用於治療前列腺癌的新型組合物及方法
2023-05-05 04:00:56 3
用於治療前列腺癌的新型組合物及方法
【專利摘要】本文描述了化合物、製備此類化合物的方法、包含此類化合物的藥物組合物和藥物，以及使用此類化合物治療雄激素受體介導的疾病或病症的方法。在一些實施方案中，固體基質包含聚合物。在一些實施方案中，該聚合物在水溶液中是可溶的。在具體實施方案中，該水溶液是水。在其他實施方案中，該水溶液的pH為5.0或更高。
【專利說明】用於治療前列腺癌的新型組合物及方法
交叉引用
[0001]本申請要求於2011年7月18日提交的美國臨時申請號61/508，823的權益，此申請通過引用併入本文。
【背景技術】
[0002]癌症是人類健康的重要負擔，估計佔每年全部死亡數的13%。特別是，幾種常見的癌症和疾病都與雄激素的激素信號傳導相關，例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多囊卵巢病。例如，前列腺癌是男性中最常見的癌症。大部分的前列腺癌死亡是由於轉移性疾病的發展，其對於常規的雄激素剝奪療法沒有響應。自二十世紀四十年代以來，雄激素剝奪療法已經成為前列腺癌患者的治療標準。大部分患者儘管進行了雄激素剝奪，最終仍經歷疾病惡化。多年來，該病的較晚期被稱為「激素不敏感性前列腺癌」或「非雄激素依賴型前列腺癌」。後來了解，在雄激素剝奪療法後數年出現的前列腺癌仍然依賴於雄激素。倖存的前列腺癌細胞獲得了引入低水平的循環雄激素(由腎上腺表達)的能力，變得對這些低水平的睪酮更加敏感，實際上在前列腺癌細胞自身內合成睪酮。這個階段的前列腺癌現在被稱作「去勢難治性前列腺癌」或CRPC。
發明概述
[0003]一方面，本發明提供了一種固體分散體組合物，其包含式I的化合物:
【權利要求】
1.一種固體分散體組合物，其包含 (a)式I的化合物:
2.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述固體基質包含聚合物。
3.如權利要求2所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物在水溶液中是可溶的。
4.如權利要求3所述的固體分散體組合物，其中所述水溶液是水。
5.如權利要求3所述的固體分散體組合物，其中所述水溶液的pH為5.0或更高。
6.如權利要求2所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物選自3，4-二甲基-苯甲基氨基甲酸酯(MPMC)、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚維酮、共聚維酮(Plasdone)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物LD(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (胃包衣基料)、聚(乙烯基乙縮醛)二乙基氨基乙酸酯(AEA)、聚乙烯吡咯烷酮(K-25、5030、90 ；PVP)、乙基纖維素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMC2208 (Metolose90SH), HPMC2906 (Metolose65SH), HPMC (Metolose60SH)、羧甲基纖維素鈉(羥乙酸纖維素鈉)、糊精、支鏈澱粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂粉、明膠、澱粉、加工澱粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚糖、環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物(ΡΕ0/ΡΡ0)、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、偏苯三酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纖維素(CMCAB)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規共聚物。
7.如權利要求6所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物是HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或N-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規共聚物。
8.如權利要求7所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
9.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其進一步包含一種或多種輔料。
10.如權利要求9所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種輔料包括一種或多種填充劑、崩解劑、助流劑、表面活性劑、重結晶抑制劑和/或潤滑劑。
11.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其包含一種或多種填充劑。
12.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其包含一種或多種重結晶抑制劑。
13.如權利要求11所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種填充劑包括乳糖一水合物、微晶纖維素、磷酸二鈣、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑或碳酸氫鈉。
14.如權利要求13所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種填充劑是乳糖一水合物。
15.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉或交聚維酮。
16.如權利要求15所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種崩解劑是交聚維酮。
17.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種表面活性劑包括十二烷基硫酸納。
18.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種重結晶抑制劑包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚維酮K-90或羥丙甲纖維素。
19.如權利要求18所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種重結晶抑制劑是泊洛沙姆188。
20.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種潤滑劑是硬脂酸鎂。
21.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種助流劑是膠體二氧化矽。
22.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述化合物按重量計佔所述組合物的 5-50%ο
23.如權利要求22所述的固體分散體組合物，其中所述化合物按重量計佔所述組合物的 20-40%。
24.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述固體基質按重量計佔所述組合物的5-80%。
25.如權利要求24所述的固體分散體組合物，其中所述固體基質按重量計佔所述組合物的 20-40%。
26.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述化合物與所述固體基質的重量比為約1:10至約10:1。
27.如權利要求26所述的固體分散體組合物，其中所述化合物與所述固體基質的重量比為約1:3至約3:1。
28.如權利要求27所述的固體分散體組合物，其中所述化合物與所述固體基質的重量比為約1:1。
29.如權利要求9所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種輔料按重量計總共佔所述組合物的10-90%。
30.如權利要求29所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種輔料按重量計總共佔所述組合物的15-60%。
31.如權利要求9所述的固體分散體組合物，其中輔料與化合物的重量比為約1:10至約 10:1。
32.如權利要求31所述的固體分散體組合物，其中輔料與化合物的重量比為約1:6至約 3:1。
33.如權利要求32所述的固體分散體組合物，其中輔料與化合物的重量比為約1:2至約 2:1。
34.如權利要求10所述的固體分散體組合物，其包含按重量計約15-45%的所述化合物、15-45%的所述固體基質、5-40%的所述一種或多種填充劑、2-25%的所述一種或多種崩解劑、0.5-15%的所述一種或多種重結晶抑制劑、0.1-10%的所述一種或多種助流劑和0.1-2%的一種或多種潤滑劑。
35.如權利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約15-40%的所述化合物、15-40%的HPMCAS、20-40%的乳糖一水合物、5-25%的交聚維酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-2%的膠體二氧化矽和0.1-2%的硬脂酸鎂。
36.如權利要求35所述的固體分散體組合物，其包含約20-40%的所述化合物、20-40%的HPMCAS、25-35%的乳糖一水合物、10-20%的交聚維酮、2.5-7.5%的泊洛沙姆188、0.2-1%的膠體二氧化矽和0.2-1%的硬脂酸鎂。
37.如權利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約15-45%的所述化合物、15-45%的HPMCAS、20-40%的微晶纖維素、5-25%的交聚維酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-10%的膠體二氧化矽和0.1-2%的硬脂酸鎂。
38.如權利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約15-45%的所述化合物、15-45%的共聚維酮、20-40%的微晶纖維素、5-25%的交聚維酮、0.5-15%的羥丙甲纖維素NF、0.1-10%的膠體二氧化矽和0.1-2%的硬脂酸鎂。
39.如權利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約35-45%的所述化合物、35-45%的HPMCAS、5-15%的磷酸二鈣、0.5-10%的交聯羧甲基纖維素鈉、5-10%的泊洛沙姆188、0.1-2%的膠體二氧化矽和0.1-2%的硬脂酸鎂。
40.如權利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約25-40%的所述化合物、25-40%的共聚維酮、15-30%的碳酸氫鈉、3-15%的檸檬酸、3-15%的交聯羧甲基纖維素鈉、2-10%的羥丙甲纖維素、0.1-2%的膠體二氧化矽和0.1-2%的硬脂酸鎂。
41.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述固體分散體組合物為顆粒的形式。
42.如權利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約100μ m或更小。
43.如權利要求42所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約50μ m或更小。
44.如權利要求43所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為25μ m或更小。
45.如權利要求44所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約20μ m或更小。
46.如權利要求45所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約IO-20 u ITio
47.如權利要求42-46中的任一項所述的固體分散體組合物，其中90%的所述顆粒具有約17-19 μ m的顆粒跨度分布。
48.如任一前述權利要求所述的固體分散體組合物，其堆積密度為0.14-0.45g/ml。
49.如權利要求48所述的固體分散體組合物，其堆積密度為約0.2-0.35g/ml。
50.如任一前述權利要求所述的固體分散體組合物，其振實密度為0.3g/ml或更大。
51.如任一前述權利要求所述的固體分散體組合物，其包含少於4000ppm的殘餘溶劑。
52.如任一前述權利要求所述的固體分散體組合物，其中所述組合物是粉末。
53.如任一前述權利要求所述的固體分散體組合物，其中所述組合物是玻璃狀、易碎的固體物質。
54.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述化合物是無定形的。
55.如權利要求54所述的固體分散體組合物，其中所述化合物於約25-40°C/60-75%相對溼度(RH)下儲存約I周或更久後是無定形的。
56.如權利要求55所述的固體分散體組合物，其中所述化合物於約25-40°C/60_75%RH下儲存約2周或更久後是無定形的。
57.如權利要求56所述的固體分散體組合物，其中所述化合物於約25-40°C/60_75%RH下儲存約I個月或更久後是無定形的。
58.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的結晶形式的所述化合物的組合物相比至少約2倍高或更高的AUC。
59.如權利要求58所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的結晶形式的所述化合物的組合物相比至少約5倍高或更高的AUC。
60.如權利要求59所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的結晶形式的所述化合物的組合物相比至少約10倍高或更高的AUC。
61.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的結晶形式的所述化合物的組合物相比至少約2倍高或更高的CMax。
62.如權利要求61所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的結晶形式的所述化合物的組合物相比至少5倍高或更高的CMax。
63.如權利要求62所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的結晶形式的所述化合物的組合物相比至少10倍高或更高的CMax。
64.如權利要求58-63中的任一項所述的組合物，其中通過向受試者施用來檢測所述組合物和所述等效量的基本為結晶形式的所述化合物。
65.如權利要求64所述的組合物，其中所述受試者是哺乳動物。
66.如權利要求65所述的組合物，其中所述受試者不是人類。
67.如權利要求65所述的組合物，其中所述非人類動物模型是人類。
68.如權利要求64所述的組合物，其中通過向空腹狀態下的受試者施用來檢測所述組合物。
69.如權利要求58-68中的任一項所述的組合物，其中所述等效量為約5-100mg/kg的劑量。
70.如權利要求69 所述的組合物，其中所述等效量為約25-40mg/kg的劑量。
71.如權利要求70所述的組合物，其中所述等效量為約30mg/kg的劑量。
72.如權利要求69-71中的任一項所述的組合物，其中所述劑量是每日劑量。
73.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述組合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本為結晶形式的所述化合物的組合物的10倍高。
74.如權利要求73所述的組合物，其中所述組合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本為結晶形式的所述化合物的組合物的50倍高。
75.如權利要求73所述的組合物，其中所述組合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本為結晶形式的所述化合物的組合物的100倍高。
76.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述化合物在向空腹狀態下的受試者施用時的生物利用度與所述藥物在向進食狀態下的所述受試者施用時的生物利用度基本相同。
77.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述化合物在向空腹狀態下的受試者施用時的生物利用度與所述藥物在向進食狀態下的所述受試者施用時的生物利用度有小於15%的差異。
78.如權利要求76或77所述的組合物，其中通過比較所述化合物在進食和空腹狀態下的受試者中的AUC和/或CMax來測量生物利用度。
79.如權利要求78所述的組合物，其中受試者在進食和空腹狀態之間的AUC和/或CMax之間的差異小於50%。
80.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述組合物被配製成使得所述化合物在從pHl-2轉變為pH5-7之 後的溶解度不小於該化合物於pHl-2的溶解度的1/3。
81.如權利要求80所述的組合物，其中所述組合物被配製成使得所述化合物在從pHl-2轉變為pH5-7之後的溶解度不小於該化合物於pHl-2的溶解度的1/2。
82.如權利要求80所述的組合物，其中所述組合物被配製成使得所述化合物在從pHl-2轉變為pH5-7之後的溶解度不小於該化合物於pHl-2的溶解度的3/4。
83.如權利要求80所述的組合物，其中所述組合物被配製成使得所述化合物在從pHl-2轉變為pH5-7之後的溶解度不小於該化合物於pHl-2的溶解度的4/5。
84.—種藥物組合物，其包含式I的化合物:
85.如權利要求84所述的組合物，其中所述組合物被配製成達到與包含等效量的基本為結晶形式的所述化合物的組合物相比至少2倍高或更高的AUC。
86.如權利要求84-85所述的組合物，其中通過在動物中施用來檢測所述組合物和所述等效量的基本為結晶形式的所述化合物。
87.如權利要求86所述的組合物，其中所述動物是哺乳動物。
88.如權利要求87所述的組合物，其中所述哺乳動物是非人類哺乳動物。
89.如權利要求87所述的組合物，其中所述哺乳動物是人類。
90.如權利要求84-89中的任一項所述的組合物，其中所述等效量為5-100mg/kg的劑量。
91.如權利要求90所述的組合物，其中所述等效量為25-40mg/kg的劑量。
92.如權利要求91所述的組合物,其中所述等效量為30mg/kg的劑量。
93.如權利要求90-92中的任一項所述的組合物，其中所述劑量是每日劑量。
94.一種藥物組合物，其包含式I的化合物
95.如權利要求94所述的組合物，其中所述化合物於約25-40°C/60_75%RH下儲存約I個月或更久後是無定形的。
96.如權利要求95所述的組合物，其中所述化合物於約25-40°C/60_75%RH下儲存約兩個月或更久後是無定形的。
97.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述化合物是式II的化合物:
98.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述化合物是式III的化合物:
99.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述組合物被配製成口服劑型，其中所述化合物以用於癌症治療的治療有效量存在。
100.如權利要求99所述的組合物，其中所述口服劑型是固體口服劑型。
101.如權利要求100所述的組合物，其中所述固體口服劑型選自丸劑、片劑、膠囊劑、軟錠劑、糖錠劑、顆粒劑或粉劑。
102.如權利要求101所述的組合物，其中所述片劑是固體片劑、口含片劑、舌下片劑、泡騰片劑或咀嚼片劑。
103.如權利要求101所述的組合物，其中所述膠囊劑是硬殼膠囊、軟凝膠囊、碾壓膠囊或混合膠囊。
104.一種製備固體分散體組合物的方法，該固體分散體組合物包含式I的化合物:
105.如權利要求104所述的方法，其中所述溶劑包含一種或多種有機化合物。
106.如權利要求105所述的方法，其中所述一種或多種有機化合物選自二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、正丙醇、異丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、二甲基乙醯胺和二甲基亞碸。
107.如權利要求105所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、2:1丙酮:甲醇、2:1甲醇:四氫呋喃、2:1甲醇:丙酮、6:1DMF:水、14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水、4:1:1甲醇:水:丙酮、8:1乙醇:水。
108.如權利要求107所述的方法，其中所述溶劑是2:1甲醇:丙酮。
109.如權利要求104-108中的任一項所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷凍所述混合物和溶劑，隨後凍幹所述混合物和溶劑。
110.如權利要求104-108中的任一項所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷凍所述混合物和溶劑，隨後在離心濃縮機中乾燥所述混合物。
111.如權利要求104所述的方法，其中所述基本上去除包括噴霧乾燥所述混合物。
112.如權利要求111所述的方法，其中所述噴霧乾燥包括: a)將所述溶液霧化成小滴噴霧；和 b)使所述小滴噴霧與幹氣接觸； 其中所述接觸導致所述溶劑的蒸發，其中所述蒸發得到尺寸與所述小滴基本相同的固體分散顆粒。
113.如權利要求112所述的方法，其中所述霧化包括通過噴嘴遞送所述溶液。
114.如權利要求112所述的方法，其中所述霧化包括在約0.8-1.4巴的霧化壓力下霧化。
115.如權利要求114所述的方法，其中所述霧化壓力是約1.2巴。
116.如權利要求111所述的方法，其中所述噴霧乾燥包括通過噴霧乾燥器遞送所述溶液。
117.如權利要求116所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的入口溫度為約80-110攝氏度。
118.如權利要求117所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的入口溫度為約90攝氏度。
119.如權利要求116所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的出口溫度為約50-65攝氏度。
120.如權利要求119所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的出口溫度為約55攝氏度。
121.如權利要求116所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的工藝氣流為約75-90kg/小時。
122.如權利要求121所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的工藝氣流為約80kg/小時。
123.如權利要求116所述的方法，其中所述噴霧乾燥器的入口溫度為約90攝氏度、出口溫度為約55攝氏度、霧化壓力為約1.2巴並且工藝氣流為約80kg/小時。
124.如權利要求116所述的方法，其進一步包括次級乾燥過程。
125.如任一前述權利要求所述的方法,其包括與如任一前述權利要求所述的一種或多種輔料摻合在一起。
126.如任一前述權利要求所述的方法，其中所述化合物是式II的化合物:
127.如任一前述權利要求所述的方法，其中所述化合物是式III的化合物:
128.—種治療有需要的受試者中的癌症的方法，其包括: a)從所述受試者中獲得第一樣品； b)測定所述第一樣品中PSA的第一含量； c)施用第一癌症治療持續一段時間，該第一癌症治療包括第一物質的施用； d)從所述受試者中獲得第二樣品； e)測定所述第二樣品中PSA的第二含量； f)比較PSA的所述第二含量與所述第一含量；和 g)如果所述第二含量與所述第一含量相比降低了15%或更多，則繼續所述治療，或者如果所述第二含量與所述第一含量相比降低不到15%，則調整所述治療。
129.如權利要求128所述的方法，其中所述第一和第二樣品是生物流體。
130.如權利要求129所述的方法，其中所述生物流體是血漿或血清。
131.如權利要求128所述的方法，其中所述癌症治療是前列腺癌治療。
132.如權利要求128所述的方法，其中所述調整包括停止所述第一治療。
133.如權利要求132所述的方法，其中所述停止之後開始包括施用第二物質的第二治療。
134.如權利要求133所述的方法，其中所述第一物質不包含式I的化合物，並且其中所述第二物質包含式I的化合物。
135.如權利要求128所述的方法，其中所述治療包括增加所述第一治療的給藥方案。
136.如權利要求128所述的方法，其中所述治療另外還包括施用治療有效量的第二物質，其中所述第二物質不同於所述第一物質。
137.如權利要求128所述的方法，其中所述持續時間為約I周或更久、2周或更久或I個月或更久。
138.如權利要求128所述的方法，其中如果在接受治療性化合物約2周後，患者的PSA水平降低至少約25%，則繼續對該患者進行治療。
139.如權利要求128所述的方法，其中如果在接受治療性化合物約2周後，患者的PSA水平降低不到約20%，則對該患者的治療進行調整。
140.一種用於治療受試者的癌症的方法，其包括向所述受試者施用如任一前述權利要求所述的組合物。
141.如權利要求140所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
142.如權利要求141所述的方法，其中所述前列腺癌是去勢難治性前列腺癌。
143.如權利要求140所述的方法，其中所述患者的酮康唑治療失敗。
144.如權利要求140所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制劑治療失敗。
145.如權利要求144所述的方法，其中所述裂合酶抑制劑是阿比特龍。
146.如權利要求140所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗劑治療失敗。
147.如權利要求146所述的方法，其中所述第二代AR拮抗劑是MDV3100。
148.如權利要求140所述的方法，其中所述患者的利普安治療失敗。
149.如權利要求140所述的方法，其中所述患者的化學療法治療失敗。
150.如權利要求140所述的方法，其中所述組合物以多個單位劑量施用。
151.如權利要求150所述的方法，其中所述單位劑量是如任一前述權利要求所述的口服劑型。 Oc:、>
152.一種用於治療患者的癌症的方法，其包括施用包含化合物
153.如權利要求152所述的方法,其中所述組合物被配製成達到約4750hx ng/mL至約 5925h X ng/ml 的 AUC。
154.如權利要求152所述的方法,其中所述組合物被配製成達到約19354hx ng/mL至約 32046h X ng/ml 的 AUC。
155.如權利要求152所述的方法,其中所述組合物被配製成達到約14286hx ng/mL至約 23714h X ng/ml 的 AUC。
156.如權利要求152所述的方法，其中所述組合物包含約1950mg或更多的化合物⑴。
157.如權利要求152所述的方法，其中所述組合物包含約1950mg至約3500mg的化合物⑴。
158.如權利要求152所述的方法，其中所述組合物包含少於1950mg的化合物(I)。
159.如權利要求152所述的方法，其中所述患者的酮康唑治療失敗。
160.如權利要求152所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制劑治療失敗。
161.如權利要求160所述的方法，其中所述裂合酶抑制劑是阿比特龍。
162.如權利要求152所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗劑治療失敗。
163.如權利要求162所述的方法，其中所述第二代AR拮抗劑是MDV3100。
164.如權利要求152所述的方法，其中所述患者的利普安治療失敗。
165.如權利要求152所述的方法，其中所述患者的化學療法治療失敗。
166.如權利要求152所述的方法，其中化合物(I)以每天多個單位劑量施用。
167.如權利要求166所述的方法，其中所述單位劑量是固體劑型。
168.如權利要求166所述的方法，其中化合物⑴以約IOOmg至約1000mg的量存在。
169.如權利要求167所述的方法，其中所述固體劑型是液體填充的凝膠膠囊劑。
170.如權利要求167所述的方法，其中所述固體劑型是片劑。
171.如權利要求152所述的方法，其中化合物(I)以每天單一單位劑量施用。
172.如權利要求171所述的方法，其中化合物(I)以約2600mg的量存在。
173.如權利要求166或171所述的方法，其中所述單位劑量是懸浮液。
174.如權利要求173所述的方法，其中所述懸浮液進一步包含自乳化藥物遞送系統。
175.如權利要求174所述的方法，其中所述自乳化藥物遞送系統包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35_l、Capmul MCM> LabrasoI> Labrafil M2125CS、TPGS> CremophorEL或其組合。
176.如權利要求171所述的方法，其中所述單位劑量進一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
177.如權利要求173所述的方法，其中所述懸浮液進一步包含脂質固體分散體遞送系統。
178.如權利要求177所述的方法，其中所述脂質固體分散體遞送系統包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物。
179.如權利要求178所述的方法，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非離子型表面活性劑是吐溫。
180.如權利要求177所述的方法，其中所述脂質固體分散體遞送系統包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐溫20、卵磷脂(大豆)、膽酸或其混合物。
181.—種治療被診斷為患有癌症的患者的方法,其包括以下步驟: (1)確定患者的PSA水平； (2)施用治療性化合物約2周， (3)在接受治療性化合物約2周後，確定患者的PSA水平；和 (4)如果患者的PSA水平降低了超過約15%，則繼續用該治療性化合物對患者進行治療，或者，如果患者的PSA水平降低不到約15%，則停止用該治療性化合物對患者進行治療。
182.如權利要求181所述的方法，其中在接受治療性化合物約2周後，如果患者的PSA水平降低至少約25%，則繼續對該患者進行治療。
183.如權利要求181所述的方法，其中在接受治療性化合物約2周後，如果患者的PSA水平降低不到約20%，則停止對該患者進行治療。
184.如權利要求152-183中的任一項所述的方法，其中在空腹狀態下向所述患者施用所述藥物組合物。
185.如權利要求152-183中的任一項所述的方法，其中在進食狀態下向所述患者施用所述藥物組合物。
186.—種藥物組合物，其包含化合物(1):
187.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述化合物以約1950mg或更多的量存在。
188.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是懸浮液劑型。
189.如權利要求186所述的藥物組合物，其中化合物(I)以約2600mg的量存在。
190.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物被配製成用於每天施用一次。
191.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物被配製成用於每天施用超過一次。
192.如權利要求191所述的藥物組合物，其中所述組合物被配製成用於每天施用至多五次。
193.如權利要求188所述的藥物組合物，其中所述懸浮液進一步包含自乳化藥物遞送系統。
194.如權利要求193所述的藥物組合物，其中所述自乳化藥物遞送系統包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35_l、Capmul MCM> LabrasoI> Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其組合。
195.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
196.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含脂質固體分散體遞送系統。
197.如權利要求196所述的藥物製劑，其中所述脂質固體分散體遞送系統包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物。
198.如權利要求197所述的藥物組合物，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非離子型表面活性劑是吐溫。
199.如權利要求196所述的藥物組合物，其中所述脂質固體分散體遞送系統包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐溫20、卵磷脂(大豆)、膽酸或其混合物。
200.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含PEG1500、TPGS或其混合物。
201.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含: (1)乙醇、蓖麻油、Maisine35_l、TPGS和 Cremophor EL; (2)乙醇、芝麻油、CapmulMCM, Labrafil M2125CS 和 TPGS ; (3)乙醇、芝麻油、Labrasol和 Cremophor EL; (4)乙醇、蓖麻油、CapmulMCM > Labrafil M2125CS、TPGS 和 Cremophor EL;
(5)PEG1500；
(6)TPGS ;或
(7)PEG1500和 TPGS0
202.如權利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物被配製成固體分散系統。
203.如權利要求202所述的藥物組合物，其中所述固體分散系統是噴霧乾燥的分散系統。
204.如權利要求203所述的藥物組合物，其中所述噴霧乾燥的分散系統包含琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
【文檔編號】A61K31/58GK103813794SQ201280045417
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年7月18日 優先權日:2011年7月18日
【發明者】大衛·斯科特·卡西畢爾, 阿卜杜拉·森蒂斯, 克裡斯·莫頓, 馬克·特恩布爾 申請人:拓凱製藥公司