一種天麻素化合物及其藥物組合物的製作方法

2023-05-05 02:19:21 1

專利名稱：一種天麻素化合物及其藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種天麻素化合物及其藥物組合物。
背景技術：
天麻素，化學名稱為4-羥甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物。天麻素具有較好的鎮靜和安眠作用，對神經衰弱、失眠、頭痛症狀有緩解作用。中藥天麻可治療痛眩暈、肢體麻木、驚痛抽搐。臨床應用:治療椎一基底動脈供血不足；治療前庭神經元炎；治療眩暈症。臨床上使用天麻素的常用劑型有:注射液、粉針、片劑、膠囊劑等，由於天麻素穩定性較差，為解決這一問題現有技術，一般採用大量輔料，如:穩定劑、絡合劑、緩衝鹽來解決這一問題，大量輔料的添加增加 了天麻素使用的安全風險，還有的技術，如:中國申請CN102964403A公開了一種天麻素化合物，該天麻素化合物為晶體，所述天麻素化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 Θ為9.4°、9.9° ,15.1°、15.6°、18.4°、22.5° ,25.6° ,27.9° ,28.6° ,29.1° ,30.5° ,30.9° ,31.5° ,32.6° ,32.7° ±0.2。處顯示有特徵峰。該天麻素化合物具有較高的晶格能，穩定性好，大大提高了用藥安全。另夕卜，本發明還提供了所述天麻素化合物的製備方法，以及含有該天麻素晶體的藥物組合物，本發明的天麻素藥物組合物儲存穩定性好、安全性能更高。該申請中天麻素的製備需要微波和磁場控制，工藝極其複雜，並且我們在試驗中發現該申請製備的天麻素化合物pH值不穩定，有關物質也不穩定，增加較快，增加了天麻素的使用安全風險。由此可以看出，現有技術都沒有完全解決天麻素所存在的問題，限制了天麻素的臨床使用。為了解決上述問題，本發明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的天麻素化合物，該化合物具有極高的質量穩定性。該天麻素化合物按照本發明的內容可以製備成多種劑型，並保持極高的穩定性，明顯優於市售品種，大大提高了天麻素使用的安全性、有效性。

發明內容
本發明提供一種穩定的天麻素化合物及其藥物組合物。本發明提供的天麻素化合物結構式如式(I )所示:
權利要求
1.天麻素化合物，其結構式如式(I)所示:
2.根據權利要求1所述的天麻素化合物，其特徵在於:所述天麻素化合物的熔點為192 195 。
3.權利要求1或2所述天麻素化合物的製備方法，包括如下步驟: (1)20 25°C，150 200轉/分的攪拌速度下將天麻素按重量比1:8 1:10溶於體積比為2:1的乙醇和甲醇的混合溶液中； (2)保持20 25°C，加入天麻素重量1.0%的活性炭，150 200轉/分攪拌25分鐘，過濾除炭，將濾液經0.22 μ m濾膜過濾； (3)25 301:，在100 150轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以40ml 50ml/min速度往2中緩慢勻速滴加重量為步驟(I)中乙醇和甲醇混合物7 9倍的體積比為4:1的氯仿和乙醚的混合溶液；同時以0.4 0.6°C /min速度降溫至8 10°C，停止攪拌，以0.1 0.2V /min速度降溫至2 4°C靜置養晶10小時，過濾； (4)將步驟(3)中過濾得到的濾餅用3倍重量的體積比為4:1的氯仿和乙醚的混合溶液洗滌2次，乾燥，即得到所述的天麻素化合物。
4.一種含有權利要求1或2所述天麻素化合物的藥物組合物製劑，其特徵在於:所述的組合物製劑為凍乾粉針劑、注射液、片劑和膠囊劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物製劑，其特徵在於:所述的凍乾粉針含有藥學可以接受的賦形劑載體，賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物製劑，其特徵在於:所述的凍乾粉針劑每支含天麻素0.1g和甘露醇60 mg,或天麻素0.2g和甘露醇40 mg。
7.根據權利要求4所述的藥物組合物製劑，其特徵在於:所述藥物組合物製劑為片劑或膠囊劑時，按重量分計，包括以下成分:1重量份天麻素化合物、4 8重量份乳糖及藥物輔料載體，藥物輔料載體包括澱粉、預膠化澱粉、滑石粉、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉的一種或幾種。
8.權利要求6所述的藥物組合物製劑的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: (1)按處方天麻素化合物100g、甘露醇60g和注射用水2000ml或天麻素化合物200g、甘露醇40g和注射用水2000ml，製成1000支；將處方量的天麻素加入70%用量的注射用水中，30 35°C攪拌溶解，加注射用水至80%，然後按處方量加入甘露醇攪拌溶解，加注射用水至全量，攪拌均勻得溶液； (2)往步驟(I)得到的溶液中加入0.15%的活性炭，攪拌20分鐘，過濾脫炭，0.22 μ m濾膜過濾除菌得濾液，進行中間體檢測； (3)凍幹: ①預凍:將步驟(2)得到的濾液分裝半加塞置於預先降溫至_25°C _20°C冷凍箱內，保持I小時，以0.2°C /min 0.4°C /min速度降溫至至一35°C 一30°C，保溫2小時； ②升華:開啟真空裝置，控制真空度為14 16Pa，以0.2°C/min 0.4°C/min速度勻速升溫至_15°C -10°C，在此溫度保持2小時，以0.1°C /min 0.2°C /min速度勻速升溫至一5°C O°C，在此溫度保持8小時； ③乾燥:以0.2 V /min 0.3°C /min速度勻速升溫至32°C 37°C，乾燥8小時，檢驗合格後包裝即得所述的天麻素凍乾粉針。
9.權利要求4所述的藥物組合物製劑的製備方法，其特徵在於當所述藥物組合物製劑為注射液時，所述的天麻素注射液的處方為: 天麻素化合物200g 注射用水加至2000ml 將處方量的天麻素化合物用全量80%的注射用水在30°C溶解，加注射用水至全量，攪拌均勻，0.22 μ m濾膜過濾，按規格灌裝，充氮氣，熔封，121°C溼熱滅菌15分鐘，檢驗合格後包裝，即製備成天麻素注射液。
10.權利要求7所述的藥物組合物製劑的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: (1)將預先在60°C乾燥的天麻素化合物、乳糖依次過100目篩； (2)將各原輔料充分混合後測定含量，依規格確定片重，上機壓片，壓片壓力不得大於70KN，檢驗合格後包裝，即得天麻素片劑。
11.權利要求7所述的藥物組合物製劑的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: (I)將預先在60°C乾燥的天麻素化合物、乳糖依次過100目篩；(2)將各原輔料充分混合後用測定含量，依規格確定灌裝重量，上機灌裝膠囊，檢驗合格後包裝，即得天麻素膠囊。
全文摘要
本發明涉及天麻素化合物及其藥物組合物。所述的天麻素化合物為晶體，採用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特徵峰在2θ±0.2°為4.5°、5.7°、7.9°、10.3°、11.2°、13.0°、16.4°、19.6°、21.2°、22.7°、24.8°、26.7°、29.6°、34.1°、35.3顯示。該天麻素化合物具有極高的穩定性，大大提高了用藥安全。本發明還涉及含有上述天麻素化合物的藥物組合物製劑，所述的組合物製劑為凍乾粉針劑、注射液、片劑和膠囊劑。本發明提供的天麻素凍乾粉針劑、注射液、片劑、膠囊製劑處方工藝簡單，穩定性顯著提高，提高了用藥的安全性和有效性。
文檔編號C07H15/203GK103224539SQ20131019367
公開日2013年7月31日 申請日期2013年5月23日 優先權日2013年5月23日
發明者李美林, 馬虹 申請人:湖北濟生醫藥有限公司