用基於過渡金屬的化學製備取代四環素的方法

2023-05-11 16:13:06

專利名稱：用基於過渡金屬的化學製備取代四環素的方法
相關申請本申請涉及1999年9月14日遞交的同時待審的U.S.臨時申請60/154,701號和2000年9月12日遞交的Attorney Docket的U.S.臨時申請第PKZ-018-2號，兩者全部內容通過引用結合到本文中。
在歷史上，在它們初步開發和引入後不久，不考慮具體的製劑或化學結構，藥理學發現四環素對立克次體、多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌高度有效，且這些藥物對性病性淋巴肉芽腫、包涵體結膜炎和鸚鵡熱起作用。因此，四環素稱作「廣譜」抗生素。隨著它們的體外抗微生物活性、實驗性感染的有效性和藥理性質的隨後的確立，四環素作為一類藥物迅速廣泛地用於治療目的。然而，四環素廣泛用於嚴重的和輕微的兩類疾患和疾病直接導致出現對這些抗生素的耐藥性，甚至在高度易感的共棲和病原菌種兩類中出現-例如肺炎球菌和沙門氏菌屬。耐四環素有機體的出現已導致使用四環素和四環素類似物組合物作為抗生素的選擇普遍降低。
在另一個實施方案中，本發明涉及活性四環素化學複合物，所述複合物包括基於活性四環素的前體化合物和形成化學中間體的過渡金屬催化劑，化學中間體可有利地用於本發明方法中。
在另一個實施方案中，公開了取代四環素類似物，其中在所需的位置例如7、9、13位上的取代基(在此指「Z」)與-C-C-鍵連接，並且其中取代基包括芳族或雜芳族部分。取代基也可包括與-C-C-鍵相鄰的-C＝C-鍵，例如 其中R2和R3每一個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，或R2和R3一起形成環上具有5-15個原子的取代或未取代的碳環或雜環。
在此公開的方法和化學中間體涉及新的取代四環素類化合物和治療方法和包含這樣化合物的藥用組合物。
本發明的方法包括通過包含在所需的位置上形成活性中間體(在一個優選實施方案中包含四環素芳烴重氮鹽)和在過渡金屬催化劑存在下將活性化合物例如含有π鍵的化合物加成到該位置的方法在基本的四環素的環結構上提供上述的Z取代基。可就地形成活性中間體。在一個有利的實施方案中，這樣的取代基被提供到基本的四環素環結構的D環上，例如7和/或9位。在另一個有利的實施方案中，這樣的取代度可發生在13位上。在該領域中，到現在為止這樣的合成流程是新的，並且有利於在所需的位置上的不同的和/或在此之前複合的(complex)取代基團的直接取代。
本發明化合物對易感的微生物有活性，包括四環素敏感菌以及四環素耐藥菌。對抑制四環素耐藥的大腸桿菌(E.colis)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)和糞腸球菌(E.faecalis)菌株例如大腸桿菌pHCM1、金黃色葡萄球菌RN4250和糞腸球菌pMV158，本發明特別優選的化合物呈現大約10μg/mL或更小的24小時最小抑制濃度(MIC)值，更優選為大約1μg/mL或更小。本發明的優選化合物也包括對抑制四環素敏感的大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌菌株例如大腸桿菌D31m4、金黃色葡萄球菌RN450和糞腸球菌ATCC9790呈現這樣MIC值的那些化合物。
本發明提供對抗易感的微生物例如細菌、真菌、立克次體、寄生蟲等和與這樣的微生物有關的疾病的治療方法。這些治療方法通常包括給予患有或對易感微生物例如細菌、真菌、立克次體等的感染易感的活體對象(living subject)治療有效量的一種或更多種本發明化合物。適宜的接受治療的對象包括動物，特別是哺乳動物例如人，或植物。
也提供包含一種或更多種本發明化合物和適宜的載體的藥用組合物。發明詳述通過參照以下概述的定義將更充分地說明本發明。
「四環素」或「四環素類」打算包括四環素和其它的的四環素族成員，例如土黴素、金黴素、地美環素、多西環素、四環林、米諾環素、羅利環素、賴甲環素、山環素、美他環素、阿哌環素、氯莫環素、胍甲環素、甲葡環素、mepylcycline、青哌環素、匹哌環素、乙莫環素、培莫環素等以及在本發明背景中值得提到的具有特徵性的並四苯A-B-C-D環結構的其它四環素化合物。另外，如在以上結構式指明的那樣，在此涉及的編號的四環素環的位置是相同的。
「基於活性四環素的前體化合物」或「基於RT的前體化合物」包括在四環素環結構上，例如在7、9或13位上具有活性位置的四環素，以便可以如在此所公開的，實現基於活性四環素的前體化合物的取代，以形成取代的四環素化合物。基於RT的前體化合物的實例包括衍生自本領域己知的四環素化合物族的衍生物。未加以限制，這樣的四環素化合物族包括米諾環素、多西環素和山環素。
「基於米諾環素的前體化合物」打算包括具有米諾環素的核心結構的化合物，它因為在7位存在二甲基氨基，而在6位缺少甲基和羥基和在5位缺少羥基而不同於四環素的核心結構。為了闡述的目的，以下顯示基於米諾環素的前體化合物的核心結構 應該理解基於米諾環素的前體化合物，例如在除5和6以外的位置上可以被取代、未取代或衍生化(derivatized)。例如，在核心結構的其它位置例如8位可以被取代或未取代且其它的位置可以被取代或衍生化，例如2-位醯氨基。適宜的取代基包括諸如氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、甲醯胺基、羧酸酯(carboxy ester)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、碳環或雜環基團的部分和它們的組合。本領域技術人員將意識到其它的取代基。另外，上式中R可表示非甲基的基團，例如低級烷基如乙基、丙基等。基於活性米諾環素的前體化合物包括(但不限於)基於9-重氮米諾環素的化合物，基於9-碘代米諾環素的化合物、基於9-溴代米諾環素的化合物和基於9-氯代米諾環素的化合物。
「基於多西環素的前體化合物」打算包括具有多西環素的核心結構的化合物，所述化合物因用氫取代6位羥基和用羥基取代5位的氫而不同於四環素的核心結構。為了說明的目的，以下顯示基於多西環素的前體化合物的核心結構 應理解基於多西環素的前體化合物，例如在7、8和/或9位上可以被取代、未取代或衍生化。例如，在核心結構的其它位置例如8位可以被取代或未取代且其它的位置可以被取代或衍生化的，例如5-位羥基或2-位醯氨基。適宜的取代基包括諸如氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、甲醯胺基、羧酸酯、烷氧基羰基、芳氧基羰基、碳環或雜環基團的部分和它們的組合。本領域技術人員將意識到其它的取代基。另外，上式中R可表示非甲基的基團，例如低級烷基如乙基、丙基等。基於活性多西環素的前體化合物包括(但不限於)7-和/或9-重氮多西環素的化合物，7-和/或9-碘代多西環素的化合物、7-和/或9-溴代多西環素的化合物和7-和/或9-氯代多西環素的化合物。
「基於山環素的前體化合物」打算包括具有山環素的核心結構的化合物，所述化合物因用氫取代甲基和用氫取代6位的羥基而不同於四環素的核心結構。為了說明的目的，以下顯示基於山環素的前體化合物的核心結構 應理解基於山環素的前體化合物可以在例如7、8和/或9位上被取代、未取代或衍生化。例如，在核心結構的其它位置例如8位可以被取代或未取代且其它的位置可以被取代或衍生化，例如2-位醯氨基。適宜的取代基包括諸如氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、甲醯胺基、羧酸酯、烷氧基羰基、芳氧基羰基、碳環或雜環基團的部分和它們的組合。本領域技術人員將意識到其它的取代基。基於活性山環素的前體化合物包括(但不限於)7-和/或9-重氮山環素的化合物，7-和/或9-碘代山環素的化合物、7-和/或9-溴代山環素的化合物和7-和/或9-氯代山環素的化合物。
在優選實施方案中，基於活性四環素的前體化合物為芳烴四環素重氮鹽，及另外的碘衍生的四環素化合物或具有雙鍵且與硼酸衍生物例如在13位上反應的四環素化合物。在一個實施方案中，通過本領域已知的技術(參見例如Hegedus，複雜有機分子合成中的過渡金屬(Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules，University Science Books)，Mill Valley，CA，1994，通過引用結合到本文中)，基於活性四環素的前體化合物和過渡金屬催化劑形成用於製備新的四環素活性化學中間體。用活性有機取代基前體優選就地形成活性化學中間體。
「過渡金屬催化劑」為本領域熟知術語，它包括過渡金屬和包含過渡金屬的催化劑，例如包括元素21-29，39-47，57-79和89。舉例說明的過渡金屬催化劑包括CuCl2、三氟甲磺酸銅(I)、氯化銅噻吩、氯化鈀(II)、有機鈀催化劑如乙酸鈀、Pd(PPh3)4、Pd(AsPh3)4、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3(「dba」＝二苄基丙酮)和它們的組合。其它的過渡金屬催化劑包括那些含有金屬例如銠(例如乙酸銠(II)和Rh6(CO16))、鐵、銥、鉻、鋯和鎳。基於現有的文獻(參見例如Lipshutz，B.H.Org.React.1992.41135，通過引用結合到本文中)，熟練的技術人員將能夠選擇合適的過渡金屬催化劑以進行所需的反應。
「活性有機取代基前體」包括具有用於加成到如在此公開的基於四環素的活性前體化合物上的活性基團的有機取代基。優選活性有機取代基前體包括至少一個活性基團。在一個實施方案中，活性有機取代基前體可包括π-鍵合物質(π-bonded species)，例如亞甲基化合物、芳基硼酸、活化芳環和未取代和取代的烯烴和炔烴、腈、乙炔、取代乙炔、芳基乙烯、苯乙烯、共軛二烯、異戊二烯、乙烯醚、α，β-不飽和醛和酮、芳基乙烯和芳基異戊二烯酮、碘代烯烴和碘代芳烴、醌、α，β-不飽和酸和它們的衍生物。
「活性有機取代基前體」也包括與活性中間體反應以形成所需的四環素類似物的化合物(所述化合物可就地形成)。例如，通過與其它有機金屬配合物例如三丁基錫化合物和二有機銅酸鋰反應，活性中間體可經金屬轉移形成各種各樣的類似物(參見例如，Kalanin，Synthesis，1992，413；Sawamuru，Chem.Rev.1992，92857；Negeishi，Acct.Chem.Res.，1982，15340，通過引用結合到本文中)。其它前體包括適用於過渡金屬催化的反應的那些前體，包括具有與含有過渡金屬的中間體為活性的鍵的化合物。這樣的前體包括例如具有滷素基團、羥基、三氟甲磺酸根、硫羥基、氨基的化合物。分子內反應也被包括，其中活性有機取代基前體與反應性化學中間體鍵合或締合(參見Hegedus，上文)。
本發明化合物包括7-取代的四環素類似物、9-取代的四環素類似物和13-取代的四環素類似物。可通過以下通式闡述這些化合物 其中Z1、Z2和Z3各自為H或 其中R2和R3每一個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基；或R2和R3一起形成在環中具有5-15個原子的取代的或未取代的碳環或雜環；且R1為H或OH。
在另一個實施方案中，R2為氫，並且R3為 ，其中R4為氫、氰基或C1-C5烷氧基。在另一個實施方案中，R1和R2一起形成在環中具有5-15個原子的取代的或未取代的碳環或雜環；環可為共軛或非共軛的芳族環系，優選為C5-C8。 對Z的適宜取代基包括 本發明在另一方面也提供用於製備取代的四環素化合物，所需的7，9或13-取代的化合物的方法，另一方面，通過該方法製備四環素化合物。如在下文闡述的流程中一般描述的那樣，可製備這些化合物。在流程的討論中，各種取代基與以上定義相同；「R」包括R2和R3。僅為了舉例說明的目的，多西環素也被描述為「基本的」四環素化合物，雖然應該理解為可以以相同方法使用種類廣泛的四環素化合物。例如，在7-、9-和/或13-位取代的基本的四環素化合物可適宜為土黴素、金黴素、地美環素、多西環素、四環林、米諾環素、羅利環素、賴甲環素、山環素、美他環素、阿哌環素、氯莫環素、胍甲環素、甲葡環素、mepylcycline、青哌環素、匹哌環素、乙莫環素、培莫環素、它們的半合成中間體等。
通過以下流程中概述的方法，可易於製備本發明四環素化合物。流程I指的是四環素化合物的製備，它們可從式1的起始原料即稱作多西環素的臨床有用的四環素抗生素製備。已發現6-(取代的)-5-羥基-6-脫氧四環素(1，R2＝CH3，多西環素)或它們的無機酸鹽可溶於作為適宜溶劑的濃酸例如H2SO4中，並與硝化試劑例如硝酸鈉或硝酸鉀反應，產生7和9-硝基四環素衍生物(2，3)。通過各種技術分離這些化合物，優選方法為在C18-反相矽膠上，用包括含有甲醇梯度液的或0.1％三氟乙酸的乙腈梯度液的磷酸鹽緩衝的乙二胺四乙酸鈉鹽(EDTA)二元梯度系統洗脫的製備性HPLC。使用一般還原劑例如氫，用過渡金屬催化劑、氧化鉑、披鈀碳或類似催化劑，這些分離的化合物易於還原為胺官能團，以良好收率得到7-NH2和9-NH2四環素(4，5)。或者，藉助7-(N，N-二羧基苄氧基肼基)四環素的還原烷基化，可製備7-NH2四環素(多西環素)(例如在U.S.專利3,483,251中詳細描述的那樣，通過引用結合到本文中)。
用亞硝酸(HONO)或有機試劑例如亞硝酸丁酯，可使具有苯胺基官能團的化合物經受重氮化反應，以幾乎定量的收率形成重氮鹽(例如鹽酸鹽或四氟硼酸鹽)(6，7)。作為適宜的重氮鹽形式的基於四環素的活性前體化合物(6，7)現在可與有機鈀催化劑和在四環素反應劑中間體與選擇的反應性有機取代基前體之間導致碳-碳鍵形成的物質化學複合(complex)。過渡金屬催化劑例如CuCl2(the Meerwin反應)以及鈀催化劑例如氯化鈀、乙酸鈀或以上提及的其它催化劑(乙酸鈀為優選)用於生產四環素的7和9位取代的衍生物。一般在極性溶劑中例如DMSO、水和含有微量無機酸(HCl，0.1％)的醇中，與取代的或未取代的芳族或雜芳族、烷基、鏈烯基或炔基亞結構中進行反應，產生所需的取代化合物。非極性溶劑也可用於進行這些反應。
已知過渡金屬滷化物，例如鈀和銅滷化物與芳烴重氮鹽反應，形成可進一步反應的複合物。通過碳亞結構(雙鍵和具有π-鍵的其它結構)的基團氧化-還原加成為缺電子的氮重氮化活性基團，過渡金屬滷化物作為催化劑有利於碳-碳鍵形成。例如，當在反應系統中適宜的烯烴形成活性配位作用的複合物時，鈀催化的碳-碳鍵形成易於發生。隨後通過插入到碳σ鍵中，得到三元複合物。通過例如β-氫化物消除，催化劑例如鈀被循環並再生，由此形成碳-碳共價鍵。使用這些條件，用基於活性四環素的前體化合物例如四環素芳烴重氮鹽，易於使具有π-鍵系統的分子亞結構，例如烯烴或丙烯酸酯或具有雙鍵的許多其它化合物的任何一種芳族化。也設計了其它過渡金屬催化的反應例如金屬轉移作用和例如一氧化碳的插入反應(參見，Hegedus，以上例如過渡金屬催化的反應)。
使用鈀複合物和適宜的活性物質，均相催化碳-碳鍵形成是可能的。四環素例如多西環素或米諾環素用於在D環中產生活性重氮官能團，而活性附加物可從結構變化多樣的化學族中得到。
因此，在適宜的過渡金屬催化劑存在下，基於活性四環素的前體化合物例如四環素芳烴重氮鹽，即在例如四環素分子的7和9位上具有活性官能團，可與烯烴、取代烯烴、乙烯基單體、芳族和雜芳族活性基團(未取代的或取代的)反應，以良好的收率得到7-(取代的)和9-(取代的)四環素(8，9，流程I)。例如(流程II)，通過米諾環素(10)硝化為9-NO2衍生物(11)，隨後經催化還原為9-NH2衍生物(12)，之後經重氮化作用(13)的反應順序產生的7-位取代的四環素9-重氮鹽也可與雙鍵化合物例如烯烴和活性產物及試劑反應，生成式(II)的米諾環素衍生物(14，流程II)。
在一個實施方案中，式I和II的反應產物可進一步衍生化並與如在流程III-VII中描述的試劑反應，因此作為用於製備不易於另外得到的其它化合物的中間體起作用。在低壓氫氣下，用載於碳上的鉑或鈀催化劑，式I的9-鏈烯基取代的多西環素(8，9)可經受9-鏈烯基的氫化，形成多西環素的9-烷基衍生物(15，16，流程III)。相似地，如在流程IV(17)中顯示的那樣，使用催化氫化方法，米諾環素的9-鏈烯基衍生物(14)也可還原為烷基衍生物。
當溶於強酸例如無水氟化氫或甲磺酸或三氟甲磺酸中時，式I的多西環素的7或9衍生物(流程I和III)也可與羧酸反應，得到7和9取代的多西環素的5-酯衍生物(18，19，流程V)。
通過7或9衍生物與甲醛和適宜的鹼(吡咯烷)反應，式I的多西環素的7或9衍生物(流程I，III和V)也可形成Mannich鹼衍生物，得到Mannich鹼加成產物(20，21流程VI)。
通過7或9衍生物與甲醛和適宜的鹼(吡咯烷)反應，式II的米諾環素的9衍生物(14，流程II)也可形成Mannich鹼衍生物，得到Mannich鹼加成產物(22，流程VII)。
在過渡金屬催化劑例如乙酸鈀存在下，在醇中，在流程I中生成的四環素重氮化活性官能團也可與一氧化碳反應，以良好收率得到7和9-羧酸衍生物(23，24)，它們易於酯化，得到9位四環素酯(25，26，流程VIII)。
在過渡金屬催化劑例如乙酸鈀存在下，在醇中，在流程II中生成的米諾環素重氮化活性官能團也可與一氧化碳反應，以良好收率得到9-羧酸衍生物(2)，它們易於酯化，得到9位米諾環素羧酸酯(28，流程IX)。
通過重氮化官能團，與7和9氨基四環素的其它反應是可能的。四環素芳烴重氮鹽也可與活性亞甲基化合物反應，包括例如乙醯乙酸酯和它們的衍生物、活性芳族環、未取代的和取代烯烴、乙炔、取代乙炔、芳基乙炔、苯乙烯、共軛二烯、異戊二烯、乙烯醚、α，β-未取代的醛和酮、芳基乙烯基和芳基異戊二烯基酮、醌、α，β-未取代的酸和它們的衍生物。所有的多重鍵化合物易於與芳烴重氮鹽以及親核試劑偶合。
基於活性四環素的7位和7與9位前體化合物(如在流程X中顯示的四環素的滷代衍生物)也產生四環素的7和9衍生物。通過例如由Hlavka，J.J.，等，J.Am.Chem.Soc.，84，1961，1426-1430描述的反應，用碘化、溴化或氯化進行芳族取代反應，以良好收率得到多西環素的7和9滷素衍生物(29，30)或山環素的7和9滷素衍生物(31，32)。在含有過渡金屬催化劑例如銅噻吩氯化物或其它的N-甲基吡咯烷酮中，四環素的7和9位滷代衍生物可進一步與碘代烯烴或碘代芳烴偶合，以良好收率得到多西環素的7或9位衍生物(33，34)或多西環素的7或9位衍生物(35，36)。
在氯化鈀或其它過渡金屬催化劑存在下，在醇例如甲醇中，通過苯基硼酸與美他環素(37)的環外雙鍵反應(流程XI)，可以製備四環素的13-位衍生物，以良好收率得到美他環素的13-苯基衍生物(38)。
以下合成流程為本發明的例證流程I 7-(取代的)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素和9-(取代的)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素流程II 9-(取代的)米諾環素流程III 7-(烷基取代的)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素和9-(烷基取代的)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素流程IV 9-(烷基取代的)米諾環素流程V 7-(烷基或芳基取代的)-6-甲基-6-脫氧5-醯氧基四環素和9-(烷基或芳基取代的)-6-甲基-6-脫氧5-醯氧基四環素流程VI 7-(烷基或芳基取代的)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素和9-(烷基或芳基取代的)-6-甲基-6-脫氧5-羥基2-(甲醯胺基取代的)四環素流程VII 9-(烷基取代的)-2-(甲醯胺基取代的)米諾環素流程VIII7-(羧基或羧基酯)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素和9-(羧基或羧基酯)-6-甲基-6-脫氧5-羥基2-(甲醯胺基取代的)四環素流程IX 9-(羧基或羧基酯)米諾環素流程X7-(鏈烯基或芳基)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素和9-(鏈烯基或芳基)-6-甲基-6-脫氧5-羥基四環素，X9-(鏈烯基或芳基)-6-去甲基-6-脫氧四環素和9-(鏈烯基或芳基)-6-去甲基-6-脫氧四環素流程XI 13-(取代的)-6-亞甲基-5-羥基-6-脫氧四環素流程I 流程II 流程III 流程IV 流程V 流程VI 流程VII 流程VIII 流程IX 流程X 流程XI
本發明化合物對抑制敏感微生物例如細菌、真菌、立克次體、寄生蟲等和與這樣的微生物包括四環素敏感細菌以及四環素抗性細菌相關的疾病是有活性的。特別優選的本發明化合物在大約10μg/mL或更少，更優選在大約1μg/mL或更少對四環素抗性大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌菌株例如大腸桿菌pHCM1、金黃色葡萄球菌RN4250和糞腸球菌pMV158呈現24小時最小抑制濃度(MIC)值。優選的本發明化合物也包括對抑制四環素敏感性大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌菌株例如大腸桿菌D31m4、金黃色葡萄球菌RN450和糞腸球菌ATCC9790呈現這樣MIC值的那些化合物。
如以上討論的那樣，本發明提供治療抗微生物感染和相關疾病的方法，該方法一般包括給予治療對象治療有效量的一種或更多種本發明化合物，所述治療對象可為動物或植物，一般為哺乳動物，優選為靈長類例如人。
在本發明治療方法中，一種或更多種本發明化合物可單獨給予治療對象，或更一般地，本發明化合物將作為與常規賦形劑混合的藥用組合物的部分給藥，即賦形劑為適用於非腸道、口服或其它所需的給藥途徑的藥學上可接受的有機或無機載體物質，且它們與活性化合物不發生有害反應且對其接受者無害。適宜的藥學上可接受的載體包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、矽酸、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、石油醚脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。藥用製劑可被滅菌並且如果需求可與同活性化合物不發生有害反應的輔劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、用於影響滲透壓的鹽、緩衝液、著色劑、矯味劑和/或芳香物質等混合。
至少多種本發明化合物可適宜地以質子化和水溶性的形式給予治療對象，例如，作為藥學上可接受的有機酸或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽等。當在本發明化合物中也存在適宜的酸性基團時，可使用有機或無機鹼的藥學上可接受的鹽如銨鹽或有機胺的鹽，或鹼金屬或鹼土金屬的鹽如鉀、鈣或鈉鹽。
按照本發明，通過多種途徑中的任何一種，可將治療化合物給予治療對象。局部(包括經皮、頰或舌下)和非腸道(包括腹膜內、皮下、靜脈、真皮內或肌內注射)通常為優選。
對非腸道應用，特別適宜的為溶液劑，優選為油性或水性溶液劑以及混懸液、乳劑或包括栓劑在內的植入劑。治療化合物將以無菌形式配製成為多劑量或單一劑量形式，例如分散在通常用於注射的流體載體如滅菌生理鹽水或5％鹽水葡萄糖溶液中。
對腸道給藥，特別適宜的是具有滑石粉和/或碳水化合物載體粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊劑，載體優選為乳糖和/或玉米澱粉和/或馬鈴薯澱粉。可使用糖漿劑、酏劑等，其中使用增甜的載體。可配製持續釋放的組合物，包括其中活性成分用特異性降解的包衣物例如通過微囊化、多重包衣等加以保護的那些組合物。
對局部應用，治療化合物可在藥理學上惰性的局部用載體例如凝膠、軟膏、洗劑或霜劑中適宜混合。這樣的局部載體包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或礦物油。其它可能的局部用載體為液體凡士林、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、在水中的5％聚氧乙烯單月桂酸酯、在水中的5％十二烷基硫酸鈉等。另外，如果需要，也可加入物料例如抗氧化劑、溼潤劑、粘度穩定劑等。
除人體治療以外，本發明治療方法也將具有顯著的獸醫用途，例如，用於對家畜例如牛、羊、山羊、母牛、豬等、家禽例如雞、鴨、鵝、火雞等、馬和寵物例如狗和貓的治療。
應該意識到，在給定的療法中所使用的活性化合物的實際優選量將按照所使用的具體化合物、所配製的具體組合物、使用模式、具體給藥部位等變化。使用按照先前指南進行的常規劑量測定實驗，本領域技術人員可易於確定對給定的給藥方法的最佳給藥速率。
通常，可以以在較早的四環素療法中使用的劑量，將用於治療的本發明化合物給予治療對象。參見例如，the Physicians』DeskReference。例如，適宜有效量的一種或更多種本發明化合物將在0.01-100毫克/每公斤體重的治療對象的範圍內，優選在每天每公斤體重的治療對象0.1-50毫克的範圍內，更優選在每天每公斤體重的治療對象1-20毫克/的範圍內。所需的劑量適宜為每天給藥一次，或在一天的適當時間間隔或按其他的合適的時間表給予幾個亞劑量，例如2-5個亞劑量。
也應理解，關於通常給予四環素類以確保它們在正常使用環境下的效力將採取正常、常規的已知預防措施。尤其當用於體內治療人和動物時，醫生應採取所有合理的預防措施以避免通常已知的矛盾和毒性作用。因此，在常規方法中，應充分地考慮通常已認識到的不利反應，包括胃腸道疾患和炎症、腎毒性、過敏性反應、血液變化和鋁、鈣和鎂離子的吸收損傷。禁忌症生理活性體外評價方法如下評價根據本發明製備的各種化合物的體外抗菌活性。使用L-細菌培養液或Mueller-Hinton細菌培養液，通過細菌培養液稀釋方法，測定最小抑制濃度，即在它們的適宜溫度下，於18小時時抑制細菌生長的最低藥物濃度。Mueller-Hinton細菌培養液相應地為陽離子調節的，並如由Waitz，J.A.，National Commission for ClinicalLaboratory Standards Document M7-A2，第10卷，第8期，第13-20頁，第2版，Villanova，PA(1990)描述的那樣，進行所有的細菌學方法。受試有機體代表革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌種，它們對四環素敏感或由於排出四環素的能力或通過核糖體保護機制具有抗性而對四環素呈耐藥性。臨床所使用的菌株對四環素敏感或通過藥物排出或核糖體保護呈耐藥性。
表I-化合物的說明化合物 名稱多西環素 [4S-(4a，12aα)]-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺米諾環素 [4S-(4a，12aα)]-4，7-雙(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺A [4S-(4a，12aα)]-9-(硝基)-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺(9-硝基-6-脫氧-5-羥基四環素)B [4S-(4a，12aα)]-9-(氨基)-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺(9-氨基-6-脫氧-5-羥基四環素)C [4S-(4a，12aα)]-9-(重氮)-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺(9-重氮-6-脫氧-5-羥基四環素)D [4S-(4a，12aα)]-9-[3』-(E)-丙烯酸]-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺(9-[3』-(E)-乙基丙烯酸]6-脫氧-5-羥基四環素)E [4S-(4a，1 2aα)]-9-[3』-(E)-丙烯酸丁酯]-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-
1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺(9-[3』-(E)-丙烯酸丁酯]-6-脫氧-5-羥基四環素)F[4S-(4a，12aα)]-9-[3』-(E)-丙烯酸丁酯]-4，7-雙(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺(9-[3』-(E)-丙烯酸丁酯]米諾環素G[4S-(4a，12aα)]-7-[4』-Cl-苯基)]-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10,12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺7-(4』-Cl-苯基)山環素H[4S-(4a，12aα)]-7-苯基-9-苯基-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺7，9-二苯基山環素I[4S-(4a，12aα)]-13-(4』-甲基苯基)-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-亞甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺13-(4』-甲基苯基)-6-脫氧-6-亞甲基-5-羥基四環素J[4S-(4a，12a α)]-13-(3』-羧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-亞甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺13-(3』-羧基苯基)-6-脫氧-6-亞甲基-5-羥基四環素K[4S-(4a，12aα)]-13-(4』-乙氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-亞甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺13-(4』-乙氧基苯基)-6-脫氧-6-亞甲基-5-羥基四環素表II過渡金屬催化的四環素衍生物的抗菌活性
Tcs＝四環素敏感的Tcr＝四環素抗性的實驗如在以上流程I至IX中和/或如以下描述的那樣，可製備本發明化合物。
在流程I中，將多西環素溶於冷的濃硫酸中，並加入等當量的硝酸鉀。在1-3小時期間內，把反應物溫度維持在0-5℃的範圍內，產生式IV的7和9-硝基-6-取代的-5-羥基四環素。具有適宜的化學反應性官能度的這些中間體可與廣泛範圍的還原劑例如PtO2或氫和鈀或鉑催化劑反應，產生通式IV的化合物。通過亞硝酸鹽(亞硝酸鈉、亞硝酸丁酯或等價物)的作用，產生7和9氨基衍生物的重氮鹽，並且中間體無需進一步純化即可使用。
MS(FAB)m/z490(M+H)。
1H NMR(CD3OD)δ7.50(d，1H，J＝8.07 Hz，H-8)；6.86(d，1H，J＝8.07Hz，H-7)；4.44(bs，1H，H-4)；3.62(dd，1H，J＝11.42；8.35Hz，H-5)；2.95(bs，6H，NMe2)；2.81(d，1H，J＝11.45Hz，H-4a)；2.71(dq，1H，J＝12.41；6.5Hz，H-6)；2.53(dd，1H，J＝12.23；8.20Hz，H-5a)；1.51(d，3H，J＝6.78Hz，CH3)。
MS(FAB)m/z460(M+H)。
1HNMR(CD3OD)d7.54(d，1H，J＝8.08Hz，H-8)；6.88(d，1H，J＝8.08Hz，H-7)；5.16(dd，J＝10.44；7.94Hz，H-5)；4.44(bs，1H，H-4)；3.74(d，1H，J＝2.07Hz，H-4)；3.04(bs，6H，NMe2)；2.90(dd，1H，J＝7.94；2.07Hz，H-4a)；2.72(dq，1H，J＝12.31；6.56Hz，H-6)；2.61(dd，1H，J＝12.31；10.44Hz，H-5a)；2.54(q，2H，J＝7.48Hz，CH2-C)；1.44(bs，9H，CMe3)；1.29(d，3H，J＝6.56Hz，CH3)；1.20(t，3H，J＝7.48Hz，C-CH3)。
羧基化的通用方法。向配備有兩個橡膠隔膜、真空源和攪拌棒的三頸圓底燒瓶中加入100mg重氮化合物、6.0mg乙酸鈀和10mL無水二甲基甲醯胺。把反應容器抽至真空，並藉助注射器將CO通過混合物1小時。把混合物攪拌另外2小時，然後真空除去溶劑，得到粗產物。使用二元溶劑梯度液，經製備性C18反相HPLC分離標題化合物。實施例7[4S-(4α，12aα)]-9-(羧基)4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-2-並四苯甲醯胺MS(FAB)m/z489(M+H)。
氫化的通用方法。通過將0.100g實施例4化合物溶於10mL甲醇中，加入0.1％濃HCl和10mg的10％披鈀炭，製備化合物。在室溫下，於帕爾裝置中，在40磅/平方英寸下，將混合物氫化6小時並經HPLC監測。藉助半製備性二元溶劑方法，在C18反相上將生成的粗產物層析，得到要求的產物。
7位烯化作用的通用方法。向與在實施例1和2中描述的相似方法生成的0.1g7-重氮化合物在溼的甲醇中的溶液中加入0.05當量乙酸鈀。在室溫下，把反應混合物攪拌5分鐘，並加入2當量所需的烯烴。在環境氣氛下繼續攪拌18小時並隨後經HPLC。完成後，通過硅藻土濾除催化劑並乾燥濾液，得到粗產物。使用甲醇和磷酸鹽緩衝梯度液，經製備性反相HPLC分離純化的產物。
MS(FAB)m/z571(M+H)。實施例97-碘代多西環素伴隨攪拌下，將30.0mL濃硫酸加入到1.00g多西環素鹽酸鹽半水合物中，並把溶液冷卻至0℃。在1小時內，將0.973g的N-碘代琥珀醯亞胺分批加入到該溶液中，並經HPLC和TLC監測反應以確保完全。將溶液傾入到250mL冰水中，用丁醇提取3次，減壓除去溶劑。經製備性HPLC純化粗品殘餘物，得到1.13g(89％)為深黃色結晶的標題化合物。
MS(FAB)m/z587(M+H)。
1HNMR(甲醇d-4，300MHz)δ7.94(d，J＝8.19Hz，1H)，6.78(d，J＝8.18Hz，1H)，4.13(s，1H)，3.53(m，3H)，2.85(s，7H)，2.66(m，4H)，2.41(s，1H)，1.49(d，J＝6.52Hz，3H)，0.95(t，J＝7.27Hz，2H)。
MS(FAB)m/z587(M+H)7-碘代山環素1HNMR(甲醇d-4，300MHz)δ7.89(d，J＝8.86Hz，1H)，6.67(d，8.87Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.03(s，2H)，2.84(s，6H)，2.46(m，2H)，1.63(m，4H)，0.95(m，2H)。
MS(FAB)m/z667(M+H)7，9-二碘代山環素1HNMR(甲醇d-4，300MHz)δ8.35(s，1H)，3.78(s，1H)，3.33(s，2H)，2.88(s，7H)，2.41(m，2H)，1.41(m，5H)。實施例12-偶合的通用方法7-4』-Cl-苯基山環素將100mg的7-碘代山環素或7-碘代多西環素(0.18mM)和4mg的Pd(OAc)2加入到氬氣脫氣的甲醇溶液中，隨後加入200μl的2MNa2CO3中。在室溫下，把生成的溶液攪拌10分鐘。將4』-Cl-苯基硼酸(58mg，0.37mM)溶於1mL甲醇中，加入到碘代四環素中，並用氬氣使反應燒瓶脫氣3次。在室溫下，攪拌反應物15分鐘，然後加熱至回流18小時。冷卻溶液，過濾，減壓除去溶劑。經C18-反相層析純化粗產物，得到23mg為深黃色結晶的產物。
MS(FAB)m/z(M+H)525.18521HNMR(甲醇d4，300MHz)δ7.35-7.44(m，4H)，7.21-7.24(d，1H)，6.85-6.88(d，1H)，3.55(s，1H)，2.88(s，6H)，2.47(m，2H)，1.52(m，2H)。
權利要求
1.一種製備取代四環素化合物的方法，該方法包括在形成由所述有機取代基取代的四環素化合物的條件下，使包含基於活性四環素的前體化合物和形成活性化學中間體的過渡金屬催化劑的活性四環素化學複合物(complex)與活性有機取代基前體接觸。
2.一種製備取代四環素化合物的方法，該方法包括在形成由所述有機取代基取代的四環素化合物的條件下，在過渡金屬催化劑存在下，使基於活性四環素的前體化合物和活性有機取代基前體結合。
3.權利要求1或2的方法，其中所述過渡金屬催化劑包括有機鈀催化劑。
4.權利要求3的方法，其中所述有機鈀催化劑包括氯化鈀、乙酸鈀、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3或它們的組合。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述過渡金屬催化劑包括銅、銠、鐵、銥、鉻、鋯或鎳。
6.權利要求5的方法，其中所述過渡金屬催化劑包括CuCl2、CuI2、乙酸銠(II)、Rh6(CO)16或它們的組合。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述基於活性四環素的前體化合物為基於土黴素、金黴素、地美環素、多西環素、四環林、米諾環素、羅利環素、賴甲環素、山環素、美他環素、阿哌環素、氯莫環素、胍甲環素、甲葡環素、mepylcycline、青哌環素、匹哌環素、乙莫環素或培莫環素的前體化合物。
8.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述基於活性四環素的前體化合物選自基於活性米諾環素的前體化合物、基於活性多西環素的前體化合物和基於活性山環素的前體化合物。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述基於活性四環素的前體化合物為四環素化合物的芳烴重氮鹽、碘代衍生物或硼酸衍生物。
10.權利要求1-9中任一項的方法，其中所述活性有機取代基前體具有至少一個包含活性π-鍵的基團。
11.權利要求10的方法，其中所述活性有機取代基前體為鏈烯基、炔基或芳族。
12.權利要求11的方法，其中所述活性有機取代基前體為鏈烯基。
13.權利要求12的方法，其中所述鏈烯基活性有機取代基前體為乙烯基單體。
14.權利要求12的方法，其中所述鏈烯基活性有機取代基前體被取代。
15.權利要求12或14的方法，其中所述鏈烯基活性有機取代基前體為亞甲基化合物、共軛二烯、異戊二烯、乙烯基醚、碘代烯烴或它們的衍生物。
16.權利要求11的方法，其中所述芳基活性有機取代基前體為雜芳族。
17.權利要求11或16的方法，其中所述芳基活性有機取代基前體為芳基硼酸、碘代芳基、醌、芳基乙烯或苯乙烯。
18.權利要求10的方法，其中所述活性有機取代基前體包含羰基或硫代羰基。
19.權利要求18的方法，其中所述活性有機取代基前體為芳基乙烯基酮、芳基異戊二烯基酮、α，β-不飽和醛、α，β-不飽和酮、α，β-不飽和酸或它們的衍生物。
20.權利要求11的方法，其中所述炔基活性有機取代基前體為取代或未取代的乙炔。
21.一種活性四環素化學複合物，它包括基於活性四環素的前體化合物和過渡金屬催化劑。
22.權利要求21的活性四環素化學複合物，其中所述催化劑包括有機鈀催化劑。
23.權利要求22的活性四環素化學複合物，其中所述有機鈀催化劑包括氯化鈀、乙酸鈀、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3或它們的組合。
24.權利要求21-23中任一項的活性四環素化學複合物，其中所述過渡金屬催化劑包括銅、銠、鐵、銥、鉻、鋯或鎳。
25.權利要求24的活性四環素化學複合物，其中所述過渡金屬催化劑包括CuCl2、CuI2、乙酸銠(II)、Rh6(CO)16或它們的組合。
26.權利要求21-25中任一項的活性四環素化學複合物，其中所述基於活性四環素的前體化合物為基於土黴素、金黴素、地美環素、多西環素、四環林、米諾環素、羅利環素、賴甲環素、山環素、美他環素、阿哌環素、氯莫環素、胍甲環素、甲葡環素、mepylcycline、青哌環素、匹哌環素、乙莫環素或培莫環素的前體化合物
27.權利要求21-25中任一項的活性四環素化學複合物，其中所述基於活性四環素的前體化合物選自基於活性米諾環素的前體化合物、基於活性多西環素的前體化合物和基於活性山環素的前體化合物。
28.權利要求21-27中任一項的活性四環素化學複合物，其中所述基於活性四環素的前體化合物為四環素化合物的芳烴重氮鹽、碘代衍生物或硼酸衍生物。
29.一種7-取代四環素化合物，其中所述7位上的取代基與-C-C-鍵連接，且其中所述取代基包含芳族或雜芳族部分。
30.權利要求29的7-取代四環素化合物，其中所述化合物為7-4』-Cl-苯基山環素。
31.權利要求29的7-取代四環素化合物，其中所述化合物為7-(4-氟苯基)山環素。
32.權利要求29的7-取代四環素化合物，其中所述化合物為7-(4-硝基苯基)山環素。
33.權利要求29的7-取代四環素化合物，其中所述化合物為7-(2-吡啶基)多西環素。
34.一種7-取代四環素化合物，其中所述7位上的取代基與-C-C-鍵連接，且其中所述取代基包含與所述-C-C-鍵相鄰的-C＝C-鍵。
35.權利要求34的7-取代四環素化合物，其中所述取代基具有下式 其中R2和R3每一個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，或R2和R3一起形成取代或未取代的碳環或雜環。
36.權利要求35的7-取代四環素化合物，其中R2為氫和R3為 ，及R4為氫、氰基或C1-C5烷氧基。
37.權利要求35的7-取代四環素化合物，其中R2和R3一起形成取代或未取代碳環或雜環。
38.權利要求35或37的7-取代四環素化合物，其中所述環包含5-15個原子。
39.權利要求35、37或38中任一項的7-取代四環素化合物，其中所述環為共軛或非共軛芳族環系。
40.權利要求35的7-取代四環素化合物，其中所述化合物為7-乙烯基山環素。
41.一種9-取代四環素化合物，其中所述9位上的取代基與-C-C-鍵連接，且其中所述取代基包含芳族或雜芳族部分。
42.一種9-取代四環素化合物，其中所述9位上的取代基與-C-C-鍵連接，且其中所述取代基包含與所述-C-C-鍵相鄰的-C＝C-鍵。
43.權利要求42的9-取代四環素化合物，其中所述取代基具有下式 其中R2和R3每一個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，或R2和R3一起形成取代或未取代的碳環或雜環。
44.權利要求43的9-取代四環素化合物，其中R2為氫和R3為 ，其中R4為氫、氰基或C1-C5烷氧基。
45.權利要求43的9-取代四環素化合物，其中R2和R3一起形成取代或未取代碳環或雜環。
46.權利要求43或45的9-取代四環素化合物，其中所述環在環上具有5-15個原子。
47.權利要求43、45或46中任一項的9-取代四環素化合物，其中所述環為共軛或非共軛芳族環系。
48.一種通過以下方法製備的取代四環素化合物，所述方法包括在形成由所述有機取代基取代的四環素化合物的條件下，使包含基於活性四環素的前體化合物和形成活性化學中間體的過渡金屬催化劑的活性四環素化學複合物與活性有機取代基前體接觸。
49.權利要求48的取代四環素化合物，其中所述基於活性四環素的前體化合物在7、9或13位上被所述有機取代基取代。
50.權利要求48或49的取代四環素化合物，其中所述催化劑包括有機鈀催化劑。
51.權利要求50的取代四環素化合物，其中所述有機鈀催化劑包括氯化鈀、乙酸鈀、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3或它們的組合。
52.權利要求48-51中任一項的取代四環素化合物，其中所述過渡金屬催化劑包括銅、銠、鐵、銥、鉻、鋯或鎳。
53.權利要求48-52中任一項的取代四環素化合物，其中所述過渡金屬催化劑包括CuCl2、CuI2、乙酸銠(II)、Rh6(CO)16或它們的組合。
54.權利要求48-53中任一項的取代四環素化合物，其中所述所述基於活性四環素的前體化合物為基於土黴素、金黴素、地美環素、多西環素、四環林、米諾環素、羅利環素、賴甲環素、山環素、美他環素、阿哌環素、氯莫環素、胍甲環素、甲葡環素、mepylcycline、青哌環素、匹哌環素、乙莫環素或培莫環素的前體化合物。
55.權利要求48-53中任一項的取代四環素化合物，其中所述基於活性四環素的前體化合物選自基於活性米諾環素的前體化合物、基於活性多西環素的前體化合物和基於活性山環素的前體化合物。
56.權利要求48-55中任一項的取代四環素化合物，其中所述基於活性四環素的前體化合物為四環素化合物的芳烴重氮鹽、碘代衍生物或硼酸衍生物。
57.權利要求48-56中任一項的取代四環素化合物，其中所述活性有機取代基前體具有至少一個包含活性π-鍵的基團。
58.權利要求48-57中任一項的取代四環素化合物，其中所述活性有機取代基前體選自烯烴、取代烯烴、乙烯基單體、芳族和雜芳族活性基團。
59.權利要求48-58中任一項的取代四環素化合物，其中所述有機取代基具有下式 其中R2和R3每一個獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，或R2和R3一起形成取代或未取代的碳環或雜環。
60.權利要求59的取代四環素化合物，其中R2為氫，R3為 ，其中R4為氫、氰基或C1-C5烷氧基。
61.權利要求59的取代四環素化合物，其中R2和R3一起形成取代或未取代的碳環或雜環。
62.權利要求59或61的取代四環素化合物，其中所述環在環上具有5-15個原子。
63.權利要求59、61或62中任一項的取代四環素化合物，其中所述環為共軛或非共軛芳族環系。
64.權利要求59或61-63中任一項的取代四環素化合物，其中所述環在環上具有5-8個原子。
全文摘要
本發明涉及用於生產在此之前未能獲得的取代四環素化合物的新的化學，其呈現明顯的抗菌活性。在形成用所需的有機取代基取代的四環素化合物的條件下，在此公開的方法使用基於活性四環素的前體化合物、活性有機取代基前體和過渡金屬催化劑。在本發明一個實施方案中，在形成用有機取代基取代的四環素化合物的條件下，在過渡金屬催化劑例如氯化鈀存在下，通過使基於活性四環素的前體化合物例如芳烴四環素重氮鹽和活性有機取代基前體例如烯烴、取代烯烴、乙烯基單體、芳族和雜芳族結合，可製備取代四環素化合物。這樣的化合物可任選作為製備其它化合物的中間體起作用，例如在取代基上氫化不飽和基團。
文檔編號C07F15/02GK1399627SQ00815432
公開日2003年2月26日 申請日期2000年9月13日 優先權日1999年9月14日
發明者M·L·內爾森, G·倫尼, D·J·科扎 申請人:塔夫茨大學信託人