一種含有聚丙烯酸和透明質酸鈉的人工淚液及其製備方法

2023-05-04 18:43:01 3

專利名稱：一種含有聚丙烯酸和透明質酸鈉的人工淚液及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥品技術領域，涉及一種眼用藥物及其製備方法，具體涉及一種含有聚丙烯酸和透明質酸鈉的人工淚液及其製備方法。
背景技術：
乾眼症又稱角結膜乾燥症(簡稱KCS)，是最常見的眼科疾病之一，是指各種原因引起的淚液質和量異常或動力學異常導致淚膜穩定性下降，伴有眼部不適和眼表病變為特徵的多種病症的總稱。乾眼症的病因繁多，病理過程複雜。乾眼症包括廣泛的疾病範疇，主要表現為雙眼刺痛、乾澀、異物感、搔癢感、眼紅、怕光、流淚等，如果得不到及時治療會引起角膜混濁、潰瘍、視力下降、甚至失明等嚴重後果。目前乾眼症的藥物治療主要是人工淚液替代治療。人工淚液的主要藥理成分包括右旋糖酐70、聚乙二醇M00、羧甲基纖維素鈉、透明質酸鈉、聚乙烯醇等。然而以上述物質為主要成分的人工淚液在持久性、穩定性、生物利用度等方面還存在缺陷，在一定程度上限制了臨床的應用。目前市場上的人工淚液產品按是否含防腐劑可分為含防腐劑和不含防腐劑兩大類。長期使用含有防腐劑的人工淚液，會對角膜上皮細胞造成一定程度的損傷。另外，人工淚液的滲透壓應儘量與正常淚液相同(287 312 mmol/L)，滲透壓過高的的溶液在眼內會吸收水分造成組織乾燥而產生不適感，滲透壓過低的溶液則會使角膜組織腫脹而產生疼痛和視物模糊。

發明內容
本發明的目的在於針對上述現有技術的缺陷，提供一種含聚丙烯酸和透明質酸鈉的人工淚液及其製備方法，用於治療乾眼症及乾眼症引發的相關疾病。本發明的人工淚液的成分中，包括聚丙烯酸(簡稱PAA)和透明質酸鈉(簡稱 HA)。聚丙烯酸具有良好的生物粘附及流變學性質，是製備眼用藥物的理想材料，由於存在大量的羧酸基團，聚丙烯酸分子具有一定的親水性，可在水中分散並溶脹，形成低粘度溶液。透明質酸鈉是目前人工淚液中使用最廣泛的黏多糖，由於帶有大量負電荷的陰離子，可吸附大量水分潤滑眼表，而具有較強的保水功能，可以使其黏附的物質表面保持潤滑。同時透明質酸鈉像淚液中黏性糖蛋白一樣賦予淚液較高的黏度，具有較強的黏彈性，可以在角膜表面存留較長時間；此外，透明質酸鈉還與纖維連接蛋白結合，促進角膜上皮連接和伸展，來治療與乾眼症有關的眼角膜上皮細胞的損傷。兩種聚合物的粘度具有協同作用，等滲條件下復配溶液的粘度是各組分粘度之和的1. 5倍以上。採用協同作用的聚合物組合物溶液來模擬生理淚水粘蛋白功能，在達到目標粘度提高生物利用度的同時，大大減少配方中聚合物的總量，既降低材料成本，又能減少聚合物在體內的積蓄量，提高了安全性。為了達到上述目的，本發明採用了以下技術方案
一種含聚丙烯酸和透明質酸鈉的人工淚液，以IOOOmL人工淚液計，配方如下聚丙烯酸透明質酸鈉增稠劑穩定劑抗氧化劑
1. 30 38. OOg ； 0. 01 2. OOg ； 0. 01 5. OOg ； 0. 01 2. OOg ；
0. 60 30. OOg ； 0. 10 10· OOg ；
PH值調節劑
滲透壓調節劑 10. 19g ； 其餘為去離子水。本發明所述聚丙烯酸的分子量為300(Γ300000。本發明所述聚丙烯酸和透明質酸鈉的質量比為3:廣6:1。本發明所述增稠劑為丙三醇；所述穩定劑為山梨醇和/或甘露醇；所述抗氧化劑為維生素E ；所述ρΗ值調節劑為碳酸氫鈉；所述滲透壓調節劑為碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀和葡萄糖。本發明所述滲透壓調節劑的配方為1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和 0. 05g碳酸氫鈉。本發明所述的人工淚液的製備方法，其特徵在於包括以下步驟
(1)在百級環境下，將聚丙烯酸和透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶
液；
(2)向上述混合溶液中加入增稠劑、穩定劑、抗氧化劑混勻；加入ρΗ值調節劑調節ρΗ 值，加入滲透壓調節劑調節滲透壓；
(3)加入去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜過濾除菌或高壓蒸汽滅菌後，即得人工淚液。本發明步驟(3)中所述微孔濾膜的孔徑為0. 2 Mm。本發明所述人工淚液的ρΗ值為6. 5 8，優選為6. 5^7. 5。本發明所述人工淚液的滲透壓為22(T340m0sm/kg，優選為26(T320m0sm/kg。本發明與現有技術相比，具有以下有益效果
(1)藥物角膜滯留時間長聚丙烯酸和透明質酸鈉的粘度協同作用，使組合物具有良好的生物粘附性，延長了人工淚液在角膜表面的滯留時間，從而提高了人工淚液的生物利用率，減少了用藥次數；
(2)ρΗ值與生理淚液非常接近pH值大小可影響藥物的穩定性、溶解度、刺激性和療效，人工淚液過酸可使眼黏膜凝固，過鹼則會使黏膜上皮細胞硬化或膨脹，人工淚液的PH 值應在人眼的耐受PH值範圍(6. 5 7. 5 )之內，從而減少對眼的刺激，本發明的ρΗ值與ρΗ值為7. 2的生理淚液非常接近，使得本發明的人工淚液對人眼有更好的適應性；
(3)滲透壓接近生理淚液本發明採用碳酸氫鈉和生理淚液中的成分葡萄糖、氯化鈉和氯化鉀作為滲透壓調節劑，效果明顯好於傳統的硼酸鹽或三乙醇胺等滲透壓調節劑，能降低人眼的不適感；
(4)不含防腐劑長期使用含有防腐劑的人工淚液，可對角膜上皮細胞造成一定程度的損傷，本發明的人工淚液不含防腐劑，減輕了對角膜的損傷；
(5)具有良好的保溼效果加入丙三醇做增稠劑，不僅可以增加產品中聚丙烯酸和透明質酸鈉的粘度協同作用，同時可以使產品具有良好的滋潤保溼效果；(6)理化性質穩定既能有效的治療乾眼症，也可作為其他常用眼科藥物的給藥傳遞系統。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例1
在百級環境下，將0. 60g聚丙烯酸和0. IOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入1. 30g丙三醇、0. Olg甘露醇、0. 08g維生素E混勻；加入0. Olg碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌後即得人工淚液。實施例2
在百級環境下，將0. 60g聚丙烯酸和0. 20g透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入1. 30g丙三醇、0. Olg山梨醇、0. 05g維生素E混勻；加入0. 05g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。實施例3
在百級環境下，將3. 50g聚丙烯酸和1. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入3. 80g丙三醇、0. 06g山梨醇、0. Olg維生素E混勻；加入0. 20g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌後即得人工淚液。實施例4
在百級環境下，將5. OOg聚丙烯酸和1. 50g透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入3. 80g丙三醇、0. 05g甘露醇、0. 02g維生素E混勻；加入0. 15g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌後即得人工淚液。實施例5
在百級環境下，將8. OOg聚丙烯酸和2. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入6. 32g丙三醇、0. 08g山梨醇、0. 03g維生素E混勻；加入0. 25g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌後即得人工淚液。實施例6
在百級環境下，將10. OOg聚丙烯酸和2. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入18. 95g丙三醇、0. 05g甘露醇、0. IOg山梨醇、0. 05g維生素E混勻；加入 0. 25g碳酸氫鈉調節PH值，加入1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓；補加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌後即得人工淚液。實施例7
在百級環境下，將12. OOg聚丙烯酸和2. 50g透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入12. 63g丙三醇、0. 08g甘露醇、0. 03g維生素E混勻；加入0. 30g碳酸氫鈉調節PH值，加入1.00g、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉葡萄糖調節滲透壓；補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。實施例8
在百級環境下，將15. OOg聚丙烯酸和5. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入25. 27g丙三醇、0. 50g山梨醇、0. 05g維生素E混勻；加入0. 40g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. IOg碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mm微孔濾膜除菌後即得人工淚液。實施例9
在百級環境下，將30. OOg聚丙烯酸和10. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入18. 95g丙三醇、1. OOg甘露醇、1. OOg山梨醇、5. OOg維生素E混勻；加入2. OOg碳酸氫鈉調節pH值，加入1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓；補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。實施例10
在百級環境下，將30. OOg聚丙烯酸和5. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入12. 63g丙三醇、2. OOg山梨醇、3. OOg維生素E混勻；加入1. 55g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。實施例11
在百級環境下，將18. OOg聚丙烯酸和3. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入31. 58g丙三醇、1. 20g山梨醇、0. 065g維生素E混勻；加入0. 40g碳酸氫鈉調節PH值，加入1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. IOg碳酸氫鈉調節滲透壓；補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。實施例12
在百級環境下，將20. OOg聚丙烯酸和5. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入37. 90g丙三醇、1. 50g甘露醇、3. 50g維生素E混勻；加入0. 55g碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。實施例13
在百級環境下，將OOg聚丙烯酸和6. OOg透明質酸鈉分別用去離子水溶解後混合得到混合溶液；加入10. IOg丙三醇、1. 50g甘露醇、4. OOg維生素E混勻；加入1. OOg碳酸氫鈉調節PH值，加入l.OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氫鈉調節滲透壓； 補加去離子水至IOOOmL,用高壓蒸汽滅菌後即得人工淚液。動物急性毒性試驗
本發明的人工淚液安全好，未發現全身毒性反應，對動物角膜結膜組織無刺激性反應。刺激性試驗
本發明的人工淚液較好地模擬了生理淚膜中的水層和粘液層。人工淚液對家兔多次滴眼後，發現對家兔眼組織均無刺激性。實驗有效性
乾眼模型家兔經本發明的人工淚液反覆滴眼後，乾眼症狀明顯緩解，裂隙燈下，虎紅染色和螢光染色陽性程度減輕，淚膜破裂時間延長。
本發明的人工淚液直接滴入眼內，用於治療乾眼症及緩解眼疲勞，質量穩定，滯留時間長，沒有刺激性，舒適感強，無毒副作用，使用方便。
權利要求
1.ー種含有聚丙烯酸和透明質酸鈉的人エ淚液，其特徵在於，以lOOOmL人エ淚液計， 配方如下聚丙烯酸0. 60^30. OOg ；透明質酸鈉0. 10~10. OOg ；增稠劑1. 30~38. OOg ；穩定劑0. 0r2. OOg ；抗氧化劑0. OrS. OOg ；pH值調節劑 0.01~2.00g; 滲透壓調節劑 10. 19g ； 其餘為去離子水。
2.根據權利要求1所述的人エ淚液，其特徵在於，所述聚丙烯酸的分子量為 3000 300000。
3.根據權利要求1或2所述的人エ淚液，其特徵在於，所述聚丙烯酸和透明質酸鈉的質 量比為3:廣6:1。
4.根據權利要求3所述的人エ淚液，其特徵在於，所述增稠劑為丙三醇；所述穩定劑為 山梨醇和/或甘露醇；所述抗氧化劑為維生素￡ ;所述pH值調節劑為碳酸氧鈉；所述滲透壓 調節劑為碳酸氧鈉、氯化鈉、氯化鉀和葡萄糖。
5.根據權利要求1或4所述的人エ淚液，其特徵在於，所述滲透壓調節劑的配方為 1. OOg葡萄糖、9. OOg氯化鈉、0. 14g氯化鉀和0. 05g碳酸氧鈉。
6.權利要求1所述的人エ淚液的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1)在百級環境下，按權利要求1所述的配方，將聚丙烯酸和透明質酸鈉分別用去離子 水溶解後混合得到混合溶液；(2)向上述混合溶液中加入增稠劑、穩定劑、抗氧化劑混勻；加入pH值調節劑調節pH 值，加入滲透壓調節劑調節滲透壓；(3)加入去離子水至lOOOmL，用微孔濾膜過濾除菌或高壓蒸汽滅菌後，即得人エ淚液。
7.根據權利要求6所述的人エ淚液的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中所述微孔濾膜 的孔徑為0. 2 Mm。
8.根據權利要求7所述的人エ淚液，其特徵在於，所述人エ淚液的pH值為6.5、，優選 為 D. 5 7. 5o
9.根據權利要求8所述的人エ淚液，其特徵在於，所述人エ淚液的滲透壓為 220"340m0sm/kg,優選為 260 320m0sm/kg。
全文摘要
本發明公開了一種含有聚丙烯酸和透明質酸鈉的人工淚液及其製備方法。本發明的人工淚液成分包括聚丙烯酸、透明質酸鈉、增稠劑、穩定劑、抗氧化劑、pH值調節劑、滲透壓調節劑和去離子水。本發明利用聚丙烯酸和透明質酸鈉的結合產生的粘度協同作用，在提高了藥物生物利用度的同時，減少了配方中聚合物的總量，既降低了材料成本，又有效減少了聚合物在體內的滯留量，提高了產品的安全性。採用無菌操作工藝製備，保證了產品的無菌性能，使產品更加安全、可靠、簡便、衛生。
文檔編號A61K31/78GK102198094SQ20111014322
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月31日 優先權日2011年5月31日
發明者張捷, 魏坤 申請人:華南理工大學