卡託普利緩釋片的製作方法

2023-05-04 12:38:11 4

專利名稱：卡託普利緩釋片的製作方法
技術領域：
本發明涉及卡託普利緩釋片。
背景技術：
卡託普利是口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑，其化學名為1-[(2S)2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸結構式為 卡託普利是各類型高血壓及充血性心衰的首選藥物之一，國內外均廣泛使用。中國藥典2000版收載有該藥品的普通片劑。卡託普利普通片劑在體內代謝較快，半衰期約2-3小時，且口服給藥後吸收迅速，達峰時間短(約1小時)，峰濃度高，易出現心動過速等副作用。臨床每日2-3次給藥後，血漿中谷峰濃度差別較大，使藥效不穩或副作用增加。

發明內容
本發明的目的在於提供一種可緩慢釋放、減少病人服藥次數、減少血藥濃度波動性，使血藥濃度長時間保持在有效血藥濃度之上，療效好，副作用小，並方便臨床應用的卡託普利緩釋片。
該緩釋片含10.4％～14％的卡託普利，13.6％～20.4％的卡伯波934P，44.1％～47.7％的稀釋劑，15.1％～20.4％的粘合劑和0.1％～1.1％的硬脂酸鎂。
所述稀釋劑為乳糖，微晶纖維素，硫酸鈣，磷酸氫鈣。
所述粘合劑為乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，PVP，HPMC。
採用新型的緩釋輔料卡伯波934P以後，該緩釋片口服吸收迅速，約15分鐘起效，有效血藥濃度可持續至服藥後24小時，降壓作用達24小時以上。該片不能透過血腦屏障，降壓時不減少主要髒氣血流量，對正常人血壓無明顯影響，長期服用無耐受現象。
具體實施例方式
例1，卡託普利緩釋片的製備方法。
1000片卡託普利 37.5g卡伯波934P60.0g乳糖 6.0g微晶纖維素133.5g乙基纖維素60.0g硬脂酸鎂 3.0g按處方量將卡託普利37.5g與乳糖6.0g、卡伯波934P60.0g、微晶纖維素133.5g攪拌混合均勻，加入20％乙基纖維素60.0g氯仿膠漿適量，繼續攪拌成軟材，用20目不鏽鋼篩制粒，60℃通風乾燥3.0小時，用20目不鏽鋼篩整粒，幹顆粒加入硬脂酸鎂3.0g後，混合均勻，壓片即得。
注20％乙基纖維素氯仿膠漿的製備如制1000ml，則取乙基纖維素200g，置一帶塞容器中，加氯仿適量，攪拌密閉放置24小時溶脹，再添加氯仿至1000ml，混合均勻即得。
例2，卡託普利緩釋片釋放度及其他成份篩選過程為使該緩釋片釋放度在一合格範圍之內，我們對其處方進行了多次實驗，其試驗結果請見表1。
表1處方及其試驗結果 片重0.3g

經初步篩選，我們選擇了處方6為基礎處方，並對其進行了正交設計試驗，選擇了三個主要因素卡伯波934P，乳糖和乙基纖維素，每個因素選三個水平(從實驗中篩選出具有代表性的)，具體見表2，然後經過正交試驗評出綜合效果得分，見表3。
表2影響因素及其水平

表3 L(3-1)正交設計表(n＝6)

釋放度取本品，照釋放度測定法(中國藥典，1995年版，二部，附錄XD第一法)，採用溶出度測定第一法的裝置，以0.1mol/L鹽酸溶液500ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，本品每片在2、4和8小時的釋放量為2小時15～40％(佔標示含量)，4小時40～60％(佔標示含量)，8小時≥70％(佔標示含量)。
1、綜合效果評價的方法經釋放度測定，在2、4、8小時的百分積累釋藥量作為綜合評分標準，總分為100分，具體訂分如下2、2小時要求累積釋藥量為15％～40％；釋藥量在此範圍內者訂為30分，低於15％(或高於40％)者根據釋藥量接近15％(或40％)的程度視其情況訂為20～29分。
3、4小時要求累積釋藥量為35％～60％，釋藥量符合此要求者訂為40分，低於35％(或高於60％)者，根據釋藥量接近35％(或60％)的程度，視具體情況訂為30～39分。
4、8小時要求累積釋藥量為大於65％，釋藥量符合此規定者訂為30分，低於65％者，根據釋藥量接近65％的程度，視具體情況訂為20～29分。
按正交設計的9個處方，分別壓制9批樣品如下1號處方(批號970626-1)、2號處方(批號970626-2)、3號處方(批號970626-3)、4號處方(批號970627-1)、5號處方(批號970627-2)、6號處方(批號970627-3)、7號處方(批號970628-1)、8號處方(批號970628-2)、9號處方(批號970628-3)。
藥物的釋放度和綜合效果評價見表4、5、6。
表4 不同處方在不同時間各片的累積釋放度(％、n＝6)

表5 各處方2、4、8小時平均累積釋藥百分量(n＝6)

表6 藥物釋放度綜合效果評價

計算平均值和極差以因素A為例，以水平A(1)的3次試驗結果為第一組。
水平A(2)的3次試驗結果為第二組，水平A(3)的3次試驗結果定為第三組。
把第一、二和三組中試驗綜合效果得分分別相加得X1、X2、X3、以及平均值X1＝X1/3，X2＝X2/3，X3＝X3/3，並記錄III中。
極差R1＝X2(最大值)-X1(最小值)＝95.33-82.67＝14.66選出最優水平組合因為A組x2＞x1＞x3A的第二水平較好B組x1＞x2＞x3B的第一水平較好
C組x2＞x1＞x3C的第二水平較好從而得出各因素的最佳水平組合為A2、B1、C3，即卡伯波934P20％(0.06)，乳糖2％(0.006)，乙基纖維素20％(0.06)，篩選出本處方。
分析因素的影響極差值愈大，對緩釋片質量影響就愈大，從極差的大小可見A因素(卡伯波934P)對緩釋片的質量影響最大，C因素(乙基纖維素)次之，B因素(乳糖)對質量的影響較小。
例3，穩定性實驗(1)強光照射試驗取卡託普利緩釋片，去除外包裝，在光照櫃(光照度4000lx)中放置10天，並於0、1、3、5、10天各考察一次，結果見表7。結果表明本品對光有一定程度的敏感。
表7 卡託普利緩釋片的強光照射試驗結果

(2)室溫空氣中試驗取卡託普利緩釋片，去除外包裝，放入乾燥的培養皿中，置室溫空氣中，放置規定時間，按上述方法考察，結果見表8。結果表明本品在室溫空氣中較穩定。
表8卡託普利片室溫空氣中試驗結果

經初步穩定性試驗表明，產品較穩定。
例4，藥理學研究1、藥效學 ①降壓，本品為競爭性血管緊張素轉換酶抑制劑，使血管緊張素I不能轉化為血管緊張素II，結果血漿腎素活性增高，醛固酮分泌減少，血管阻力減低。本品還幹擾緩激肽的降解；也可直接作用於周圍血管而降低阻力，心排血量不變或增多，腎小球濾過率不變。臥位與立位降壓作用無差別。②減低心臟負荷，心力衰竭時本品擴張動脈與靜脈，降低周圍血管阻力或後負荷，減低肺毛細血管楔嵌壓或前負荷，也降低肺血管阻力，因而改善心排血量，運動耐量時間延長。
2、藥動學 口服本品後吸收迅速，吸收率在75％以上，但胃腸道內有食物存在可使本品的吸收減少30～40％，故宜在餐前1小時服藥。血循環中本品的25～30％與蛋白結合。用於降壓，口服後15分鐘開始起效，1～1.5小時達高峰，持續6～12小時，其時間長短與劑量相關。降壓作用為進行性，約數周達最大治療作用。T1/2β小於3小時，腎功能衰竭時延長。在肝內代謝為二硫化物等。經腎排洩，約40～50％以原形排出，其餘為代謝物，可在血液透析時被清除，本品不能通過血腦屏障。
例5，人體生物利用度試驗按照有關人體生物利用度研究的要求，選擇男性健康志願者12人，採用雙周期交叉試驗，單劑量給藥及多劑量給藥，並與卡託普利普通片對照，測定卡託普利緩釋片的生物利用度，請見表9～表15所示。
表9 12名健康志願者單劑量口服T後經時過程的血藥濃度(ng/ml)

*n＝7
表10 12名健康志願者多劑量口服R達穩態後峰谷血藥濃度值(ng/ml)

相對生物利用度將單劑量給藥算得每一受試者服用T或R後藥時曲線下面積AUC值，按下式計算相對生物利用度，結果如表11所示。
F=AUCTAUCRDRDT100%]]>式中AUCT試驗藥藥時曲線下面積DT試驗藥口服劑量AUCR對照藥藥時曲線下面積DR對照藥口服劑量表11 單劑量口服卡託普利緩釋片的相對生物利用度

多劑量給藥後穩態坪濃度每一受試者多劑量服用T或R藥後按下式計算坪濃度，結果如表12所示。
Cav=(AYC0-)]]>式中AUC0-τ穩態劑量間隔期間從0～τ時間的血藥濃度-時間曲線下面積τ劑量間隔時間表12多劑量給藥後穩態坪濃度

統計分析上述單劑量、多劑量試驗中受試製劑與參比製劑的AUC值經對數轉換後進行方差分析，結果如表13所示。按比單側檢驗法(two one-side test)和(1-2a)置信區間法兩種統計方法對AUC，Cmax，Tmax，MRT進行生物等效性評價，結果如表14、15所示。
表13 方差分析表

表14 雙單側檢驗結果

表15 (1-2a)置信區間結果

結果表明，受試製劑卡託普利緩釋片和參比製劑卡託普利片劑兩種製劑的單劑量和多劑量給藥的AUC、Cmax經雙單側檢驗算得的t1、t2值均大於t(1-0.05)，並且XT落在(1-2a)置信區間，且受試製劑相對參比製劑的生物利用度在80～120％範圍，因此，可以認為T與R生物等效。而Tmax、MRT經雙單側檢驗算得的t1、t2值未能同時大於t(1-0.05)，且XT未落在(1-2a)置信區間，受試製劑大於參比製劑，說明受試製劑比參比製劑的達峰時間、體內滯留時間均延長，起到緩釋作用。T片24h時血藥濃度均大於5ng/ml，故本品一日1次給藥能達到有效治療濃度。
多劑量給藥中，T和R的波動度分別為1.444±0.13和1.807±0.046(P＜0.01＝，受試製劑比參比製劑波動係數小，無爆發式釋放，血藥濃度平穩，具有明顯的緩釋優點。
權利要求
1.一種卡託普利緩釋片，其特徵在於該緩釋片含10.4％～14％的卡託普利，13.6％～20.4％的卡伯波934P，44.1％～47.7％的稀釋劑，15.1％～20.4％的粘合劑和0.1％～1.1％的硬脂酸鎂。
2.根據權利要求1所述的卡託普利緩釋片，其特徵在於所述稀釋劑為乳糖，微晶纖維素，硫酸鈣，磷酸氫鈣。
3.根據權利要求1所述的卡託普利緩釋片，其特徵在於所述粘合劑為乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，PVP，HPMC。
全文摘要
本發明涉及卡託普利緩釋片，該緩釋片含10.4％～14％的卡託普利，13.6％～20.4％的卡伯波934P，44.1％～47.7％的稀釋劑，15.1％～20.4％的粘合劑和0.1％～1.1％的硬脂酸鎂。它可緩慢釋放，減少病人服藥次數，減少血藥濃度波動性，使血藥濃度長時間保持在有效血藥濃度之上，療效好，副作用小，並方便臨床應用。
文檔編號A61P9/12GK1502333SQ0214535
公開日2004年6月9日 申請日期2002年11月20日 優先權日2002年11月20日
發明者劉紹勇, 徐啟泰 申請人:上海凱寶藥業有限公司