低分子肝素黏膜黏附片製劑及其製備方法

2023-05-04 23:12:51 2

專利名稱：：低分子肝素黏膜黏附片製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於低分子肝素(包括低分子肝素鈣和低分子肝素鈉)黏膜黏附片，口腔黏膜黏附片製劑及其製備方法。特別是涉及一種低分子肝素黏膜黏附片製劑及其製備方法。
背景技術：
：低分子肝素(lowmolecularweighth印arin，LMWH)是20世紀80年代在研究未分級肝素(unfrationatedh印a6n，UFH)分子構效時發現的，為一組分子量不均一的硫酸多糖混合物。是未分級肝素經化學或酶法解聚而得，相對分子質量為40006500。LMWH在臨床上應用廣泛，具有抗凝血、抗血栓、調血脂、降低血液粘度、增強毛細血管通透性以及改善微循環等生物活性，可用於防治骨外科術後深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛以及用於血液透析、體外循環等。還可應用於治療播散性血管內凝血、普通抗凝劑不適的特殊病人、靜脈炎綜合症、心肌梗塞及其引起的局部缺血性疾病、中風、血管成形術、放療引起的血液高凝狀態等。低分子肝素目前只有注射劑型用於臨床。但用於預防和治療血栓需要長期給藥，尤其是臨床上由高粘血症和高血脂症導致的心腦血管血栓性疾病為老年人死亡的重要原因，對這類患者進行及時的治療，給予有效的藥物預防血栓病的發生或穩定已發生血栓性疾病患者的病情，使其不再發展，具有重要意義。對這類患者注射給予低分子肝素注射液，既不方便也存有一定的出血危險性，臨床上一直期望給藥方便、安全性高的低分子肝素製劑用於臨床。LMWH由於分子量小，選擇合適的給藥途徑如黏膜、皮膚等，具有很好的應用前景。研究表明肝素通過黏膜進入血液循環，即刻被血管內皮細胞攝取，在血管壁而不是在血液中發揮其抗血栓作用。口腔黏膜給藥系統是指藥物在口腔內發揮局部作用或經舌下黏膜、頰腔黏膜吸收而發揮全身治療作用的藥物製劑。將低分子肝素製成口腔黏膜黏附片具有如下優點(1)抗栓特異性強；(2)給藥方便易行，易於吸收，病人無痛苦;(3)低分子肝素經口腔黏膜直接吸收進入人體循環，由於口腔黏膜血管豐富，半衰期長，生物利用度高。(4)明顯改善血液流變學指徵；(5)出血副作用小。
發明內容本發明的目的是提供一種低分子肝素黏膜黏附片及其製備方法。通過製備低分子肝素黏膜黏附片，克服目前低分子肝素注射劑型給藥不方便，注射時引起疼痛及注射部位可能感染等缺點，提高病人服藥的順應性。本發明的內容是一種低分子肝素黏膜黏附片製劑，其特徵在於-低分子肝素黏膜黏附片含藥片芯的重量組成包括，按每iooo黏附片的用低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括，按每iooo黏附片用重量計本低分子肝素黏膜黏附片製劑製備方法將上述低分子肝素、卡波姆、乳糖適量混合均勻，粉末直接壓片製成直徑5mm，硬度為4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg;然後將片芯放入直徑為7mm得衝模內，填入黏附層輔料低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括，按每IOOO黏附片用量計卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯烷酮70g-200gHPMC或纖維素衍生物70g-200g硬脂酸鎂0.2-25g。卡波姆974:HPMCK4M為1:1，黏附層用量為整體重量的50%，壓製成黏附片。本發明的優點是採用由本發明製備的低分子肝素黏膜黏附片製劑與低分子肝素注射製劑重量計:乳糖或果糖或蔗糖卡波姆或天然親水性聚合物低分子肝素15g國50g15g-50g20g-80g卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯烷酮HPMC或纖維素衍生物硬脂酸鎂70g掘g70g-200g0.2-25g。進行動物實驗對比研究及絕對生物利用度研究，結果表明，兔口腔黏附低分子肝素黏附片可觀察到明顯的降低膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的作用，對纖維蛋白原水平也有降低作用，以上作用同注射給予相同劑量的低分子肝素對比，無顯著性差異。LMWH經黏膜吸收後的絕對生物利用度，達到89.9%，說明低分子肝素黏膜黏附片製劑具有良好的抗栓、促流變、降血脂等效應。低分子肝素黏膜黏附片製劑具有療效肯定，使用方便、減少給藥次數、安全可靠的特點，為治療高血脂症、血栓性疾病和冠心病等，提供了一個新品種。具體實施例低分子肝素黏膜黏附片製劑製備方法包括下述步驟將低分子肝素、卡波姆、乳糖適量混合均勻，粉末直接壓片製成直徑5mm，硬度為4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg。然後將片芯放入直徑為7mm得衝模內，填入黏附層輔料(卡波姆974:HPMCK4M為1:1，黏附層用量為50%)壓製成黏附片。例一-低分子肝素黏膜黏附片含藥片芯的重量組成包括(每IOOO黏附片用量)乳糖或果糖或蔗糖15g卡波姆或天然親水性聚合物15g低分子肝素20gg低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括(每iooo黏附片用量)卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯垸酮70gHPMC或纖維素衍生物70g硬脂酸鎂0.2-25g。例二低分子肝素黏膜黏附片含藥片芯的重量組成包括(每iooo黏附片用量)乳糖或果糖或蔗糖50g卡波姆或天然親水性聚合物50g低分子肝素80g低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括(每iooo黏附片用量)卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯烷酮200gHPMC或纖維素衍生物200g硬脂酸鎂0.2-25g。例三低分子肝素黏膜黏附片含藥片芯的重量組成包括(每IOOO黏附片用量)乳糖或果糖或蔗糖30g卡波姆或天然親水性聚合物30g低分子肝素60g低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括(每IOOO黏附片用量)卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯垸酮160gHPMC或纖維素衍生物160g硬脂酸鎂0.2-25g。附表1為兔靜脈注射LMWH(250u/kg)後血藥濃度-時間數據附表2為兔口腔黏附低分子肝素黏附片(250u/kg)後血藥濃度-時間數據表1兔靜脈注射LMWH後血藥濃度-時間數據(X±s，n=10)tableseeoriginaldocumentpage6將表1中血藥濃度值取對數(IgC)對時間(h)回歸，求得r=0.9225，a=l.048，b=-0.168，根據直線方程lgCt=lgC。-Ke/2.303t,可知lgC。=-2.303b，，求得C0=ll.16IU/ml，Ke=0.387h，則AUCiv=C。/Ke=ll.16/0.387=28.85。表2兔口腔黏附LMWH黏附片後血藥濃度-時間數據(X±s,n=10)tableseeoriginaldocumentpage7AUC°ig—s由梯形求算，即AUC、—8ig=AUC°—、+AUC。—8^E[CfC"+d]/2[Wd-ti]+Cn/Ke，將表2數據代入即AUC°ig—8=(0+6.86)X5/(2+60)+(6.86+8.70)X5/(2X60)+(8.70+7.88)X5/(2X60)+(7.88+8.30)X10/(2X60)+(8.30+9.72)X5/(2X60)+(9.72+8.28)X10/(2X60)+8.28/0.387=25.95,則兔口腔黏附LMWH黏附片絕對生物利用度F=AUC°ig—8/AUCivX100%=25.95/28.85X100%=89.9%。權利要求1、一種低分子肝素黏膜黏附片製劑，其特徵在於低分子肝素黏膜黏附片含藥片芯的重量組成包括，按每1000黏附片的用重量計乳糖或果糖或蔗糖15g-50g卡波姆或天然親水性聚合物15g-50g低分子肝素20g-80g低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括，按每1000黏附片用量計卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯烷酮70g-200gHPMC或纖維素衍生物70g-200g硬脂酸鎂0.2-25g。2、一種低分子肝素黏膜黏附片製劑製備方法，其特徵在於低分子肝素黏膜黏附片含藥片芯的重量組成包括，按每IOOO黏附片的用重量計乳糖或果糖或蔗糖15g-50g卡波姆或天然親水性聚合物15g-50g低分子肝素20g-80g將低分子肝素、卡波姆、乳糖適量混合均勻，粉末直接壓片製成直徑5mm，硬度為4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg;然後將片芯放入直徑為7mm得衝模內，填入黏附層輔料低分子肝素黏膜黏附片黏附層的重量組成包括，按每iooo黏附片用重量計卡波姆或天然膠或聚乙烯吡咯垸酮70g-200gHPMC或纖維素衍生物70g-200g硬脂酸鎂0.2-25g卡波姆974:HPMCK4M為h1，黏附層用量為整體重量的50%，壓製成黏附片。全文摘要低分子肝素黏膜黏附片製劑製備方法將低分子肝素、卡波姆、乳糖適量混合均勻，粉末直接壓片製成直徑5mm，硬度為4kg的片芯，每片含低分子肝素20mg-80mg。然後將片芯放入直徑為7mm得衝模內，填入黏附層輔料壓製成黏附片。採用本製劑與其注射製劑進行動物實驗對比及絕對生物利用度研究表明，兔口腔黏附低分子肝素黏附片可觀察到明顯的降低膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的作用，對纖維蛋白原水平也有降低作用，同注射相同劑量的低分子肝素對比，無顯著性差異。絕對生物利用度達89.9％，具有良好的抗栓、促流變、降血脂等效應。本製劑具有療效肯定，使用方便、減少給藥次數、安全可靠，治療高血脂症、血栓性疾病和冠心病等。文檔編號A61K9/20GK101190189SQ20061012955公開日2008年6月4日申請日期2006年11月23日優先權日2006年11月23日發明者周長海申請人:周長海