吡啶甲氨基二硫代甲酸雜芳環烷基酯類化合物及其製備方法和用途與流程
2023-05-05 01:18:01
本發明涉及一種具有抗腫瘤活性的化合物。具體而言，本發明涉及通式(I)化合物及其製備方法，還涉及通式(I)化合物在抗腫瘤方面的用途。
背景技術：
：氨基二硫代甲酸酯類化合物具有廣泛的生物活性，特別是抗腫瘤活性。例如李潤濤等人在中國發明專利申請CN200410054686.9中公開了此類化合物的通式：其中，R2選自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6。本發明的發明人經過大量的實驗研究，在上述通式的基礎之上進行不斷的優化和改造，發現了一類具有抗腫瘤活性的新型氨基二硫代甲酸乙酯類化合物。技術實現要素：在本發明的第一方面，提供了通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：其中，n為1-4的整數；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少兩個為選自於O、N和S的雜原子，其餘為C原子，且Y1不為O或S；R1表示吡啶環上任選存在的取代基，p表示取代基R1的數量，為0-4的整數，上述任選存在的取代基R1為烷氧基；R表示五元雜芳環上任選存在的取代基，m表示取代基R的數量，為0-3的整數，上述任選存在的取代基R各自獨立地選自於由芳基、雜芳基、苯並、烷氧基、環烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環烷基硫基、芳基硫基、醯基、硫代醯基、醯基氧基、滷代烷基、硝基、亞硝基、硫烷基和甲矽烷基所組成的組，並且任選被獨立選自於下組中的一個或多個基團R2進一步取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、醯基、硫代醯基、醯基氧基、醯胺基、脲基、亞硫醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、滷代烷基、氨甲醯基、滷素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、醯肼基、硫烷基、磺基和甲矽烷基所組成的組。在優選的實施方式中，通式(I)的定義滿足以下限定條件(1)至(6)中的一項或多項：(1)n為1-3的整數，優選n為1或2；(2)任選存在的取代基R1為C1-C4烷氧基，優選甲氧基；(3)p為0-3的整數，優選p為0-2的整數，更優選p為0或1；(4)m為0-2的整數，更優選m為0或1；(5)連接於吡啶環的2位、3位或4位；和/或(6)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5構成的五元雜芳環含有2-4個選自於O、N和S的雜原子，優選所述五元雜芳環含有1-4個N原子以及0-1個O或S原子，更優選所述五元雜芳環選自於由噁唑、異噁唑、咪唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑所組成的組。在優選的實施方式中，任選存在的取代基R選自於由苯基、苯並和包含5-12個環原子的雜芳基所組成的組，並且任選被獨立選自於下組中的一個或多個基團R2進一步取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷氧基、滷素、硝基。在優選的實施方式中，所述包含5-12個環原子的雜芳基選自於由噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑並吡啶基、吡啶並噠嗪基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡唑並噠嗪基。在優選的實施方式中，所述一個或多個基團R2各自獨立地選自於氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基。在本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：本發明第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及藥學上可接受的載體。在本發明的第三方面，提供了製備本發明第一方面所述化合物的方法，所述方法包括如下將原料A、二硫化碳和原料B在有機鹼、優選三乙胺的存在下發生偶聯反應：其中各取代基如本發明第一方面所定義，X表示滷素原子。在本發明的第四方面，提供了本發明第一方面所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在製備用於抗腫瘤的藥物方面的用途。在優選的實施方式中，所述腫瘤選自於由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結腸癌和上皮癌所組成的組。具體實施方式本發明中使用的術語「烷基」是指僅由碳原子和氫原子組成、且不具有不飽和度(例如雙鍵、三鍵或環)的基團，其涵蓋了各種可能的幾何異構基團與立體異構基團。該基團通過單鍵與分子的其餘部分相連。作為烷基的非限制性實例，可以列舉以下直鏈或支鏈的基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七種異構體、正己基及其另外十六種異構體、正庚基及其各種異構體、正辛基及其各種異構體、正壬基及其各種異構體、正癸基及其各種異構體。本發明中使用的術語「環烷基」是指由至少3個碳原子組成的飽和非芳香環系，該環系可以是單環、雙環、多環，也可以是稠環、橋環、螺環。作為環烷基的非限制性實例，可以列舉以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基；以及由兩個或多個上述單環通過公共邊和公共碳原子形成的稠環、橋環或螺環基團。本發明中使用的術語「烯基」是指在上述烷基基團中(除甲基外)存在一個或多個雙鍵的情況下所形成的基團。本發明中使用的術語「環烯基」是指在上述環烷基基團中存在一個或多個雙鍵的情況下所形成的基團。本發明中使用的術語「炔基」是指在上述烷基基團中(除甲基外)存在一個或多個叄鍵的情況下所形成的基團。本發明中使用的術語「烷氧基」是指氧原子與上述烷基相連、並且通過該氧原子以單鍵連接至分子其餘部分的基團，其涵蓋了各種可能的幾何異構基團與立體異構基團。作為烷氧基的非限制性實例，可以列舉以下直鏈或支鏈的基團：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七種異構體、正己氧基及其另外十六種異構體、正庚氧基及其各種異構體、正辛氧基及其各種異構體、正壬氧基及其各種異構體、正癸氧基及其各種異構體。本發明中使用的術語「芳基」是指由至少6個碳原子組成的芳香環系，該環系可以是單環、雙環、多環，其中雙環和多環可以由單環通過單鍵連接方式或稠合方式形成。作為芳基的非限制性實例，可以列舉以下基團：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、螢蒽基、醋菲烯基、苯並苊基、三亞苯基、基、並四苯基、苉基、戊芬基、並五苯基、四鄰亞苯基、己芬基、並六苯基、蔻基、三亞萘基、庚芬基、並七苯基、吡蒽基、卵苯基、聯苯基、聯萘基。本發明中使用的術語「雜芳基」是指具有一個或多個獨立地選自N、O或S的雜原子的5-14元芳香族雜環環系，該環系可以是單環、雙環、多環，其中雙環和多環可以由單環通過單鍵連接方式或稠合方式形成。作為雜芳基的非限制性實例，可以列舉以下基團：噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑並吡啶基、吡啶並噠嗪基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡唑並噠嗪基；以及由上述雜芳基通過單鍵連接方式或稠合方式形成的基團。本發明中使用的術語「雜環基」是指由碳原子和獨立選自N、O或S的雜原子組成的非芳香族3-15元環系，該環系可以是單環、雙環或多環，也可以是稠環、橋環、螺環，並且可以任選地包含一個或多個雙鍵。作為雜環基的非限制性實例，可以列舉以下基團：氮雜基、吖啶基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並二氧雜環己基、苯並二氫吡喃基、二氧戊環基、二氧磷雜環戊基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯並二氫吡喃基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫化氮雜基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎寧環基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸和硫代嗎啉基碸。本發明中使用的術語「芳基烷基」是指一個或多個氫原子被芳基獨立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定義。本發明中使用的術語「雜芳基烷基」是指一個或多個氫原子被雜芳基獨立取代的烷基，其中所述的雜芳基和烷基如上文所定義。本發明中使用的術語「滷素」或「滷代」是指氟、氯、溴或碘。本發明中使用的術語「苯並」是指苯環以兩個相鄰碳原子稠合至被取代的環狀基團的兩個相鄰碳原子的情況。在本發明中對取代基加以描述時，所使用的「任選」一詞表示取代基可以存在，也可以不存在。例如，「五元雜芳環上任選存在的取代基」表示該五元雜芳環既可以是取代的，也可以是未取代的。本發明中的藥物組合物含有本發明第一方面所述的化合物作為活性成分。此外，該藥物組合物還可包含藥學上可接受的載體，包括但不限於：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。該藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤溼劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、滲透壓調節劑、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意組合。本發明的藥物組合物可以製成任何形式的製劑，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液劑、懸浮劑、糖衣劑、錠劑、糖漿劑、乳劑、軟膏劑、膏劑、注射劑、散劑、顆粒劑、糊劑、緩釋劑、泡沫劑。根據給藥途徑，本發明的藥物可以製成口服給藥製劑、鼻部給藥製劑、肺部給藥製劑、口腔含化製劑、皮下給藥製劑、皮內給藥製劑、經皮給藥製劑、胃腸外給藥製劑、直腸給藥製劑、儲庫式給藥製劑、靜脈內給藥製劑、尿道內給藥製劑、肌內給藥製劑、鼻內給藥製劑、眼部給藥製劑、硬膜外給藥製劑或局部給藥製劑。本發明中的「癌症」包括本領域中已知的各種癌症，包括但不限於：肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結腸癌、乳腺癌、白血病、非小細胞癌、前列腺癌或累色素瘤、腦癌、皮膚癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、胰腺癌、腎癌、生殖器官癌、甲狀腺癌。實施例接下來，通過實施例對本發明進行進一步詳細地說明，但本發明不僅限於這些實施例。在一個示例性的實施方式中，本發明的化合物通過以下通用方法進行合成，其中各取代基如通式(I)中所定義，X表示滷素原子，有機鹼為三乙胺(TEA)。本領域技術人員在閱讀本文後，能夠容易地得知此類偶聯反應所需的條件。在一個示例性的化合物合成中，上述偶聯反應的過程如下所述。[合成示例]3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(3-羥基)丙酯的合成將3-吡啶甲胺(108mg,1mmol)、三乙胺(100mg,1mmol)加入10ml水中，室溫下攪拌5分鐘後，逐滴加入二硫化碳(91mg,1.2mmol)，室溫下攪拌5分鐘後，加入3-溴丙醇(138mg,1mmol)，反應2小時，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析分離，得白色固體191mg，收率79％，熔點：70-71℃。在上述合成示例以及以下實施例中，所有原料試劑均為市售化學純或分析純試劑，不經處理直接使用。其它相關實驗儀器條件如下：柱層析：青島海洋化工廠矽膠200-300目。熔點儀：X-4型顯微熔點儀。質譜儀：APEXIV型傅立葉變換高分辨質譜。核磁共振儀：Bruker-400MHz顯色：碘、紫外。實施例1：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基))乙酯N』-(3-氯丙醯基)苯甲醯肼的製備：將苯甲醯肼(0.68g,5mmol)溶於50mLTEA中，室溫攪拌下，逐滴加入氯丙醯氯(0.76g，6mmol)的乙酸乙酯溶液，滴加完畢後，加熱回流3小時，反應完全，冷卻至室溫，蒸除溶劑，得到N』-(3-氯丙醯基)苯甲醯肼為白色固體0.49g，收率44％。2-氯乙基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的製備：將N』-(3-氯丙醯基)苯甲醯肼(0.45g,2mmol)加入至40mL甲苯中，抽排空氣，回充氮氣，加入勞森試劑(1.21g,3mmol)，115℃下反應4小時，蒸除溶劑，經矽膠柱層析分離，得淡綠色固體，0.36g，收率54％。目標化合物的製備：該目標化合物以2-氯乙基-5-苯基-1,3,4-噻二唑為通用方法中的原料B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率32％，熔點138-142℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.56-3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.77-3.81(t,J＝6.8Hz,2H),4.97(s,2H),7.27-7.30(m,1H),7.48-7.49(m,3H),7.70-7.73(m,2H),7.94-7.95(m,2H),8.56-8.60(m,2H).HRMS(ESI+)m/zcalcdforC17H16N4S3(M+H)+,373.0537,found373.0637.實施例2：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(苯並噁唑-2-基))乙酯3-溴丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽的製備：將溴丙腈(2.66g,20mmol)和甲醇(1.28g,40mmol)加入至100mL乙醚中，室溫攪拌下，緩慢通入乾燥鹽酸氣，6小時後，有大量白色晶體產生，停止反應，過濾，固體用無水乙醚洗滌兩次，烘乾，得白色晶體2.08g，收率63％。2-(2-溴乙基)苯並噁唑的製備：將3-溴丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽(0.16g,1mmol)和鄰氨基苯酚(0.15g,1.3mmol)加入至20mL乙醇中，於80℃下反應6小時，停止反應，過濾，濾液濃縮得2-(2-溴乙基)苯並噁唑粗品，黃色油狀物，收率定量。目標化合物的製備：該目標化合物以2-(2-溴乙基)苯並噁唑為通用方法中的原料B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率57％，熔點116-117℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.38-3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.80-3.84(t,J＝6.8Hz,2H),4.95(s,2H),7.25-7.33(m,3H),7.48-7.70(m,3H),8.17(bs,1H),8.50-8.53(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.96,31.81,48.16,110.46,119.63,123.68,124.29,124.84,136.05,149.19,149.37,150.86,164.88,197.75.Anal.CaldforC16H15N3OS2:C,58.33；H,4.59；N,12.76；Found:C,58.08；H,4.69；N,12.50.實施例3：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(苯並三唑-2-基))乙酯2-(2-溴乙基)-2H-苯並[1,2,3]三唑的製備：將苯並三唑(1.19g,10mmol)、1,2-二溴乙烷(1.86g,10mmol)、氫氧化鉀(1.12g,20mmol)和四丁基碘化銨(0.37g,1mmol)加入至40mLDMF中，90℃下反應過夜。冷卻至室溫，加入40mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析分離得2-(2-溴乙基)-2H-苯並[1,2,3]三唑0.72g，白色固體，收率23％。目標化合物的製備：該目標化合物以2-(2-溴乙基)-2H-苯並[1,2,3]三唑為原料，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率63％，熔點147-148℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.78-3.81(t,J＝6.8Hz,2H),3.82-3.84(t,J＝6.8Hz,2H),4.95(m,2H),7.34-7.55(m,4H),7.64-7.83(m,2H),8.48-8.50(m,2H),10.58(bs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ34.09,46.97,47.77,110.99,119.59,123.95,124.43,127.74,133.18,135.93,148.95,196.41.HRMS(ESI+)m/zcalcdforC15H15N5S2(M+H)+,330.0769,found330.0847.實施例4：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基))乙酯N-羥基苯甲亞胺醯胺的製備：將苯甲腈(1.03g,10mmol)、三乙胺(4.0g,40mmol)和鹽酸羥胺(1.39g,20mmol)加入至60mL乙醇中，90℃下反應12小時，冷卻，蒸除溶劑，加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析分離得氮-羥基苯甲亞胺醯胺1.31g，黃色油狀物，收率96％。N-[(氯丙醯基)氧基]苯甲亞胺醯胺的製備：將N-羥基苯甲亞胺醯胺(0.63g,5mmol)和三乙胺(0.5g,5mmol)加入至30mL乙酸乙酯中，室溫攪拌下，緩慢滴入氯丙醯氯(0.63g,5mmol)，加畢，室溫下繼續反應2小時，反應完全，加入20mL水，萃取，收集酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得N-[(氯丙醯基)氧基]苯甲亞胺醯胺粗品，黃色油狀物，收率定量。5-氯乙基-3-苯基-1,2,4-噁二唑的製備：將N-[(氯丙醯基)氧基]苯甲亞胺醯胺(0.23g,1mmol)和碳酸鉀(0.28g,2mmol)加入至10mL1,4-二氧六環中，回流6小時，冷卻，蒸除溶劑，加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得5-氯乙基-3-苯基-1,2,4-噁二唑粗品，黃色油狀物，收率定量。目標化合物的製備：該目標化合物以5-氯乙基-3-苯基-1,2,4-噁二唑為原料，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率43％，熔點118-120℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.40-3.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.80-3.84(t,J＝6.8Hz,2H),4.95(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.45-7.51(m,3H),7.68-7.70(m,1H),8.06-8.08(m,2H),8.53(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ27.09,31.65,48.26,123.68,127.44,128.83,131.19,136.01,149.42,168.36,177.74,197.32.Anal.CaldforC17H16N4OS2:C,57.28；H,4.52；N,15.72；Found:C,57.28；H,4.68；N,15.24.實施例5：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基))乙酯2-溴乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的製備：將3-溴丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽(0.16g,1mmol)加入至20mL二氯甲烷中，冰浴下，分批加入苯甲醯肼(0.16g,1.3mmol)，加畢，回流6小時，冷卻，過濾，濃縮得2-溴乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑粗品，黃色油狀物，收率定量。目標化合物的製備：該目標化合物以2-溴乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑作為通用方法中的原料B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率62％，熔點134-136℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.35-3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.76-3.79(t,J＝6.8Hz,2H),4.95(d,J＝5.2Hz,2H),7.19-7.21(m,1H),7.45-7.51(m,3H),7.68-7.70(m,1H),7.98-8.00(m,2H),8.39-8.49(m,2H),9.11(bs,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ26.08,31.43,48.18,123.62,126.85,129.04,131.75,132.45,136.24,148.85,149.40,165.02,165.07,197.39.Anal.CaldforC17H16N4OS2:C,57.28；H,4.52；N,15.72；Found:C,57.32；H,4.64；N,15.66.實施例6：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(苯並咪唑-2-基))乙酯2-(2-溴乙基)苯並咪唑的製備：將鄰苯二胺(0.22g,2mmol)和β-溴丙酸(0.61g,4mmol)加入至15mL濃鹽酸中，回流6小時，冷卻，緩慢加入飽和碳酸鈉溶液中和至pH＝7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得2-(2-溴乙基)苯並咪唑粗品，黃色油狀物，收率定量。目標化合物的製備：該目標化合物以2-(2-溴乙基)苯並咪唑作為通用方法中的原料B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率33％，熔點149-151℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.20-3.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.67-3.71(t,J＝6.8Hz,2H),4.85(d,J＝5.2Hz,2H),7.13-7.15(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.68-7.70(m,1H),8.47-8.52(m,2H),10.54(bs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ23.71,29.00,47.56,122.02,123.98,148.88,149.52,153.44,197.41.Anal.CaldforC16H16N4S2:C,58.51；H,4.91；N,17.06；Found:C,58.64；H,4.58；N,16.69.實施例7：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(1H-四唑-5-基))乙酯5-(2-溴乙基)-1H-四唑的製備：β-溴丙腈(0.27g,2mmol)、疊氮化鈉(0.16g,2.5mmol)和氯化銨(0.13g,2.5mmol)加入至20mL乾燥DMF中，100℃下反應6小時，冷卻至室溫，將反應液傾入至20mL冰水混合物中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析分離，得5-(2-溴乙基)-1H-四唑0.13g，淡黃色油狀物，收率37％。目標化合物的製備：該目標化合物以5-(2-溴乙基)-1H-四唑作為通用方法中的原料B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到淡黃色固體，收率49％，熔點121-124℃。1HNMR(400MHz,MeOD):δ3.32-3.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.69-3.72(t,J＝6.8Hz,2H),4.94(s,2H),7.41-7.44(m,1H),7.82-7.84(m,1H),8.45-8.53(m,2H).13CNMR(100MHz,MeOD):δ23.77,31.81,47.01,123.88,134.01,136.77,147.40,148.19,155.64,197.56.HRMS(ESI+)m/zcalcdforC10H12N6S2(M+H)+,281.0565,found281.0640.實施例8：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(苯並噻唑-2-基))乙酯2-(2-溴乙基)苯並噻唑的製備：將鄰氨基苯硫酚(0.25g,2mmol)和三乙胺(0.20g,2mmol)加入至30mL乙酸乙酯中，室溫下，逐滴滴入溴丙腈(0.26g，2mmol)，滴加完畢後，室溫反應6小時，冷卻，濃縮得2-(2-溴乙基)苯並噻唑粗品，未經純化，直接用於下步反應。目標化合物的製備：該目標化合物以2-(2-溴乙基)苯並噻唑作為通用方法中的原料B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率19％，熔點96-99℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.60-3.72(m,4H)4.85(s,2H),7.32-7.69(m,4H),8.48-8.53(m,2H),10.61(bs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ32.04,34.12,47.78,110.70,118.78,123.99,124.80,125.10,133.24,141.72,148.95,149.56,151.77,164.16,196.49.HRMS(ESI+)m/zcalcdforC16H15N3S3(M+H)+,346.0428,found346.0522.實施例9：4-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(苯並噁唑-2-基))乙酯該目標化合物以4-吡啶甲胺為原料，參照實施例2的合成路線製備，得到白色固體，收率58％，熔點89-90℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.33-3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.70-3.73(t,J＝6.8Hz,2H),4.85(s,2H),7.22-7.383(m,4H),7.66-7.71(m,2H),8.49-8.50(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ28.70,31.37,48.63,110.06,119.81,122.72,124.88,125.40,141.16,146.71,150.02,150.70,165.42,197.58.Anal.CaldforC16H15N3OS2:C,58.33；H,4.59；N,12.76；Found:C,58.09；H,4.61；N,12.47.實施例10：4-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基))乙酯該目標化合物以4-吡啶甲胺為原料，參照實施例5的合成路線製備，得到白色固體，收率65％，熔點131-132℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.33-3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.69-3.73(t,J＝6.8Hz,2H),4.85(s,2H),7.21-7.23(m,2H),7.59-7.61(m,3H),7.97-7.99(m,2H),8.47-8.49(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ25.89,31.14,48.68,122.70,123.87,126.90,129.89,132.39,146.67,149.99,164.60,165.58,197.46.Anal.CaldforC17H16N4OS2:C,57.28；H,4.52；N,15.72；Found:C,57.27；H,4.65；N,15.48.實施例11：3-吡啶乙氨基二硫代甲酸(2-(2-苯並噁唑-2-基))乙酯該目標化合物以3-吡啶乙胺為原料，參照實施例2的合成路線製備，得到白色固體，收率59％，熔點123-124℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.90-2.93(t,J＝7.2Hz,2H),3.29-3.32(t,J＝6.8Hz,2H),3.65-3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.79-3.82(t,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.37(m,3H),7.66-7.71(m,3H),8.43(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ28.78,30.81,31.09,47.73,111.06,119.79,124.03,124.86,125.38,134.89,141.17,147.90,150.06,150.69,165.46,195.99.Anal.CaldforC17H17N3OS2:C,59.45；H,4.99；N,12.23；Found:C,59.17；H,4.94；N,12.47.實施例12：3-吡啶乙氨基二硫代甲酸-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基))乙酯該目標化合物以3-吡啶乙胺為原料，參照實施例5的合成路線製備，得到白色固體，收率59％，熔點124-126℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.89-2.92(t,J＝6.8Hz,2H),3.30-3.32(t,J＝6.8Hz,2H),3.65-3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.77-3.81(t,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.32(m,1H),7.57-7.63(m,3H),7.97-7.99(m,2H),8.43(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ25.97,30.79,30.85,47.78,123.86,123.97,126.90,129.87,132.36,134.81,136.70,147.99,150.17,164.58,165.60,195.85.Anal.CaldforC18H18N4OS2:C,58.35；H,4.90；N,15.12；Found:C,58.17；H,5.01；N,14.87.實施例13：2-甲氧基-3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基))乙酯該目標化合物以(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和2-氯乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑為原料，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率31％，熔點109-113℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.71-3.80(m,4H),4.01(s,3H),4.92(d,J＝5.6Hz,2H),7.19-7.21(m,1H),6.87-6.90(m,1H),7.50-7.57(m,4H),8.04-8.09(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ26.12,31.51,46.24,53.65,116.91,123.87,126.87,129.03,131.67,138.81,146.57,165.05,196.72.HRMS(ESI+)m/zcalcdforC18H18N4O2S2(M+H)+,387.0871,found387.0955.實施例14：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸(2-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基))乙酯2-溴乙基-5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑的製備：將3-溴丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽(0.16g,1mmol)加入至20mL二氯甲烷中，冰浴下，分批加入2-氟苯甲醯肼(0.18g,1.3mmol)，加畢，回流6小時，冷卻，過濾，濃縮得2-溴乙基-5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑粗品，黃色油狀物，收率定量。目標化合物的製備：該目標化合物以3-吡啶甲胺和2-氯乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑作為通用方法中的原料A和B，參照[合成示例]的合成方法製備，得到白色固體，收率67％，熔點108-110℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.35-3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.67-3.71(t,J＝6.8Hz,2H),4.85(d,J＝5.2Hz,2H),7.36-8.00(m,6H),8.47-8.52(m,2H),10.62(bs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ25.88,31.06,47.70,110.00,117.76,124.03,125.81,130.03,133.31,134.55,134.63,136.10,148.80,149.41,161.14,165.80,196.84.Anal.CaldforC17H15FN4OS2:C,54.53；H,4.04；N,14.96；Found:C,54.26；H,4.11；N,14.69.實施例15：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯該目標化合物以4-甲氧基苯甲醯肼和2-氯乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑為原料，參照實施例14的合成路線製備，得到白色固體，收率70％，熔點149-151℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.30-3.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.67-3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),4.85(d,J＝5.2Hz,2H),7.13-7.37(m,3H),7.67-7.69(m,1H),7.90-7.93(m,2H),8.47-8.52(m,2H),10.59(bs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ25.88,31.10,47.70,55.98,115.32,116.27,123.98,128.73,133.26,135.96,148.92,149.53,162.40,164.46,164.99,196.85.Anal.CaldforC18H18N4O2S2:C,55.94；H,4.69；N,14.50；Found:C,56.20；H,4.71；N,14.94.實施例16：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯該目標化合物以4-三氟甲基苯甲醯肼和2-氯乙基-5-苯基-1,3,4-噁二唑作為原料，參照實施例14的合成路線製備，得到白色固體，收率65％，熔點145-146℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.36-3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.69-3.73(t,J＝6.8Hz,2H),4.85(d,J＝5.2Hz,2H),7.33-7.37(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.90-7.93(m,2H),8.18-8.20(m,2H),8.47-8.51(m,2H),10.60(bs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ26.00,31.01,47.72,123.95,126.91,127.78,133.23,135.94,148.92,149.54,163.57,166.26,196.83.Anal.CaldforC18H15F3N4OS2:C,50.93；H,3.56；N,13.20；Found:C,50.81；H,4.01；N,12.91.實施例17：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯4-氯苯甲醯肼的製備：將4-氯苯甲酸(3.2g，20mmol)溶於30mL甲醇中，冰浴下緩慢滴加二氯亞碸2mL，滴畢，加熱50℃反應4h，冷卻，蒸除過量甲醇，加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，旋幹備用；將上一步粗產物溶於30mL乙醇中，加入80％水合肼4mL，加熱回流反應4h，冷卻，析出白色固體，抽濾烘乾，得白色固體2.5g，收率74％。2-溴乙基-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑的製備：將3-溴丙酸(0.46g，3mmol)溶於5mL三氯氧磷中，加入4-氯苯甲醯肼(0.47g，3mmol)油浴80℃加熱6h，冷卻，將反應液緩慢倒入冰水中，加氫氧化鈉溶液調節至pH7-8，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，旋幹溶劑得黃色固體0.31g，粗品收率36％。目標化合物的製備：將3-氨甲基吡啶(0.1mL，1mmol)溶於20mL丙酮中，加入無水磷酸鉀(0.43g，2mmol)、5mL水、二硫化碳(0.15mL，2mmol)，常溫攪拌30min後加入2-溴乙基-5(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(0.29g，1mmol)，加熱50℃反應6h，冷卻，反應液分層，分離出有機層，矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得白色固體0.25g，收率64％，熔點126-127℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.59(t,J＝5.3Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.07–8.01(m,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,2H),7.36(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),4.85(d,J＝5.5Hz,2H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.84,165.60,163.82,149.55,148.93,135.93,133.24,129.63,129.54,123.95,120.57,117.24,117.01,47.72,31.06,25.92.HRMS：CalcdforC17H16ClN4OS2(M++H)：391.91020，Found：391.91023.實施例18：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯4-硝基苯甲醯肼的製備：除採用4-硝基苯甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率64％。2-溴乙基-5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率58％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率37％，熔點157-158℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.62(s,1H),8.48(dd,J＝15.4,11.6Hz,2H),8.40(t,J＝7.7Hz,2H),8.24–8.19(m,2H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.43–7.32(m,1H),4.84(d,J＝5.1Hz,2H),3.72(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.80,166.57,163.26,149.44,148.82,136.06,133.27,129.36,128.24,128.18,125.06,123.98,47.71,31.00,26.04.HRMS：CalcdforC17H16N5O3S2(M++H)：402.06891，Found：402.06957.實施例19：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(吡咯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯吡咯-3-甲醯肼的製備：除採用吡咯-3-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率60％。2-溴乙基-5-(3-吡咯基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率25％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率73％，熔點167-168℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.16(s,1H),10.60(t,J＝5.5Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.07(dd,J＝3.9,2.6Hz,1H),6.78(d,J＝3.5Hz,1H),6.25(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),4.86(d,J＝5.5Hz,2H),3.66(t,J＝6.9Hz,2H),3.28(t,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.83,163.61,159.77,149.55,148.93,135.98,133.26,123.99,123.90,115.79,112.25,110.32,47.71,31.14,25.73.HRMS：CalcdforC15H16N5OS2(M++H)：346.07908，Found：346.07884.實施例20：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯呋喃-2-甲醯肼的製備：除採用呋喃-2-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率65％。2-溴乙基-5-(2-呋喃基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得淡黃色油狀物，收率49％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率85％，熔點155-156℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.58(t,J＝5.3Hz,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),6.79(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.5Hz,2H),3.67(t,J＝6.9Hz,2H),3.32(t,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.79,164.85,157.52,149.55,148.93,147.28,139.10,135.93,133.23,123.96,114.73,113.01,47.72,31.05,25.76.HRMS：CalcdforC15H15N4O2S2(M++H)：347.06309，Found：347.06367.實施例21：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(噻吩-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯噻吩-3-甲醯肼的製備：除採用噻吩-3-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率61％。2-溴乙基-5-(3-噻吩基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得黃色油狀物，收率30％。LP-05目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率89％，熔點141-142℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.60(s,1H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝4.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝4.9Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),4.85(d,J＝5.2Hz,2H),3.68(t,J＝6.7Hz,2H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.81,164.85,161.48,149.54,148.93,135.95,133.25,129.48,128.93,125.99,124.97,123.98,47.71,31.08,25.84.HRMS：CalcdforC15H15N4OS3(M++H)：363.04025，Found：363.03961.實施例22：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯噻吩-2-甲醯肼的製備：除採用噻吩-2-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率60％。2-溴乙基-5-(2-噻吩基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得黃色油狀物，收率23％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率92％，熔點145-146℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.59(t,J＝5.4Hz,1H),8.52(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.92(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.78(dt,J＝6.4,3.2Hz,1H),7.71–7.66(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.28(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.68(t,J＝6.9Hz,2H),3.32(t,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.82,165.00,160.87,149.55,148.93,135.94,133.24,131.81,130.51,129.15,124.83,123.96,47.73,31.07,25.84.HRMS：CalcdforC15H15N4OS3(M++H)：363.04025，Found：363.04064.實施例23：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯5-甲基-異噁唑-3-甲醯肼的製備：將5-甲基-異噁唑-3-甲酸乙酯(3.1g，20mmol)溶於30mL乙醇中，加入80％水合肼4mL，加熱回流反應24h，冷卻，析出白色固體，抽濾烘乾，得白色固體2.1g，收率75％。2-溴乙基-5-[3-(5-甲基異噁唑基)]-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率36％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率75％，熔點149-150℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.56(s,1H),8.47(s,1H),8.43(d,J＝3.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.37–7.28(m,1H),6.84(s,1H),4.80(d,J＝4.7Hz,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(t,J＝6.3Hz,2H),2.49(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.74,172.78,166.61,157.39,150.44,149.55,148.92,135.95,133.22,123.96,101.59,47.74,30.96,25.90,12.27.HRMS：CalcdforC15H16N5O2S2(M++H)：362.07399，Found：362.07377.實施例24：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯吡啶-3-甲醯肼的製備：除採用吡啶-3-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率74％。2-溴乙基-5-(3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率20％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率75％，熔點151-152℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.17(s,1H),8.81(d,J＝3.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.50(d,J＝3.7Hz,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),4.87(d,J＝5.2Hz,2H),3.74(t,J＝6.7Hz,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO):δ196.82,166.02,162.81,152.87,149.53,148.90,147.57,135.97,134.48,133.23,124.78,123.95,120.44,47.74,31.04,25.98.HRMS：CalcdforC16H16N5OS2(M++H)：358.07908，Found：358.07826.實施例25：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯6-氯吡啶-3-甲醯肼的製備：除採用6-氯吡啶-3-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率73％。2-溴乙基-5-[3-(6-氯吡啶基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率15％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率75％。HRMS：CalcdforC16H15ClN5OS2(M++H)：392.04011，Found：392.04021.實施例26：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯吡嗪-2-甲醯肼的製備：除採用吡嗪-2-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率64％。2-溴乙基-5-(2-吡嗪基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得黃色油狀物。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率88％，熔點143-144℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.88(d,J＝5.8Hz,2H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.85(d,J＝5.3Hz,2H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.77,166.87,162.55,149.54,148.92,147.43,145.49,143.96,139.51,135.96,133.23,123.97,47.73,31.03,26.00.HRMS：CalcdforC15H16N6OS2(M++H)：359.07433，Found：359.07482.實施例27：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(喹啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯喹啉-6-甲醯肼的製備：除採用喹啉-6-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率67％。2-溴乙基-5-(6-喹啉基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率43％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率54％，熔點165-166℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.63(s,1H),9.01(d,J＝3.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.73–7.61(m,2H),7.35(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.74(t,J＝6.7Hz,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO):δ196.81,165.93,164.29,152.92,149.55,149.07,148.92,137.48,135.95,133.24,130.82,128.17,127.61,126.87,123.95,123.11,121.70,47.73,31.09,26.02.HRMS：CalcdforC20H18N5OS2(M++H)：408.09473，Found：408.09520.實施例28：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[5-(喹啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯喹啉-2-甲醯肼的製備：除採用喹啉-2-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率75％。2-溴乙基-5-(2-喹啉基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率21％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率81％，熔點139-140℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.63(s,1H),8.63(d,J＝8.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),4.86(d,J＝5.3Hz,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.81,166.84,164.39,149.52,148.88,147.62,143.36,138.52,136.02,133.27,131.37,129.77,128.85,128.78,128.68,123.98,119.93,47.74,31.12,26.07.HRMS：CalcdforC20H18N5OS2(M++H)：408.09473，Found：408.09504.實施例29：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸{2-[5-(苯並噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]}乙酯苯並噻吩-2-甲醯肼的製備：除採用苯並噻吩-2-甲酸代替4-氯苯甲酸外，參照實施例17，得白色固體，收率52％。2-溴乙基-5-(2-喹啉基)-1,3,4-噁二唑的製備：參照實施例17，得白色固體，收率48％。目標化合物的製備：參照實施例17，得白色固體，收率53％，熔點249-250℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:10.66(s,1H),8.52(d,J＝1.7Hz,1H),8.47(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.52(dd,J＝7.2,5.6Hz,2H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.40–3.31(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ:196.67,165.71,160.98,149.57,148.88,140.39,139.28,135.96,133.29,127.35,125.89,125.74,124.67,123.93,123.35,47.71,31.03,25.96.HRMS：CalcdforC19H17N4OS3(M++H)：413.05590，Found：413.05648試驗例1採用貼壁細胞MTT法測定本發明實施例中的化合物的活性，具體步驟如下所述。體外培養乳腺癌細胞株SKBr-3、乳腺癌細胞株MDA-MB-468、結腸癌細胞株HCT116和肝癌細胞株Bel7402。細胞生長至對數生長期後，收集細胞，1000rpm離心5分鐘，棄去上清液，用適量培養基進行懸浮，調整細胞濃度至3×104/ml。將細胞懸液接種到96孔細胞培養板中，每孔100μl，放入細胞培養箱(37℃，5％CO2)中培養24h後，加入待測藥物(從10-4～102μM中選定八個濃度，為別為：1×10-4μM、1×10-3μM、1×10-2μM、1×10-1μM、1μM、10μM、1×101.5μM、1×102μM)。陰性對照組加入DMSO(終濃度為0.5％)，各組均設3個復孔。培養箱中培養72h後，每孔加入5mg/ml的MTT20μl，於37℃放置3h。每孔加入150μlDMSO，37℃搖床振蕩5min，492nm/620nm測吸光度(OD)。運用PrismGraphpad統計軟體計算IC50值(以μM計)。所得結果匯總於下述表1中。表1化合物SKBr-3MDA-MB-468HCT116Bel7402實施例11.0055.8619.96913.48實施例20.8284.3074.1672.887實施例30.98911.6111.332.664實施例41.29410.0612.442.808實施例50.5844.2998.2071.233實施例61.69111.5311.719.300實施例7>100>100>10057.67實施例81.3979.71110.192.567實施例95.2273.84917.893.863實施例108.2485.01326.395.209實施例111.8783.9974.6216.842實施例123.4084.6845.3552.613實施例130.38259.44713.653.293試驗例2：除額外採用前列腺癌細胞株KB以外，採用與試驗例1相同的方法對其餘實施例中的化合物的活性進行測試(以Lapatinib為陽性對照)。所得結果匯總於下述表2中。表2化合物SKBr-3MDA-MB-468HCT116Bel7402KB實施例145.5411.6675.3823.4274.699實施例151.5455.22815.106.3412.968實施例161.2225.49212.964.0892.408實施例171.2653.78310.221.9780.8699實施例181.8443.1349.0504.6011.546實施例191.1735.0749.4782.0470.8257實施例201.5963.5867.2933.3290.8100實施例211.2375.86810.243.2631.037實施例221.3465.44311.153.4141.071實施例231.6873.3569.1146.1491.738實施例241.3772.5979.0123.1680.8012實施例251.2504.73210.351.5500.9424實施例261.4393.8817.5881.7161.290實施例271.7914.2058.2991.6960.8563實施例281.95313.2113.353.5000.7932實施例296.8923.34544.506.7725.329Lapatinib126.417.974.7147.8843.502當前第1頁1 2 3