基吡咯烷(452mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到474mg為黃色晶體的(3S)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.25H2O計算值C62.92，H6.36，N10.01實測值C62.69，H6.52，N9.98實施例15(3S)-10-[(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(250mg)和(3S，4R)-3-環丙基氨基-4-甲基吡咯烷(113mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到33mg為淡黃色晶體的(3S)-10-[(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.5H2O計算值C62.25，H6.41，N9.90實測值C61.98，H6.57，N9.91實施例16(3R)-10-(反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(300mg)和反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(130mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到110mg(3R)-10-(反式-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z433(M+)元素分析值(％)C22H25F2N3O4計算值C60.96，H5.81，N9.69實測值C60.81，H5.85，N9.66實施例17(3R)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(1000mg)和(3R，4R)-環丙基氨基-4-甲基吡咯烷(397mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到620mg為黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z433(M+)
元素分析值(％)C22H25F2N3O4計算值C60.96，H5.81，N9.69實測值C60.81，H5.86，N9.63實施例18(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R，4R)-環丙基氨基-4-甲基吡咯烷(199mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到422mg為黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z433(M+)元素分析值(％)C22H25F2N3O4計算值C60.96，H5.81，N9.69實測值C60.79，H5.91，N9.77實施例19(3S)-10-(反式-3-環丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(300mg)和反式-3-環丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(198mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到87mg(3S)-10-(反式-3-環丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z470(MH+)元素分析值(％)C22H23F4N3O4計算值C56.29，H4.94，N8.95
實測值C55.97，H4.84，N9.00實施例20(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(204mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到387mg為淡黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z＝438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4計算值C57.66，H5.07，N9.61實測值C57.47，H5.07，N9.57實施例21(3S)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(64.6mg)和(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(25.0mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到18.5mg為黃色粉末的(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z＝420(MH+)HRMS(FAB+)C21H24F2N3O4計算值420.1735實測值420.1747
實施例22(3R)-10-[(3S，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成將雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(912mg)、(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷(640mg)、三乙胺(0.33mL)和乙腈(17mL)混合，在60℃攪拌90分鐘。減壓濃縮反應液，殘餘物用矽膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化。向洗脫物中加入5％乙酸水溶液(17mL)和乙醇(10mL)，在80℃攪拌2小時。濾取冷卻後析出的晶體，用水-乙醇混合液洗滌，然後減壓乾燥，得到915mg為黃色粉末的(3R)-10-[(3S，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(EI)m/z＝551(M+)元素分析值(％)C27H32F3N3O6·0.5H2O計算值C57.85，H5.93，N7.50實測值C57.90，H5.80，N7.49實施例23(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基]氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸·鹽酸鹽的合成將(3R)-10-[(3S，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸(860mg)溶解於用氯化氫飽和的乙醇(9mL)中，在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮反應混合物。向殘餘物中加入乙醇(50mL)，減壓濃縮，將該操作進行2次，然後向殘餘物中加入乙醇(50mL)，加溫至70℃，再在室溫下放置1小時。濾取析出的晶體，用乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到762mg為黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基]氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸·鹽酸鹽。
MS(FAB+)m/z＝452(MH+)元素分析值(％)C22H24F3N3O4·HCl·H2O·0.5C2H5OH計算值C52.23，H5.72，N7.94實測值C52.17，H5.38，N8.20實施例24(3R)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸的合成使用雙(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(100mg)和(3R，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(40.6mg)，與實施例1的方法B同樣地進行反應，得到71.0mg為淡黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4計算值C57.66，H5.07，N9.61實測值C57.50，H5.18，N9.22實施例25(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸·甲磺酸鹽的合成將(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸(50.0mg)懸浮於乙醇(2mL)中，加入甲磺酸(15.0μL)，在室溫下攪拌1小時。濾取析出的晶體，用乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到50.4mg為淡黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸·甲磺酸鹽。
MS(FAB+)m/z＝438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4·CH3SO3H·0.25H2O計算值C49.11，H4.96，N7.81實測值C49.18，H4.86，N7.42實施例26(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸·鹽酸鹽的合成將(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸(50.0mg)懸浮於乙醇(2mL)中，加入使氯化氫飽和的乙醇(60.0μL)，在室溫下攪拌1小時。濾取析出的晶體，用乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到52.9mg為淡黃色晶體的(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸·鹽酸鹽。
MS(FAB+)m/z＝438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4·HCl·0.25H2O計算值C52.73，H4.95，N8.78實測值C52.68，H5.04，N8.28(抗菌活性)實驗例1體外抗菌活性按照NCCLS法[臨床試驗實標準化委員會(1997).對需氧生長細菌的稀釋法抗菌藥敏試驗-已通過標準m7-A4.NCCLS，Villanova，Pa.]，通過使用Mueller-Hinton瓊脂培養基的瓊脂平板稀釋法，對本發明化合物的體外抗菌活性(最低抑菌濃度、MIC)。對於肺炎球菌和腸球菌採用了含有5％脫纖維馬血的Mueller-Hinton瓊脂培養基進行MIC測定。其結果如表1所示。
表1體外抗菌活性




S.aureus MR5867甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌S.aureus MS16401喹諾酮耐藥金黃色葡萄球菌產業實用性本發明的新型10-(3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)吡啶並苯並噁嗪羧酸衍生物及其鹽和水合物不僅顯示安全、強力的抗菌作用，對傳統的抗菌劑難以顯示效力的耐藥菌也有效。
權利要求
1.以通式(I)表示的吡啶並苯並噁嗪羧酸衍生物及其鹽和水合物， 式中，R1表示甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羥甲基或亞甲基，R2表示氫原子、碳原子數1-3的低級烷基或藥學上可接受的陽離子和前藥的酯基，R3表示氫原子或滷原子，R4表示氫原子、碳原子1-3的低級烷基、氟甲基、三氟甲基或氟原子，R5表示氫原子或氟原子。
2.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為氟甲基。
3.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為氟甲基以及R3為氟原子。
4.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為氟甲基、R3為氟原子以及R4為氫原子、甲基、氟甲基或氟原子。
5.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為氟甲基、R3為氟原子、R4為氫原子、甲基、氟甲基或氟原子以及R5為氫原子或氟原子。
6.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為甲基。
7.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為甲基以及R3為氟原子。
8.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為甲基、R3為氟原子以及R4為氫原子、甲基、氟甲基或氟原子。
9.權利要求1的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)中，R1為甲基、R3為氟原子、R4為氫原子、甲基、氟甲基或氟原子以及R5為氫原子或氟原子。
10.權利要求1-9中任一項的化合物及其鹽和水合物，其中上述通式(I)的化合物的立體化學是單一的。
11.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3S)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
12.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3S)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
13.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3R)-10-[(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
14.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3R)-10-[(3S，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
15.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3R)-10-[(3S)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
16.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3R)-10-[(3R)-3-環丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
17.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3S)-10-[(3S，4R)-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
18.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3S)-10-[(3S，4S)-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
19.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3R)-10-[(3S，4R)-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
20.權利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物為(3R)-10-[(3S，4S)-環丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-d，e][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸及其鹽和水合物。
21.抗菌劑，其特徵在於含有權利要求1-20的化合物及其鹽和水合物作為活性組分。
全文摘要
通式(I)所示的化合物對於革蘭氏陽性細菌、特別是MRSA、PRSP、VRE等耐藥菌顯示優異的抗菌活性。式中，R1表示甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羥基甲基或亞甲基，R2表示氫原子、碳原子數1－3的低級烷基或藥學上可接受的陽離子和前藥的酯基，R3表示氫原子或滷原子，R4表示氫原子、碳原子1－3的低級烷基、氟甲基、三氟甲基或氟原子，R5表示氫原子或氟原子。
文檔編號A61P31/04GK1653071SQ0381134
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月13日 優先權日2002年3月18日
發明者朝比奈由和, 武井雅也 申請人:杏林製藥株式會社