5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑及其製備方法

2023-05-11 17:08:51 1

專利名稱：5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種用於5，6，7，4'-四羥基黃酮粉針劑及其製備方法。
背景技術：
心腦血管疾病是當今世界上死亡率最高的疾病，每年奪去近7000萬人以上的生命，佔全球死亡總數1/4左右，並使成千上萬的患者致殘。隨著社會高速發展，以及飲食結構的改變和環境汙染的惡化，心腦血管疾病發病率呈加速趨勢，年齡明顯趨於中青年化，給社會和家庭帶來極大損失和痛苦。心腦血管疾病已嚴重威脅著人類的健康與生命，尤其是在中國的大中城市裡，心腦血管疾病死亡率已佔人口死因的50%以上，腦卒中死亡率更是高得驚人，我國腦卒中倖存者約有500萬人以上，其中75%以上已有不同程度喪失勞動力。燈盞細辛(Erigeron breviscapus (Vant. ) Hand-Mazz)屬菊科短亭飛蓬類植物,具有活血化瘀、散寒解表、舒經活絡等功效，臨床常用於治療心腦血管疾病。5，6，7，4'-四羥基黃酮又名野黃芩素，為燈盞細辛的黃酮有效成分之一。5，6，7，4' _四羥基黃酮既可通過植物提取方式從燈盞細辛等植物中獲得，也可通過人工化學方式合成而得。研究表明，5，6，7，4'-四羥基黃酮具有增加腦、冠狀血管血流量，降低血管阻力， 抗血小板、紅細胞凝聚，降低血液粘稠度等作用。有人對5，6，7，4' _四羥基黃酮在動物體內的藥代及動力學進行了研究，認為動物口服5，6，7，4'-四羥基黃酮後的代謝產物為燈盞花乙素，其藥動學行為呈非線性，與燈盞花乙素相比，其相對生物利用度為301.8%。然而，由於5，6，7，4'-四羥基黃酮難溶於水，因此，很難將其開發為水溶性的注射劑，這極大地制約了 5，6，7，4'-四羥基黃酮的臨床應用。

發明內容
本發明的目的是提供一種質量穩定、安全性高的5，6，7，4'-四羥基黃酮粉針劑， 所述粉針劑以質量百分比計包含5，6，7，4'-四羥基黃酮5 70%，藥用鹼0. 1 25%， 餘量為水溶性藥用輔料。本發明根據5，6，7，4'-四羥基黃酮的物理化學特性、藥理特性和藥代動力學特性，結合心腦血管疾病對臨床用藥的劑型特點和要求，研究發明了以5，6，7，4'-四羥基黃酮、藥用鹼和水溶性藥用輔料為組分，形成穩定的、水溶性好的凍乾粉針劑製劑。作為優選，所述藥用鹼為鹼性胺基酸或無機鹼的一種或兩種以上的組合。更優選地，所述鹼性胺基酸包括精氨酸、組氨酸或賴氨酸。更優選地，所述無機鹼包括碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉或 氫氧化鉀。作為優選，所述水溶性藥用輔料為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、 低分子右旋糖中的一種或者兩種以上的組合。本發明還提供所述粉針劑的製備方法，由以下步驟組成
步驟1 取5，6，7，4'-四羥基黃酮加入30 100倍重量的注射用水使其溶解，力口入藥用鹼調節PH值至6 8 ；步驟2 加入水溶性藥用輔料，採用微孔濾膜過濾，濾液分裝，採用速凍法降溫，每分鐘降低10 15°C，直至溶液降溫到-30 -50°c，維持2 3小時，再升溫至-20 -35°C， 進行真空升華乾燥。 作為優選，還包括消毒滅菌步驟。作為優選，所述製備方法中，藥用鹼為鹼性胺基酸或無機鹼的一種或兩種以上的組合。更優選地，鹼性胺基酸包括精氨酸、組氨酸或賴氨酸；所述無機鹼包括碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。作為優選，所述製備方法中，水溶性藥用輔料為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一種或者兩種以上的組合。根據心腦血管疾病的病理特點和臨床用藥要求，治療心腦血管疾病的藥物適合於開發為注射劑，通過肌肉或靜脈注射的方式給藥。眾所周知，水是注射劑的最佳溶劑，不僅經濟，而且安全性高。然而，由於5，6，7，4'-四羥基黃酮難溶於水，因此，很難將其開發為水溶性的注射劑，這極大地制約了 5，6，7，4'-四羥基黃酮的臨床應用。本發明是利用5，6，7，4'-四羥基黃酮分子結構中的酚羥基活性，可與常用的鹼性胺基酸如精氨酸、組氨酸、賴氨酸，或與無機鹼性物質如碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等形成比較穩定的復鹽或金屬鹽，從而大大增加了 5，6，7，4'-四羥基黃酮在水中的溶解度，這樣既拓寬了該藥物的給藥途徑，又減少或避免其不良副作用， 既增加了藥物及其製劑的穩定性，又顯著提高了其生物利用度，保證了藥物在臨床使用中取得良好的療效。穩定性實驗表明，本發明所述粉針劑的穩定性較5，6，7，4』 -四羥基黃酮原藥本身而言顯著提高；溶解度對比實驗表明，5，6，7，4』 -四羥基黃酮原藥在水中的溶解度極差，溶解度 lg/10ml，具有良好的水溶性；生物利用度對比實驗表明，與等劑量灌胃5，6，7，4』_四羥基黃酮原藥相比，靜注 5,6,7,4'-四羥基黃酮粉針劑的生物利用度提高了近16倍，見圖1和圖2。本發明所提供的5，6，7，4'-四羥基黃酮粉針劑水溶性優良，便於運輸和儲存，臨床使用方便，產品穩定性好，保質期在二年以上，各項質量指標均符合中國藥典要求。所提供的粉針劑製備方法，具有生產操作簡單，工藝條件容易控制等特點，適合於大批量規模化生產。


圖1示大鼠灌胃5，6，7，4』 -四羥基黃酮原藥的血藥濃度-時間曲線。圖2示大鼠靜注本發明所述粉針劑的血藥濃度_時間曲線。
具體實施例方式本發明公開了一種用於治療心腦血管疾病的5，6，7，4'-四羥基黃酮粉針劑及其製備方法，本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產品、方法及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。下面結合實施例對本發明做進一步描述，但本發明內容並不局限於實施例。實施例 1 在無菌條件下，取5，6，7，4'-四羥基黃酮500g置於容器中，加注射用水 25000ml，加賴氨酸105g調節PH值至6 8，加入氯化鈉300g，按注射劑的要求進行消毒滅菌，採用微孔濾膜過濾，濾液按每支1. 5ml分裝，採用速凍法，每分鐘降低10 15°C，直至溶液降溫到_37°C，維持3小時，再加溫至-30°C，保持真空度在0. 1託以上進行升華乾燥，將製品取出，進行封口即得到性狀為黃色蔬松塊狀物的成品。實施例2 在無菌條件下，取5，6，7，4'-四羥基黃酮345g置於容器中，加注射用水 20000ml，加精氨酸85g、氫氧化鈉2. 5g調節PH值至6 8，加入葡萄糖450g，按注射劑的要求進行消毒滅菌，採用微孔濾膜過濾，濾液按每支1. 5ml分裝，採用速凍法，每分鐘降低 10 15°C，直至溶液降溫到-43°c，維持2小時，再加溫至-28°C，保持真空度在0. 1託以上進行升華乾燥，將製品取出，進行封口即得到性狀為黃色蔬松塊狀物的成品。實施例3 在無菌條件下，取5，6，7，4'-四羥基黃酮389g置於容器中，加注射用水21000ml，加組氨酸66g、檸檬酸鈉5. 5g調節PH值至6 8，加入甘露醇600g，按注射劑的要求進行消毒滅菌，採用微孔濾膜過濾，濾液按每支1. 5ml分裝，採用速凍法，每分鐘降低10 15°C，直至溶液降溫到-45°C，維持3小時，再加溫至-26°C，保持真空度在0. 1託以上進行升華乾燥，將製品取出，進行封口即得到性狀為黃色蔬松塊狀物的成品。實施例4:在無菌條件下，取5，6，7，4'-四羥基黃酮445g置於容器中，加注射用水 15000ml，加碳酸鈉10. 5g調節PH值至6 8，加入山梨醇320g，按注射劑的要求進行消毒滅菌，採用微孔濾膜過濾，濾液按每支1. 5ml分裝，採用速凍法，每分鐘降低10 15°C，直至溶液降溫到_41°C，維持2. 5小時，再加溫至-25°C，保持真空度在0. 1託以上進行升華乾燥，將製品取出，進行封口即得到性狀為黃色蔬松塊狀物的成品。實施例5 :5，6，7，4』 -四羥基黃酮原藥與本發明所述粉針劑穩定性對比實驗1.供試樣品與試劑5,6,7,4'-四羥基黃酮原藥，批號20080918，昆明製藥集團股份有限公司藥物研究院生產並提供；5，6，7，4』 -四羥基黃酮粉針劑，實施例1-4製備的樣品。N，N-二甲基甲醯胺，批號20080416，分析純，天津化學試劑總廠生產；水為注射用水，昆明製藥集團股份有限公司生產並提供。2.實驗儀器與設備UV-755B紫外可見分光光度計(上海分析儀器總廠)；pHS_3C精密pH計(上海雷磁儀器廠)；HHsyzl-Nie-C電熱恆溫水浴鍋(北京長源實驗設備廠)；DHG — 9070A型電熱恆溫鼓風乾燥箱(上海精宏實驗設備有限公司)。3.實驗方法用N，N-二甲基甲醯胺-水(1 2，體積比)溶液將5，6，7，4』 -四羥基黃酮原藥與5，6，7，4』 -四羥基黃酮粉針劑配製成濃度為1 %的供試溶液，調節供試溶液pH至7。將供試溶液置於電熱恆溫水浴鍋中，恆溫80°C，連續加熱24小時。按照表1要求，於不同時間點取樣，用紫外分光光度計測定吸光度值(A)，檢測波長為294nm。4.實驗結果與結論實驗結果見表1。表1 5，6，7，4』 -四羥基黃酮原藥與本發明所述粉針劑穩定性實驗
權利要求
1.5,6,7,4'-四羥基黃酮的粉針劑，以質量百分比計包含5，6，7，4'-四羥基黃酮 5 70%，藥用鹼0. 1 25%，餘量為水溶性藥用輔料。
2.根據權利要求1所述的粉針劑，其特徵在於，所述藥用鹼為鹼性胺基酸或無機鹼的一種或兩種以上的組合。
3.根據權利要求2所述的粉針劑，其特徵在於，所述鹼性胺基酸為精氨酸、組氨酸或賴氨酸。
4.根據權利要求2所述的粉針劑，其特徵在於，所述無機鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、 檸檬酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據權利要求1所述的粉針劑，其特徵在於，所述水溶性藥用輔料為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一種或者兩種以上的組合。
6.根據權利要求1所述粉針劑的製備方法，含有以下步驟步驟1 取5，6，7，4'-四羥基黃酮加入30 100倍重量的注射用水使其溶解，加入藥用鹼調節PH值至6 8 ；步驟2 加入水溶性藥用輔料，採用微孔濾膜過濾，濾液分裝，採用速凍法降溫，每分鐘降低10 15°C，直至溶液降溫到-30 -50°C，維持2 3小時，再升溫至-20 _35°C，進行真空升華乾燥。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，還包括消毒滅菌步驟。
8.根據權利要求6或7所述的製備方法，其特徵在於，所述藥用鹼為鹼性胺基酸或無機鹼的一種或兩種以上的組合。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述無機鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
10.根據權利要求6或7所述的製備方法，其特徵在於，所述水溶性藥用輔料為氯化鈉、 葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖中的一種或者兩種以上的組合。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，公開了一種5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑，其質量百分比組成為5，6，7，4′-四羥基黃酮5～70％，藥用鹼0.1～25％，餘量為水溶性藥用輔料。本發明所述5，6，7，4′-四羥基黃酮粉針劑水溶性優良，產品穩定性好，保質期在二年以上，生物利用度高。本發明還提供所述粉針劑的製備方法，所述製備方法具有操作簡單、工藝條件易控制的特點，適合於大批量規模化生產。
文檔編號A61P7/02GK102247329SQ20101018255
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月19日 優先權日2010年5月19日
發明者周榮光 申請人:昆明製藥集團股份有限公司