增加生物活性化合物的體內生物活性的製作方法
2023-05-12 04:43:11
專利名稱:增加生物活性化合物的體內生物活性的製作方法
技術領域:
本發明涉及具有增加的體內生物活性的化合物,特別涉及具有增加的諸如抗線蟲 活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陳代謝影響活性和/或抗癌活性之類的藥物活性的 化合物。本發明還涉及一種製備所述化合物的方法,以及該化合物在治療需要治療的哺乳 動物,優選地在治療需要治療的人的過程中的應用。
背景技術:
化合物的體內生物活性,特別是化合物或藥物的藥物活性是由其藥物動力學參數 來確定的。通常來講,使用藥物動力學參數來描述人體或動物體對藥物的反應。這些參數的 示例是人體或動物體中的藥物吸收、藥物分布、新陳代謝轉化或藥物降解。此外,使用藥效參數來描述人體或動物體對藥物的反應。換言之,藥效參數涉及 化合物或藥物的活性機制,諸如受體的激動活性或拮抗活性、膜損傷、免疫應答的抑制或激 活、DNA結合、有影響的化學反應、有影響的信號級聯放大等。將另外的化合物耦合(諸如共價耦合或連接(linking))到已知的藥物會很大程 度地影響藥物的藥物動力學參數,諸如人體或動物體中的藥物吸收、藥物分布和/或新陳 代謝轉化或藥物降解。例如,通過(共價)耦合的化合物使藥物的吸收增加,從而只要較低的藥物濃度就 能夠達到沒有(共價)耦合到化合物的藥物所需的濃度的治療效果。當這樣的(共價)耦合的化合物有利地改善藥物的分布時(諸如將藥物定位到體 內的特定位置,該藥物僅局部地在該位置發揮其治療活性),獲得了相似的效果。其他優點 還可以是降低毒性。此外,如果(共價)耦合的化合物根據藥物的藥物活性形式使藥物的新陳代謝轉 化降低或增加,則可以降低待給服的藥物的濃度或者嘗試改變治療方案。(共價)耦合的化合物還可能影響藥物的一種或多種藥效參數。在這種情況下效 果可能是額外的(即,(共價)耦合的化合物和藥物的藥物活性的總和)或協同的。此外,(共價)耦合的化合物與藥物結合可能提供之前沒有認識到或者未知的有 益藥物活性。無論(共價)耦合的化合物的作用機制(即,提高甚或是提供藥物動力學和/或 藥效參數或特性)是什麼,都可以通過例如降低要被給服的藥物的量來獲得改善且有益的 治療效果。作為另一示例,通過例如改善的藥物(局部)分布或者增加或降低的新陳代謝轉 化而提供的降低的毒性能夠使藥物的濃度增加,因此可以獲得提高的有益藥效。
發明內容
考慮到根據藥物的藥物動力學和/或藥效特性或特點而將化合物(共價)耦合到
7已知的藥物的上述可能益處和優點,本發明的目的在於提供將(已知)藥物(共價)耦合 到化合物這樣的組合。根據本發明,本發明的目的通過包含根據通式(I)的青蒿素衍生物的化合物來實 現,青蒿素衍生物在位置1或2共價連接到具有生物活性的化合物,優選的是具有藥物活性 的化合物,從而增加所述化合物的生物活性,優選的是藥物活性 本發明的發明人驚奇地發現將根據通式(I)的青蒿素衍生物共價耦合到具有生 物活性的化合物,優選的是藥物,對所述化合物的生物活性,優選的是藥物活性有有益的影 響。在多數情況下並優選地,通過有利地影響生物活性化合物(優選的是藥物)的一 種或多種諸如人體或動物體中的藥物吸收、藥物分布和/或藥物新陳代謝轉化之類的藥物 動力學參數,提供了有益的生物活性,優選的是藥物活性。然而,上述內容並沒有排除如下情形根據本發明的共價耦合的青蒿素衍生物可 能地、額外地通過提供一種或多種改善的,甚或新的藥效特性來影響所述生物活性化合物 的生物活性,優選的是藥物活性。作為起始化合物,根據通式(I)的青蒿素衍生物包括在位置1和/或位置2的至 少一個耦合基團(coupling group),以與諸如-OH基團的生物活性化合物反應。除了在位置1或2提供至少一個耦合基團以外,根據本發明的青蒿素衍生物起始 化合物還可以在位置1或2被支鏈或非支鏈的Ci-Q烷基或芳基(諸如甲基、乙基或丙基基 團,優選的是甲基基團)取代。根據本發明通式(I)的青蒿素衍生物的一種可以從已知的抗瘧疾藥物青蒿素的 生物合成的中間體(即,雙氫青蒿素(DHA))衍生而來。根據本發明的該方面,在雙氫青蒿素(DHA)的位置1或2上的丙酸酯、異丙酯、丁 酸酯和乙酸酯部分根據本發明也是尤為適用的。在雙氫青蒿素的情況下,初始青蒿素衍生物的位置1包括-0H基團,該-0H基團允 許生物活性化合物例如通過酯化反應或醚化反應共價耦合到位置1。這些反應是有機化學領域的公知常識,並且可以在多數有機化學教科書(諸如 Organic Chemistry, John Mcmurry, Brooks/Cole,6th edition)中找到。提供式(I)的另一起始青蒿素衍生物是脫氧青蒿素。在該起始化合物中,能夠在 位置2提供諸如-0H的耦合基團。提供式(I)的另一起始青蒿素衍生物是脫水雙氫青蒿素(AHA)。該化合物包括位 置1和位置2之間的雙鍵,從而允許生物活性化合物通過中間反應共價耦合到位置1或位置2,中間反應例如為在位置1提供相應的衍生物的0、N或S的親核反應,或者通過反馬可 尼可夫加成(anti-markofnikoffaddition)在位置2的羥基化反應。這些反應是有機化學領域的公知常識,並且可以在多數有機化學教科書(諸如 Organic Chemistry, John Mcmurry, Brooks/Cole,6th edition)中找到。因此,在本發明的優選實施例中,根據本發明的青蒿素衍生物從由雙氫青蒿素、脫 水雙氫青蒿素和脫氧青蒿素組成的組中選擇的化合物衍生而來。在本發明的優選實施例中,生物活性化合物,優選的是藥物活性化合物通過硫鍵 (-S-)、醚鍵(-0-)、酯鍵(-0C0-)或胺鍵(-N-)被耦合到根據本發明的青蒿素衍生物(諸如
脫水雙氫青蒿素)。在本發明的該實施例中具體優選的是硫鍵(-S-)和醚鍵(-0-)。根據一個優選實施例,本發明的具有生物活性的化合物在根據通式(I)的化合物 的位置1上共價連接到本發明的青蒿素衍生物。根據另一優選實施例,本發明的具有生物活性的化合物在根據通式(I)的化合物 的位置2上共價連接到本發明的青蒿素衍生物。在本發明具體優選的實施例中,被共價耦合到青蒿素衍生物的生物活性化合物是 N-(1H-苯並咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。N-(1H_苯並咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯是一種抗線蟲的製劑,特別是殺真菌劑,還 以諸如 carbendazim、carbendazole、mecarzole、funaben 等多個同義詞來命名。N-(1H_苯並咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合 有益地提高該藥物抗線蟲,特別是抗真菌的活性。根據本發明該實施例的最優選的方面,本發明提供一種根據式(II)的化合物 或者提供一種根據式(III)的化合物 在本發明的具體特別優選的實施例中,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的 生物活性化合物是甲氧基乙酸(methoxyacetetic acid)。甲氧基乙酸是一種免疫抑制劑,還被稱作甲氧基乙酸(methoxyethanoicacid)或2-甲氧基乙酸(2-methoxyacetetic acid)。甲氧基乙酸與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合有益地提高該藥物的免疫 抑制活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(IV)的化合物 在本發明另一具體優選的實施例中,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是2,2-二氯乙酸酯。2,2-二氯乙酸酯影響葡萄糖新陳代謝、降低乳酸鹽或酯、活化脫氫酶複合物。2,2_ 二氯乙酸酯與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合有益地提高該藥物的 新陳代謝影響活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(V)的化合物 在本發明又一具體優選的實施例中,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是5-氟-1H-嘧啶-2,4- 二酮。5-氟-1H-嘧啶-2,4- 二酮是抗腫瘤的抗代謝物。5-氟-1H-嘧啶_2,4_ 二酮通 過阻斷脫氧尿苷酸向胸苷酸的胸苷酸合成酶轉換來幹擾DNA合成。5-氣-1H- 口密 -2,4- 二麗還以 fluorouracil、fluoroplex、adrucil、efudex、 timazin等同義詞來命名。5-氟-1H-嘧啶-2,4- 二酮與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合尤其有益地 提高該藥物的抗癌活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(VI)的化合物 根據本發明再一具體優選的實施例,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是乙酸酯。乙酸酯在體內被用作反刺激劑,還被用作反應物。乙酸酯與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合尤其有益地提高該藥物的反刺 激劑活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(VII)的化合物
(VII)在本發明另一具體優選的實施例中,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是異丁酸酯。異丁酸酯具有抗增殖作用。異丁酸酯對組蛋白的乙醯化和去乙醯化產生影響,從 而對細胞生長調控、細胞分化和細胞凋亡產生影響。異丁酸酯與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合尤其有益地提高該藥物的抗 增殖活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(VIII)的化合物 在本發明又一具體優選的實施例中,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是丁酸酯。丁酸酯是組胺拮抗劑。丁酸酯與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合尤其有益地提高該藥物的組胺 拮抗活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(IX)的化合物
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在本發明又一具體優選的實施例中,共價耦合到根據本發明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是丙基戊酸酯。丙基戊酸酯是用在癲癇症的治療中的具有抗驚厥特性的脂肪酸。丙基戊酸酉旨還以 valproic acid、epilim、convulex、eurekene、labazene、 selenica、orfiril、valerin 等同義詞命名。丙基戊酸酯與根據本發明的青蒿素衍生物的共價耦合尤其有益地提高該藥物的 抗驚厥活性。根據本發明該實施例的最優選方面,本發明提供一種根據式(X)的化合物
物
本發明還涉及一種根據式(XI)或者式(XII)的根據本發明的化合物的中間產 根據另一方面,本發明涉及一種獲得根據本發明的化合物的方法,其中,該方法包 括通過硫鍵(-S-)、醚鍵(-0-)、酯鍵(-0C0-)或胺鍵(-N-)將如上所述的青蒿素衍生物在 位置1或位置2共價連接到如上所述的具有生物活性的化合物的步驟,從而增加所述生物 活性化合物的生物活性。考慮到根據本發明的化合物提供的治療效果,本發明還涉及一種用於提高如上限 定的化合物的生物活性的如上限定的青蒿素衍生物的應用。根據另一方面,本發明涉及一種用作藥物的如上限定的化合物。根據又一方面,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療需要該治療的哺乳動 物,優選是人的藥物中的應用。在上述應用的優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療受到線蟲 感染的哺乳動物,優選是人的藥物中的應用,其中,具有生物活性的化合物是N-(1H-苯並 咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。在上述應用的另一優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療需要 免疫抑制的哺乳動物,優選是人的藥物中的應用,其中,具有生物活性的化合物是甲氧基乙酸。在上述應用的另一優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療遭受 新陳代謝疾病的哺乳動物,優選是人的藥物中的應用,其中,具有生物活性的化合物是2,
2-二氯乙酸酯。在上述應用的另一優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療遭受 新陳代謝疾病需要免疫抑制或者尤其是罹患癌症的哺乳動物,優選是人的藥物中的應用, 其中,具有生物活性的化合物是5-氟-1H-嘧啶-2,4- 二酮。在上述應用的另一優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療遭受 刺激困擾的哺乳動物的藥物中的應用,其中,具有生物活性的化合物是乙酸酯。在上述應用的另一優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療罹患 癌症的哺乳動物的藥物中的應用,其中,具有生物活性的化合物是異丁酸酯。根據上述應用的另一優選實施例中,本發明涉及如上限定的化合物在製備治療需 要免疫抑制的哺乳動物的藥物中的應用,其中,具有生物活性的化合物是丁酸酯。
具體實施例方式將使用下面的本發明優選實施例的製備示例來進一步描述本發明。示例示例1 根據本發明的青蒿素衍生物的一般合成
13 向雙氫青蒿素(DHA,2. 56g,9mmol)和苯並咪唑衍生物(N-(1H_苯並咪唑_2_基) 氨基甲酸甲酯,1.80g,8.07mmol)的乾燥二乙醚(50mL)的攪拌溶液中加入三氟化硼二乙醚 (lmL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜,並且用飽和的NaHC03水溶液淬滅,並用MgS04乾燥。過濾並濃縮濾液,提供了殘餘物,採用乙酸乙酯/己烷(10 90)對殘餘物進行層 析,得到黃色固體產物(差向異構體的混合物)。產量是2.37g(70% ),熔點168-170°C。1H NMR 0. 85-1. 81 (m, 17H),1. 97-2. 03 (m, 1H),2. 13-2. 23 (m, 1H),2. 23-2. 28 (m, 0. 5H),3. 75 (s, 3H),4. 78 (s),4. 81 (s),5. 41 (s, 1H),5. 56-5. 66 (兩個單峰(singlet),1H), 7. 18-7. 38 (m, 2H),7. 55-7. 62 (m, 1H)。示例3 :5_(雙氫青蒿素基氧基)-lH_苯並[d]咪唑-2-基氨基甲酸甲酯(Methyl 5- (dihydroartemisinyloxy) -lH-benzo [d] imidazol-2-ylcarbamate)) (lb)的合成 其中,在至少禮或R2是根據本發明的生物活性分子的前提下,禮和R2是H或者是 根據本發明的生物活性分子。向含有75mL液態NH3的三頸燒瓶中加入大約0. lg的小塊的Na,之後緩慢加入 2. 37g(10mmol)甲基苯並咪唑衍生物,並且攪拌該混合物。取出少量反應混合物通過薄層層 析來監控反應。2小時之後,反應完成並且隨後通過加入氯化銨來淬滅,並使氨蒸發。通過小心地加入水中和過量的Na,並用醚反覆萃取所得產物並用二氯甲烷/己燒 進行重結晶,得到1. 8g(8. 07mmol,80. 7% )期望的產物。示例2:硫代苯並咪唑衍生物5_(雙氫青蒿素基硫基)-lH_苯並[d]咪 唾一2-基氨基甲酸甲酉旨(methyl 5-(dihydroartemisinylthio)-lH-benzo[d] imidazol-2-ylcarbamate)) (la)的合成 除了層析的洗脫液為乙酸乙酯/己烷(5 95-10 90)梯度模式以外,使用在示 例2中描述的方法使3. 42g(12mmol)DHA與N-(1H-苯並咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(1. 94g, lOmmol)反應。獲得的產物進一步用二氯甲烷重結晶成為黃色固體(2. 98g,63% )(差向異構體 的混合物),熔點172-175°C。1H NMR 0. 86-1. 80 (m, 17H),1. 99-2. 02 (m, 1H),2. 13-2. 23 (m, 1H),2. 23-2. 28 (m, 0. 5H),3. 71(s,3H),4. 78(s),5. 50(m,lH),(s),5. 41 (s,1H),5. 56-5. 58 (兩個單峰,1H), 6. 78-6. 90 (m, 1H),7. 25-7. 69 (m, 2H)。示例4:2_((雙氫青蒿素基羰基)甲氧基)乙酸 (2-((Dihydroartemisinylcarbonyl)methoxy)acetic acid)(2a)的合成
向DHA(2.84g,10mmol)的二氯甲烷(50ml)的攪拌溶液中加入4-( 二甲氨基)吡 啶(1. 95g,16mmol)和二甘醇酐(3. 48g,30mmol),並且不斷攪拌該反應混合物過夜。在減壓下去除溶劑,並且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通過柱層析將殘餘物純 化,從而得到白色固體產物(3. 80g,95%)。用乙酸乙酯/己烷重結晶,提供白色針狀物(熔 點 168-171 °C )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 97 (d, J = 5. 95Hz,3H,6_Me),1. 45(s,3H, 3-Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H),2. 39(ddd, J = 14. 5,5. 0, 3. 0Hz, 1H), 2. 55 (m, 1H, H_9),4. 25(s,2H,0CH2C00),5. 40(s,2H,C0CH20) 5. 45 (s, 1H, H_12), 5. 850 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H-10)。示例 5 :2,2-二氯乙酸雙氫青蒿酯(Dihydroartemisinyl-2,2-dichloroacetate) 的合成
除了層析的洗脫液為乙酸乙酯/己烷(5 95)以外,將4_( 二甲氨基)吡啶 (1.95g,16mmol)、二甘醇酐(3. 48g,30mmol)和 DHA(2. 84g, lOmmol)用於使用上述方法的合 成。獲得黃色固體產物(3.44g,87% ),熔點160-163°C。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 97 (d, J = 5. 95Hz,3H,6_Me),1. 45(s,3H, 3-Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H),2. 39(ddd, J = 14. 5,5. 0, 3. 0Hz,1H),2. 55 (m, 1H, H_9),5. 40 (s,1H, H_12),5. 90 (d, J = 10. 0Hz,1H, H_10),6.25 (s, 1H, C0CHC12)。示例6:5-氟-4_(雙氫青蒿素基氨基)嘧啶-2(1H)_酮 (5-Fluoro-4- (dihydroartemisinly amino) pyrimidin-2 (1H) -one)的合成向DHA(2. 56g,9mmol)和氟尿嘧啶(1. 04g,8. 05mmol)的乾燥二乙醚(50ml)的攪 拌溶液中加入三氟化硼_ 二乙醚(1ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜,然後用飽和NaHC03水溶液淬滅,並用MgS04乾燥。過濾並濃縮濾液,提供了殘餘物,採用乙酸乙酯/己烷(10 90)對殘餘物進行層 析,得到黃色固體產物(差向異構體的混合物,2. 36g,74% ),熔點165-170°C。 1H 匪R 0. 86(d,J = 7. 0Hz,3H,9-Me),0. 97(d,J = 5. 95Hz,3H,6-Me),1. 45(s,3H, 3-Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H),2. 39(ddd, J = 14. 5,5. 0, 3. 0Hz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),5. 40 (s, 1H, H-12),5. 90 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H_10)。示例7 脫水雙氫青蒿素(Anhydrodihydroartemisinin,AHA)的合成 將處於氬氣氛下的50ml圓底燒瓶中的雙氫青蒿素(DHA,456mg,1. 6mmol)的乾燥 的CH2Cl2(16ml)溶液冷卻到-20°C。向該溶液中加入三乙基矽烷(0.40ml,2. 4mmol)和三氟化硼-乙醚絡合物 (0. 24ml, 1. 92mmol)。然後,用2小時該溶液升溫至5°C,之後加入15ml水。將有機層分離、用水洗滌多次並用Na2S04乾燥。將該溶液濃縮,並且通過快速層析 (己烷/CH2Cl2/6 4)純化粗產品,從而提供380mg純產物(88% ),熔點104_106°C。
向脫水雙氫青蒿素(AHA) (2. 08g,7. 8mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入用冰冷 卻的BH3/THF複合物的THF溶液(1M ; 14ml)。在室溫下攪拌1小時後,用THF-水(1 1 ;在0°C向DHA(2. 56g,9mmol)的攪拌溶液中加入三氟化硼-二乙醚(3ml),並且緩 慢地將該混合物升溫至室溫,攪拌2小時,然後用飽和NaHC03水溶液淬滅並用MgS04乾燥。過濾並濃縮濾液,提供了殘餘物,採用乙酸乙酯/己烷(10 90)對殘餘物進行層 析,得到白色固體產物(2. 15g,90% ),熔點95-98°C01HNMR 0. 98 (d, J = 5. 8Hz,3H,6_Me),1. 02-1. 39 (m,2H),1. 42 (m,3H,9_Me), 1. 44-1. 75 (m, 8H),1. 87-1. 96 (m, 1H),2. 00-2. 12 (m, 2H),2. 35-2. 46 (m, 1H),5. 54 (s, 1H, H-12),6. 18(s,J_1H,10-H)ppm。示例8:脫氧青蒿素的合成 向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的攪拌溶液中加入4-( 二甲氨基)口比 唳(0. 5g,4. lmmol)和乙酸酐(3. 06g,30mmol),並且不斷攪拌該反應混合物過夜。在減壓下 去除溶劑,並且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通過柱層析將殘餘物純化,從而得到白色固 體產物(6.80g,84%)。用乙酸乙酯/己烷重結晶,得到白色針狀物(熔點129-131°C)。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 97 (d,J = 5. 95Hz,3H,6_Me),1. 45 (s, 3H, 3-Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H),2. 12(s,3H,H_C0CH3), 2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0,153. 0Hz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),5. 45 (s, 1H, H_12),5. 850 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H-10)。
示例10 異丁酸雙氫青蒿酯的合成向DHA(5g,17.6mmol)的二氯甲烷(200ml)的攪拌溶液中加入4-( 二甲氨基)口比 唳(0. 6g,4. 9mmol)和異丁酸酐(4. 0g,25mmol),並且不斷攪拌該反應混合物過夜。在減壓 下去除溶劑,並且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通過柱層析將殘餘物純化,從而得到濃稠 液體產物(6. 80g,84% )01HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9-Me) ,0. 97 (d, J = 5. 95Hz, 3H, 6-Me), 1. 17-1. 24(m,6H) 1. 45 (s, 3H, 3-Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz,
4ml)處理該混合物,然後用K0H水溶液(10% ; 10ml)和H202水溶液(50% ;4ml)的混合物處理。下面,將反應混合物攪拌5分鐘,過濾並蒸發。用水洗滌殘餘物並將殘餘物放入 Et20中,並且使醚溶液乾燥(MgS04)並蒸發,從而提供通過柱層析(己烷/乙酸乙酯)分離 的異構體混合物的白色固體。示例9 乙酸雙氧青嵩酉旨(dihydroartemisinylacetate)的合成
181H),2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0,153. 0Hz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),2. 68 (m, 1H, COCH),5. 45 (s, 1H, H-12),5. 850 (d, J = 10. OHz, 1H, H_10)。示例 11 丁酸雙氧青嵩酉旨(dihydroartemisinylbutyrate)的合成 向DHA(5g,17.6mmol)的二氯甲烷(300ml)的攪拌溶液中加入4-( 二甲氨基)吡 啶(0.6g,4.9mmol)和異丁酸酐(4. 0g,25mmol),並且不斷攪拌該反應混合物過夜。在減壓 下去除溶劑,並且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通過柱層析將殘餘物純化,從而得到濃稠 液體產物(5. 9g,95% ) 1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9-Me) ,0. 97 (d, J = 5. 95Hz, 3H, 6-Me), 1. 17-1. 24 (m, 6H),1. 45 (s,3H,3_Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0,3. OHz, 1H),2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0,153. OHz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),2. 68 (m, 1H, COCH),5. 45 (s, 1H, H-12),5. 850 (d, J = 10. OHz, 1H, H_10)。示例12 2-丙基戊酸雙氫青蒿酯的合成 向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的攪拌溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶 (0. 5g,4. lmmol)和三乙胺(3. 03g, 30mmol),在-30°C向該溶液加入2-丙基戊醯氯(4. 87g, 30mmol),不斷攪拌該反應混合物2小時,緩慢地將該混合物升溫至室溫並攪拌過夜。在減壓下去除溶劑,並且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通過柱層析將殘餘物純 化,從而得到白色固體產物(10.22g,80%)。用乙酸乙酯/己烷重結晶,得到白色針狀物 (熔點 141-145°C )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 90 (t,6H),0. 97 (d, J = 5. 95Hz,3H, 6-Me), 1. 33 (m, 4H),1. 45 (s, 3H, 3_Me),1. 64 (m, 4H),1. 23-1. 94 (m, 9H),2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0, 3. OHz, 1H),2. 29 (t, 1H),2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0,153. OHz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),5. 45 (s,
示例13 :2,2-二甲基丙酸雙氫青蒿酯的合成向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的攪拌溶液中加入4-( 二甲氨基)吡 啶(0. 5g,4. lmmol)和三甲基乙酸酐(5. 59g,30mmol),並且不斷攪拌該反應混合物過夜。用 水(2X100ml)洗滌粗混合物並在減壓下去除溶劑,並且用乙酸乙酯/己烷重結晶該產物, 從而提供在101-104°C熔化的白色固體(6. 9g,75% )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 97 (d,J = 5. 95Hz,3H,6_Me),1. 25 (s, 9H C(CH)3),1. 45(s,3H,3-Me),1. 23-1. 94(m,9H),2. 04(ddd,J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz,1H), 2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0,153. 0Hz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),5. 45 (s, 1H, H-12),5. 850 (d, J = 10. 0Hz,1H, H-10)。
示例14 雙氫青蒿素基巰基乙酯(Dihydroartemisinylthioethyl)的合成
AJ將DHA(7. lg,25mmol)和胱胺(2. 7g,35mmol)溶解在300ml 二氯甲烷中,並且在 0°C緩慢加入三氟化硼-二乙醚(10ml)。在0°C攪拌該反應混合物3小時,接下來在室溫攪 拌1小時。該反應用5%的NaHC03淬滅並用二氯甲烷萃取。在減壓下去除溶劑,並且使用 乙酸乙酯/己烷(10 90)通過柱層析將殘餘物純化,從而提供褐色蠟狀產物6. 5g。 示例15 :3,5-雙叔丁基-2-(雙氫青蒿素氨甲基)酚 將DHA(7. lg,25mmol)和 3,5_ 雙叔丁基 _2_ (氨甲基)酚(7. 06g,30mmol)溶解在 300mL 二氯甲烷中,並且在0°C緩慢加入三氟化硼-二乙醚(10ml)。在0°C攪拌該反應混合 物3小時,接下來在室溫攪拌1小時。該反應用5%的NaHC03淬滅並用二氯甲烷萃取。在 減壓下去除溶劑,並且使用乙酸乙酯/己烷(20 80)通過柱層析將殘餘物純化,從而提供 固體產物6. 0g。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 97 (d,J = 5. 95Hz,3H,6_Me),1. 34 (s, 18H),1. 45 (s, 3H, 3-Me),1. 23-1. 94(m,9H) ,2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H), 2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0,153. 0Hz, 1H),2. 55 (m, 1H, H_9),3. 91 (s,2H),5. 850 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H-10),5. 45 (s, 1H, H-12),6. 44 (d, 1H),6. 76 (d, 1H)。示例16 雙氫青蒿素基N,N_ 二甲基乙醯胺的合成 向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的攪拌溶液中加入4-(二甲氨基)吡唆 (0. 5g,4. lmmol)和二甲氨基甲醯氯(3. 23g,30mmol),並且不斷攪拌該反應混合物過夜。用 7jC (2X 100ml)洗滌粗混合物並在減壓下去除溶劑,並且用乙酸乙酯/己烷重結晶該產物, 從而提供黃色固體8. 0g(90% )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9_Me),0. 97 (d,J = 5. 95Hz,3H,6_Me),1. 45 (s, 3H, 3-Me), 1. 23-1. 94 (m, 9H), 2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz,1H),2. 39 (ddd,J = 14. 5, 5. 0,153. 0Hz, 1H) ,2. 55 (m, 1H, H_9),2. 90(s,6H,N(CH3)25. 45 (s, 1H, H-12) ,5. 850 (d, J =10. 0Hz,1H, H-10)。
權利要求
一種包含根據通式(I)的青蒿素衍生物的化合物,所述青蒿素衍生物在位置1或2共價連接到具有生物活性的化合物或該化合物的藥物可接受的鹽,從而增加所述具有生物活性的化合物的生物活性。FPA00001133130100011.tif
2.如權利要求1所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物通過硫鍵-S-、醚 鍵-O-、酯鍵-OCO-或胺鍵-N-被共價連接到所述青蒿素衍生物。
3.如權利要求1或2所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物在位置1共價連 接到所述青蒿素衍生物。
4.如權利要求1或2所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物在位置2共價連 接到所述青蒿素衍生物。
5.如權利要求1至4中任一項所述的化合物,其中,所述青蒿素衍生物從由雙氫青蒿 素、脫水雙氫青蒿素和脫氧青蒿素組成的組中選擇的化合物衍生而來。
6.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是 Ν-(1Η-苯並咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。
7.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是甲氧 基乙酸。
8.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是2,2-二氯乙酸酯。
9.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是 5-氟-IH-嘧啶-2,4-二酮。
10.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是乙酸酯。
11.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是異丁酸酯。
12.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是丁酸酯。
13.如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其中,所述具有生物活性的化合物是丙 基戊酸酯。
14.一種根據式(II)的化合物
15.一種根據式(III)的化合物
16.一種根據式(IV)的化合物
17.一種根據式(V)的化合物
18.一種根據式(VI)的化合物
19.一種根據式(VII)的化合物
20.一種根據式(VIII)的化合物
21.一種根據式(IX)的化合物
22.一種根據式(X)的化合物
23.一種根據式(XI)的青蒿素衍生物
24.一種根據式(XII)的青蒿素衍生物
25.一種根據式(XIII)的化合物 (XIII)
26.一種根據式(XIV)的化合物 (XIV)
27.一種根據式(XV)的化合物 (XV)
28.一種根據式(XVI)的化合物
29.一種獲得根據權利要求1至22或25至28中任一項所述的包含青蒿素衍生物的 化合物的方法,所述方法包括通過硫鍵-S-、醚鍵-O-、酯鍵-OCO-或胺鍵-N-將如權利要求 1-19中任一項所述的青蒿素衍生物在位置1或位置2共價連接到如權利要求1至22或25 至28中任一項所述的具有生物活性的化合物的步驟,從而提高所述具有生物活性的化合 物的生物活性。
30.如在權利要求1至28中的任一項中限定的青蒿素衍生物用於提高在權利要求1至 22或25至28中任一項中限定的具有生物活性的化合物的生物活性的應用。
31.一種如權利要求1至22或25至28中任一項所述的用作藥物的化合物。
32.—種如權利要求1至22或25至28中任一項所述的化合物在製備治療需要該治療 的哺乳動物的藥物中的應用。
33.一種如權利要求1至6、14或15中任一項所述的化合物在製備治療受到線蟲感染 的哺乳動物的藥物中的應用。
34.一種如權利要求1至5、7或16中任一項所述的化合物在製備治療需要免疫抑制的 哺乳動物的藥物中的應用。
35.一種如權利要求1至5、8或17中任一項所述的化合物在製備治療遭受新陳代謝疾 病的哺乳動物的藥物中的應用。
36.一種如權利要求1至5、9或18中任一項所述的化合物在製備治療遭受新陳代謝疾 病需要免疫抑制或者是罹患癌症的哺乳動物的藥物中的應用。
37.一種如權利要求1至5、10或19中任一項所述的化合物在製備治療遭受刺激困擾 的哺乳動物的藥物中的應用。
38.一種如權利要求1至5、11或20中任一項所述的化合物在製備治療罹患癌症的哺 乳動物的藥物中的應用。
39.一種如權利要求1至5、12或21中任一項所述的化合物在製備治療需要免疫抑制 的哺乳動物的藥物中的應用。
40.一種如權利要求1至5、13或22中任一項所述的化合物在製備治療需要抗驚厥活 性的哺乳動物的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及具有增加的體內生物活性的化合物,特別涉及具有增加的諸如抗線蟲活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陳代謝影響活性和/或抗癌活性之類的藥物活性的化合物。具體來講,本發明涉及一種包含根據通式(I)的青蒿素衍生物的化合物,青蒿素衍生物在位置1或2共價連接到具有生物活性的化合物,從而增加所述化合物或其藥物可接受的鹽的生物活性。
文檔編號C07D493/20GK101855226SQ200880115197
公開日2010年10月6日 申請日期2008年9月10日 優先權日2007年9月10日
發明者弗蘭斯·赫爾維·簡森, 沙希德·艾哈邁德·索默洛 申請人:達夫拉法爾瑪有限公司