用於治療各種疾病的新jnk抑制劑分子的製作方法

2023-05-05 04:27:11

用於治療各種疾病的新jnk抑制劑分子的製作方法
【專利摘要】本發明涉及新的JNK抑制劑分子的用途及其在通過治療處理人或動物體的方法中的用途。
【專利說明】用於治療各種疾病的新JNK抑制劑分子
[0001]本發明涉及酶抑制領域,尤其涉及C-Jun氨基末端激酶(C-Jun amino terminalkinase, JNK)的(多)肽抑制劑。具體而言，本發明涉及在治療各種疾病中應用這些JNK抑制劑。
[0002]C-Jun氨基末端激酶(JNK)是有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶的應激激活組的成員。這些激酶與控制細胞生長和分化關聯，和，更通常地，與細胞對環境刺激的應答關聯。JNK信號傳導通路相應環境應激和通過幾類細胞表面受體的參與而被激活。這些受體可以包括細胞因子受體，蛇根鹼受體和受體酪氨酸激酶。在哺乳動物細胞中，JNK已經與生物過程(比如致癌性轉化和介導對環境應激適應的應答)相關聯。JNK還已經與調解免疫應答相關聯，所述免疫應答包括免疫細胞的成熟和分化，以及引起由免疫系統鑑別為要破壞的細胞中的程序性細胞死亡。該獨特的性質使JNK信號轉導成為對於開展藥理學幹預有希望的革G。在一些神經病症中，JNK信號轉導尤其與缺血性卒中(ischemic stroke)和帕金森病相關聯，並且與其它在下文進一步提到的疾病關聯。此外，顯示有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK) ρ38α通過對抗JNK-c-Jun-通路負性調控細胞增殖。有絲分裂原活化蛋白激酶(ΜΑΡΚ)ρ38α因此似乎在抑制正常和癌症細胞增殖中起作用並且，作為進一步的，證明JNK參與到癌症疾病中(參見例如Hui等人,Nature Genetics, Vol 39, N0.6, June2007)。還顯示，c-Jun N-末端激酶(JNK)參與到由脊神經結紮(SNL)產生的神經病性疼痛(neuropathic pain)中，其中SNL誘導的緩慢和持久的JNK(尤其JNK1)活化,然而SNL之後在脊髓小膠質細胞發現P38有絲分裂原活化蛋白激酶活化，其在21天降到接近基線水平(Zhuang 等人，The Journal of Neuroscience,March29, 2006, 26 (13):3551-3560))。在2007 年(B1chemica et B1physica Acta, pp.1341-1348),在綜述中，Johnson 等人討論了 c-Jun激酶/應激活化通路，JNK信號轉導參與到疾病中(比如參與到海馬神經元的興奮性毒性中，肝缺血(liver ischemia),再灌注,神經變性疾病，聽力喪失(hearing loss),耳聾(deafness),神經管先天缺陷(neural tube birth defects),癌症,慢性炎性疾病,肥胖(obesity)，糖尿病，尤其是胰島素抗性糖尿病，並且提出可能需要具有高程度的特異性和沒有毒性的選擇性JNK抑制劑用於治療各種疾病。
[0003]因此，JNK信號轉導通路的抑制或中斷在與JNK信號轉導強烈相關的病症的鬥爭方面是有希望的途徑。然而，到目前為止，僅存在少數JNK信號轉導通路的抑制劑。
[0004]現有技術中已知的JNK信號轉導通路的抑制劑包括例如上遊激酶抑制劑(例如，CEP-1347)，JNK的小化學抑制劑(SP600125和AS601245)，其例如通過與蛋白激酶的ATP-結合位點競爭直接影響激酶活性，和JNK及其底物間的相互作用的肽抑制劑(參見例如 Kuan 等人，Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders, February2005,vol.4,n0.1,pp.63-67 ；W0 2007/031280 ;全部在此通過引用併入)。WO 2007/031280 公開了小的可滲透融合肽，所述融合肽包含源自HIV-TAT蛋白的鹼性運輸序列的所謂TAT轉運序列和IBl的胺基酸抑制性序列。
[0005]WO 2007/031280 尤其公開了兩條特定序列，L_TAT_IB1 (GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQD,在本文中 SEQ IDNO:196)和 D-TAT-1Bl (dqsrpvqpfinlttprkprpprrrqrrkkrg ;在本文中SEQ ID NO:197)，後者為L-TAT-1Bl的逆反(retro-1nverso)序列。由於源自HIVTAT的轉運序列，這些融合肽被更有效地轉運靶細胞，在其中它們仍然有效直到蛋白水解降解。
[0006]因為不依賴ATP的JNK肽抑制劑通常是更特異的抑制劑，因此，如果談到抑制JNK，它們往往是第一選擇。然而，甚至在WO 2007/031280中公開的肽抑制劑不是對於所有目的都是最佳的。例如，僅由L胺基酸組成的化合物L-TAT-1Bl (在本文中SEQ ID NO:196)，快速地被蛋白水解降解。為了克服這個問題，WO 2007/031280的發明人還建議了包含D胺基酸的 D-TAT-1Bl (在本文中 SEQ ID NO:197)。為了更精確，D-TAT-1Bl 呈現 L-TAT-1Bl 的逆反序列。由立體化學的改變可以導致失去功能的事實使得D-胺基酸的摻入是困難的。可以使用逆反途徑以減少所述風險，因為與將一個或更多個D-胺基酸摻入原序列相比，ii)而在相反的肽序列中僅使用i)D-胺基酸可以更可能獲得對原肽可接受的構象模擬物。在W02007/031280的情況中，該途徑仍然導致與L-TAT-1Bl相比抑制能力的顯著降低(參見圖4)。此外，逆反肽對蛋白水解消化非常穩定，結果是受控的消化，例如在時間敏感實驗中，幾乎是不可能的。
[0007]已經在本領域中討論，提議和成功測試了 JNK抑制劑作為對於多種疾病狀態的治療。早已在1997年， Dickens等人描述了 c-Jun氨基末端激酶抑制劑JIP-1並提議JIP-1作為用於治療例如慢性髓細胞白血病(chronic myeloid leukaemia)的治療方案的候選化合物，尤其，在Bcr-Abl引起前體B-細胞轉變的情況下(Science ; 1997 ;277 (5326):693-696)。
[0008]在2001，Bonny和同事發表了:JNK的細胞滲透性肽抑制劑證實長期保護胰腺β -細胞免受IL-1 β -誘導的凋亡的影響並且因此可以在糖尿病病程中的自身免疫破壞中保護細胞(Diabetes，50，2001，p.77-82)。
[0009]Bonny 等人(Reviews in Neurosciences, 2005, ρ.57-67)還討論了興奮毒性，神經元細胞死亡，缺氧(hypoxia),缺血(ischemia),外傷性腦損傷,癲癇(epilepsy),神經變性疾病，神經元和內耳感官聽覺細胞的凋亡等情況下JNK抑制劑D-JNK1-1及其它JNK抑制劑的抑制性作用。
[0010]在WO 98/49188中，提議源自JIP-1的JNK信號轉導抑制劑用於治療神經變性疾病(比如帕金森病(Parkinson' s disease)或阿爾茨海默病(Alzheimer' sdisease));卒中(stroke)和相關記憶喪失，自身免疫疾病(比如關節炎)；其它由炎症表徵的疾病；惡性腫瘤，比如白血病(Ieukemias)(例如慢性髓細胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia) (CML);對器官(比如肝和腎)的氧化性損傷；心臟疾病；和移植排斥(transplant reject1ns)。
[0011]Borsello 等人(Nat Med, 2003, (9), p.1180-1186)發表了:c_Jun-N-末端激酶的肽抑制劑保護免受興奮毒性和腦缺血(cerebral ischemia)。
[0012]Assi等人已經發表:另一種特異JNK-抑制劑，SP600125，在急性小鼠結腸炎(acute murine colitis)中祀向腫瘤壞死因子_α產生和上皮細胞凋亡。作者得出結論:抑制JNK在人炎性腸病(human inflammatory bowel disease)治療中是有價值的(Immunology ;2006，118(1):112-121)。
[0013]在Kennedy 等人(Cell Cycle, 2003, 2 (3), p.199-201)中，詳細討論了 JNK 信號轉導在腫瘤發生中的作用。
[0014]Lee Yong Hee 等人(J B1l Chem2003, 278 (5), P.2896-2902)顯示 c-Jun N-末端激酶(JNK)介導胰島素信號轉導級聯的反饋抑制並且提議抑制JNK信號轉導是在糖尿病患者中減少胰島素抗性的良好治療方法。
[0015]Milano 等人(Am J Phys1l Heart Circ Phys1l 2007 ；192(4):H1828_H1835)發現:c-Jun NH2-末端激酶的肽抑制劑體內減少心肌缺血-再灌注損傷(myocardialischemia-reperfus1n injury)和梗死面積。所述研究的作者使用肽抑制劑，D-JNK1-1,包含胰島-腦-1/JNK-相互作用蛋白-1的最小JNK-結合結構域的20個胺基酸的序列的兩結構域肽，所述兩結構域肽連接於人免疫缺陷病毒TAT蛋白的介導細胞內遷移的10個胺基酸的TAT序列。作者得出結論:由於所述抑制劑的存在導致的JNK活性和磷酸化的降低在保護缺血(ischemia)和凋亡階段的大鼠中的心臟功能方面是重要的。
[0016]另外的組發表了 JNKs的小肽抑制劑通過抑制JNK-信號轉導通路保護免受MPTP-誘導的黑質多巴胺能損傷(nigral dopaminergic injury) (Pan 等人，Laboratoryinvestigat1n, 2010,90,156-167)。作者得出結論:融合於TAT肽的包含小鼠JIP-1的殘基153-163的肽提供通過抑制JNK-信號轉導通路針對MPTP損傷的神經保護作用並且提供對帕金森病(Parkinson' s disease)的治療方法。
[0017]對於聽力損傷，Pirvola等人(The Journal of Neuroscience, 2000, 20 (I)；43-50)描述了通過CEP-1347/KT7515(c-Jun-N-末端激酶活化的抑制劑)營救聽力，聽毛細胞和神經元。作者大體建議在JNK信號轉導級聯中的治療幹預可以提供機會以治療內耳損傷。還例如在WO 03/103698中公開了通過施用JNK-抑制性肽的方法治療聽力喪失(hearing loss)。
[0018]尤其對於視網膜疾病和老年性黃斑變性，Roduit等人(凋亡，2008，13 (3)，P.343-353)同樣已經建議使用JNK-抑制作為治療方法。依賴於JNK-抑制的類似考慮也例如在WO 2010/113753中被公開，用於治療老年性黃斑變性(age-related maculardegenerat1n),糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema),糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy),中心滲出性脈絡膜視網膜病變(central exudative chor1retinopathy),血管樣條紋症(ang1id streaks),視網膜色素上皮脫離(retinal pigmentepithelium detachment),多灶性脈絡膜炎(multifocal choroiditis),新生血管性黃斑病變(neovascular maculopathy),早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity),色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa),萊伯病(Leber ' s disease),視網膜動脈閉塞(retinal artery occlus1n),視網膜靜脈閉塞(retinal vein occlus1n),中心眾液性脈絡膜視網膜病變(central serous chor1 retinopathy),視網膜巨動脈瘤(retinal macroaneurysm),視網膜脫離(retinal detachment),增生性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreo retinopathy)，施塔加特病(Stargardt ' s disease),脈絡膜硬化(choroidal sclerosis),無脈絡膜(chor1deremia),卵黃狀黃斑營養不良(vitelliform macular dystrophy)，小口病(Oguchi ' s disease)，白點狀目艮底(fundusalbipunctatus),白點狀視網膜炎(retinitis punctata albescens),和脈絡膜視網膜環狀萎縮(gyrate atrophy of choroid and retina) ?
[0019]Zoukhri 等人(Journal of Neurochemistry, 2006,96,126-135)鑑定了:c_JunNH2-末端激酶介導白細胞介素-1 β -誘導的淚腺分泌抑制。它們得出結論:JNK在IL-1 β -介導的淚腺分泌抑制和隨後的乾眼中發揮關鍵作用。
[0020]對於葡萄膜炎(uveitis),Touchard 等人(Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010,51(9) ；4683-4693)已經建議使用D-JNKI I作為有效的治療。
[0021]對於IBD(炎性腸病(inflammatory bowel disease)), Roy 等人(World JGastroenterol 2008，14 (2)，200-202)已經強調JNK信號傳導通路在其中的作用並且已經提議使用肽JNK抑制劑用於治療所述疾病狀態。
[0022]Beckham 等人(J Virol.2007 Jul ；81(13):6984-6992)顯示:JNK 抑制劑D-JNK1-1在保護小鼠免受病毒腦炎(viral encephalitis)方面有效，並且因此建議JNK抑制作為對於病毒腦炎(viral encephalitis)有希望的和新的治療策略。
[0023]Palin 等人(Psychopharmacology (Berl).2008 May ； 197 (4):629-635)使用同樣的JNK抑制劑，D-JNK1-1，並且發現用D-JNK1-1 (10ng/mouse)，而不是D-TAT預治療，顯著抑制由核心TNF α誘導的疾病的所有三個標記體並且建議JNK抑制作為用於治療在細胞因子-誘導的疾病行為的背景下發生的重性抑鬱症(major depressive disorder)。
[0024]在WO 2010/151638中，提議通過JNK抑制的方式治療神經變性疾病脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy)。
[0025]以上段落已經僅基於一些選擇的出版物強調JNK抑制劑在治療各種疾病中的有用性。因此，在本領域中存在對於用於治療人(和動物)疾病的JNK抑制劑持續的需求。
[0026]因此，通過本發明要解決的問題是提供進一步的JNK(肽)抑制劑。
[0027]由發明人通過列於下文和附加的權利要求的主題解決本發明的目的。
[0028] 附圖簡述
[0029]以下將給出附圖簡述。附圖意在更詳細說明本發明。然而，它們不意在以任何方式限制本發明的主題。
[0030]圖1:通過體外 AlphaScreen 測定(Amplified Luminescence ProximityHomogeneous-Screen Assay)研究的,根據本發明的一些JNK抑制劑的抑制效果的描述。
[0031]圖1A:通過 SEQ ID NOs:193，2，3，5，6，和 7 抑制 JNKl。
[0032]圖1B:通過 SEQ ID NOs:193，2，3，5，6，和 7 抑制 JNK2。
[0033]圖1C:通過 SEQ ID NOs:193，2，3，5，6，和 7 抑制 JNK3。
[0034]圖2:說明根據本發明的一些JNK抑制劑(SEQ ID NOs: 193，2，3，5，6，和7)抑制效果的表。給出的是在nM範圍內的IC50值，各自的平均值標準誤差和進行的實驗數量(η)。
[0035]圖3:根據本發明的一些JNK抑制劑的抑制效果的說明，所述抑制劑是JNK抑制性(多)肽序列和轉運序列的融合蛋白。通過體外AlphaScreen測定(Amplified LuminescenceProximity Homogeneous-Screen Assay)的方法確定抑制效果。
[0036]圖 3A:通過 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，173，174，175，176，177，178，179，180，181 和 197 抑制 JNKl。
[0037]圖 3B:通過 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，173，174，175，176，177，178，179，180，181 和 197 抑制 JNK2。
[0038]圖 3C:通過 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，173，174，175，176，177，178，179，180，181 和 197 抑制 JNK3。
[0039]圖 3D:通過 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，182，183，184，185，186，187，188，189，190 和 197 抑制 JNKl。
[0040]圖 3E:通過 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，182，183，184，185，186，187，188，189，190 和 197 抑制 JNK2。
[0041]圖 3F:通過 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，182，183，184，185，186，187，188，189，190 和 197 抑制 JNK3。
[0042]圖4:說明根據本發明的一些JNK抑制劑的抑制效果的表，所述抑制劑是JNK抑制性(多)肽序列和轉運序列的融合蛋白。給出的是在nM範圍內的IC50值，各自的平均值標準誤差(SEM)和進行的實驗數量(η)。
[0043]圖5:SEQ ID NOs:172，196和197的JNK抑制劑在50%人血清中的穩定性。SEQID NO:196的JNK抑制劑在6小時內完全降解為胺基酸殘基(A)。SEQ ID NO:172的JNK抑制劑僅14天後完全降解(B)。SEQ ID NO:197的JNK抑制劑穩定至少高達30天(B)。
[0044]圖6:顯示使用具有如在SEQ ID NO:30中指示的D-胺基酸/L-胺基酸樣式的源自TAT的轉運構建體的內化實驗。分析的轉運序列與SEQ ID NOs:52-94加上SEQ ID NOs:45，47，46，43和99 (圖6a)和SEQ ID NOs: 100-147 (圖6b)相應。如可以看到的，具有共有序列rXXXrXXXr (SEQ ID NO:31)的所有轉運蛋白比L-TAT轉運蛋白(SEQ ID NO:43)顯示更高的內化能力。在96孔板中將Hela細胞與1mM的各個轉運蛋白孵育24小時。隨後用酸性緩衝液(0.2M甘氨酸，0.15M NaCl，pH3.0)洗滌兩次和用PBS洗滌兩次。通過加入RIPA裂解緩衝液破壞細胞。隨後通過讀每個提取物的螢光強度值(Fus1n Alpha platereader ；PerkinElmer)然後減去背景確定內化的肽的相對量。
[0045]圖7具有SEQ ID NO: 172序列的JNK抑制劑阻斷THPl-PMA-分化的巨噬細胞中LPS-誘導的細胞因子和趨化因子的釋放。圖7A:TNF釋放(THPlpma 6h 3ng/ml LPS);圖7B:TNFa 釋放(THPlpma 6h 10ng/ml LPS);圖7(::11^ 6 釋放(THPlpma 6h lOng/ml LPS)；圖 7D:MCP1 釋放(THPlpma 6h 3ng/ml LPS)。
[0046]圖 8SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制劑以比 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO: 197)，dTAT (SEQ IDNO:45)和SP600125更高的效力阻斷THPl分化的巨噬細胞中LPS-誘導的IL6釋放。加入LPS 6h(10ng/ml)。
[0047]圖 9SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制劑以比 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO: 197)，dTAT (SEQ IDNO:45)和SP600125更高的效力阻斷THPl分化的巨噬細胞中LPS-誘導的TNF α釋放。加入 LPS 6h(10ng/ml)。
[0048]圖10 SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制劑以比 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO:197)和L-TAT-1Bl (SEQ ID NO:196)更高的效力阻斷PMA分化的巨噬細胞中LPS-誘導的IL-6釋放。加入LPS6h。
[0049]圖 11 SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制劑以 t匕 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO:197)和L-TAT-1Bl (SEQ ID NO:196)更高的效力阻斷PMA分化的巨噬細胞中LPS-誘導的TNF α釋放。
[0050]圖12 SEQ ID NO:172的JNK抑制劑在3ng/ml阻斷原代大鼠全血細胞中LPS-誘導的TNFa 釋放。給出的是對於對照，I μΜ SEQ ID NO:172,3μΜ SEQ ID NO:172 JPlOyMSEQ ID NO:172在不同水平的LPS(ng/ml)的結果。
[0051]圖13 SEQ ID NO:172的JNK抑制劑阻斷由原代人T細胞應答PMA/離子黴素的IL2分泌。
[0052]圖14 SEQ ID NO:172的JNK抑制劑阻斷由原代人T細胞應答⑶3/⑶28刺激的IL2分泌。使用的JNK抑制劑由其SEQ ID NO:172和197指示。
[0053]圖15通過SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的原代大鼠淋巴結純化的T細胞中⑶3/CD28-誘導的IL-2釋放的劑量依賴的抑制。犧牲對照大鼠並收穫淋巴結。進一步純化T細胞(使用磁性負篩選)並以200.000細胞/孔置於96孔板中。用抗大鼠CD3和抗大鼠⑶28抗體(2 μ g/mL)處理細胞。在⑶3/⑶28處理之前Ih向培養物加入SEQ ID NO:172的JNK抑制劑並且評估處理後24h上清中IL-2的釋放。
[0054]圖16原代大鼠淋巴結純化T細胞中⑶3/⑶28-誘導的IL_2釋放的劑量依賴的抑制:一些 JNK 抑制劑，即 SEQ ID NOs:172，197 和 SP600125 的比較。
[0055]圖17用PMA+離子黴素刺激的大鼠全血中IL_2釋放的劑量依賴的抑制。在用PMA+離子黴素刺激前Ih以三個不同濃度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制劑。加入三個劑量的活化劑(25/500ng/mL，50/750ng/mL和50/1000ng/mL)4h。評估上清中IL-2的釋放。10 μ M的SEQ ID NO:172的JNK抑制劑確實在三個測試的活化劑濃度下有效減少PMA-離子黴素-誘導的IL-2釋放。
[0056]圖18人全血中JNK抑制和IL-6釋放。用LPS (0.02ng/mL)全血刺激4小時之前lh，以三個不同濃度， 即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制劑。SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的確以劑量依賴的方式降低LPS-誘導的IL-6釋放。
[0057]圖19人全血中JNK抑制和IL-2釋放。在用PMA+離子黴素(25/700ng/mL，50/800ng/ml和50/1000ng/mL)全血刺激4小時之前Ih,以三個不同濃度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制劑。SEQ ID NO: 172的JNK抑制劑的確以劑量依賴的方式降低PMA+離子黴素-誘導的IL-2釋放。
[0058]圖20人全血中JNK抑制和IFN-Y釋放。在用PMA+離子黴素(25/700ng/mL，50/800ng/ml和50/1000ng/mL)全血刺激4小時之前lh，以三個不同濃度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制劑。SEQ ID NO:172的JN抑制劑的確以劑量依賴的方式降低PMA+離子黴素-誘導的IFN- Y釋放。
[0059]圖21人全血中JNK抑制和TNF-α釋放。在用PMA+離子黴素(25/700ng/mL，50/800ng/ml和50/1000ng/mL)全血刺激4小時之前lh，以三個不同濃度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制劑。SEQ ID NO: 172的JNK抑制劑的確以劑量依賴的方式降低PMA+離子黴素-誘導的TNF- α釋放。
[0060]圖22人全血中JNK抑制和TNF- α釋放。在用PHA-L (5 μ g/mL)全血刺激3天之前lh，以三個不同濃度，SP 1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制劑。SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的確以劑量依賴的方式降低PHA-L-誘導的TNF- α釋放。
[0061]圖23人全血中JNK抑制和IL-2釋放。在用PHA_L(5 μ g/mL)全血刺激3天之前lh，以三個不同濃度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制劑。SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的確以劑量依賴的方式降低PHA-L-誘導的IL-2釋放。
[0062]圖24人全血中JNK抑制和TNF- α釋放。在用⑶3+/-⑶28抗體(2 μ g/mL)全血刺激3天之前lh，以三個不同濃度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制劑。SEQID NO:172的JNK抑制劑的確以劑量依賴的方式降低⑶3/⑶28-誘導的TNF- α釋放。
[0063]圖25CFA(完全弗氏佐劑)誘導的足腫脹之後，SEQ ID NO: 197 (10 μ g/kg)和SEQID NO:172 (10 μ g/kg)的JNK抑制劑的體內抗炎症性質的照片說明。在左後爪誘導足腫脹，右後爪未處理。
[0064]圖26在CFA (完全弗氏佐劑)誘導的足腫脹之後，SEQ ID NO: 197 (10 μ g/kg, η =4)和SEQ ID NO:172 (10 μ g/kg, η = 3)的JNK抑制劑的體內抗炎症性質的圖片描述。指示的是治療後測量的左後爪周長。
[0065]圖27在CFA (完全弗氏佐劑)誘導的足腫脹之後，SEQ ID NO: 197 (10 μ g/kg)和SEQ ID NO:172 (10 μ g/kg)的JNK抑制劑的體內抗炎症性質的圖片描述。指示的是CFA誘導的足腫脹之後一小時測量的體內細胞因子釋放。
[0066]圖28在大白鼠中靜脈內施用後，施用不同量的根據SEQ ID NO ; 172的JNK抑制劑的臨床評估(內毒素誘導的葡萄膜炎模型)。從左至右:載體，0.015mg/kg(靜脈注射)的SEQ ID NO:172 ;0.18mg/kg (靜脈注射)的 SEQ ID NO:172 ;1.8mg/kg (靜脈注射)的 SEQID NO:172, 2mg/kg (靜脈注射)的 SEQ ID NO:197 和 2O μ g地塞米松(dexamethasone)(通過結膜下注射於眼施用)。指示的是臨床得分(平均值和SEM)。
[0067]圖29在14天的大鼠慢性建立的II型膠原性關節炎(chronic establised type
IIcollagen arthritis) (RTTC/S0L-1)中每日靜脈內施用後 SEQ ID NO: 172 的 JNK抑制劑的響應效果。顯示的是從第O天到第14天的體重改變。從左至右:正常軌跡+載體(NaCl)，疾病對照+載體(NaCl)，5mg/kg (靜脈注射)的SEQ ID NO:172 ; lmg/kg (靜脈注射)的SEQID NO:172 ；0.lmg/kg(靜脈注射)的 SEQ ID NO:172,0.01mg/kg(靜脈注射)的 SEQ IDNO:172,0.05mg/kg (靜脈注射)的地塞米松(dexamethasone)。指示的是臨床得分(平均值和SEM)。η = 4/正常組，η = 8/治療組；*ρ ( 0.05對於疾病對照+載體(NaCl)的單向ANOVA
[0068]圖30在14天的大鼠慢性建立的II型膠原性關節炎(RTTC/S0L-1)中，每日靜脈內施用後SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的響應效果。顯示的是隨時間的踝直徑。η = 4/正常組，η = 8/治療組；*ρ ( 0.05對於疾病對照+載體(NaCl)的雙向RMAN0VA。
[0069]圖31在14天的大鼠慢性建立的II型膠原性關節炎(RTTC/S0L-1)中每日靜脈內施用後SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的響應效果。說明的是關於炎症，血管翳，軟骨損傷和骨吸收的踝組織病理學得分。治療組中η = 8.*p≤0.05對於疾病對照+載體(NaCl)的曼-惠特尼 U 檢驗(Mann-Whitney U test)。
[0070]圖32在14天的大鼠慢性建立的II型膠原性關節炎(RTTC/S0L-1)中每日靜脈內施用後SEQ ID NO:172的JNK抑制劑的響應效果。說明的是關於炎症，血管翳，軟骨損傷和骨吸收的膝蓋組織病理學得分。在治療組中η = 8。*ρ<0.05對於疾病對照+載體(NaCl)的曼-惠特尼U檢驗。
[0071]圖33EIU誘導和在EIU誘導前的不同時間施用根據SEQ ID NO: 172 (lmg/kg靜脈注射)的JNK抑制劑之後24小時通過狹縫燈的臨床評分。從左至右:載體(O小時)；EIU誘導前 4 周 SEQ ID NO: 172 ；EIU 誘導前 2 周 SEQ ID NO: 172 ；EIU 誘導前 I 周 SEQ ID NO:172 ;EIU 誘導前 48 小時 SEQ ID NO: 172 ;EIU 誘導前 24 小時 SEQ ID NO: 172 ;EIU 誘導前O小時SEQ ID NO:172 ；EIU誘導前O小時地塞米松(dexamethasone) (2mg/kg靜脈注射)。平均值土SEM。*p < 0.05相對於載體，**p < 0.01相對於載體。
[0072]圖34EIU誘導和在EIU誘導前的不同時間施用根據SEQ ID NO: 172 (lmg/kg靜脈注射)JNK抑制劑之後24小時定量的每個切片的PMN細胞數量。從左至右:載體(O小時)；EIU 誘導前 4 周 SEQ ID NO: 172 ;EIU 誘導前 2 周 SEQ ID NO:172 ;EIU 誘導前 I 周 SEQ IDNO:172 ;EIU 誘導前 48 小時 SEQ ID NO: 172 ;EIU 誘導前 24 小時 SEQ ID N0:172;EIU 誘導前O小時SEQ ID NO:172 ；EIU誘導前O小時地塞米松(dexamethasone) (2mg/kg靜脈注射)。平均值土SEM。*p < 0.05相對於載體，**p < 0.01相對於載體。
[0073]圖35顯示對於具有東莨菪鹼誘導的乾眼症候群(dry eye syndrome)的動物的計算的TBUT AUC平均值。顯示的是對於用載體，3個不同濃度的序列SEQ ID NO:197的完全-D-逆反JNK-抑制劑(多)肽，3個不同濃度的序列SEQ ID NO:172的JNK-抑制劑(多)肽處理的動物的結果，和對於用環孢菌素處理的動物的結果。
[0074]圖36顯示對於具有東莨菪鹼誘導的乾眼的動物(第7-21天)的計算的平均PRTTAUC0顯示的是對於用載體，3個不同濃度的序列SEQ ID NO:197的完全-D-逆反JNK-抑制劑(多)肽，3個不同濃度的序列SEQ ID NO:172的JNK-抑制劑(多)肽處理的動物的結果，和對於用環孢菌素處理的動物的結果。
[0075]圖37顯示對於具有東莨菪鹼誘導的乾眼症候群(dry eye syndrome)的動物的平均組織學角膜損傷得分(Cornea Les1n Scores)。顯示的是對於用載體,3個不同濃度的序列SEQ ID NO:197的完全-D-逆反JNK-抑制劑(多)肽，3個不同濃度的序列SEQ IDNO:172的JNK-抑制劑(多)肽處理的動物的結果，和對於用環孢菌素處理的動物的結果。
[0076]JNK抑制劑
[0077]第一個方面中，本發明涉及JNK抑制劑，其包含根據以下通式的抑制性(多)肽序列:
[0078]X1-X2-X3-R-X4-X5-X6-L-X7-L-X8(SEQ ID NO:1),
[0079]其中Xl是選自胺基酸的胺基酸R，P，Q和r，
[0080]其中X2是選自胺基酸的胺基酸R，P，G和r，
[0081]其中X3是選自胺基酸的胺基酸K，R，k和r，
[0082]其中X4是選自胺基酸的胺基酸P和K，
[0083]其中X5是選自胺基酸的胺基酸T，a, S，q，k或缺失，
[0084]其中X6是選自胺基酸的胺基酸T，D和A，
[0085]其中X7是選自胺基酸的胺基酸N，n，r和K ;和
[0086]其中X8是選自F，f和w的胺基酸，
[0087]條件是:選自由XI，X2，X3，X5，X7和X8組成的組的胺基酸中的至少一個，至少兩個，至少三個，至少四個，至少五個或六個是D-胺基酸，優選條件是:選自由X3，X5，X7和X8組成的組的胺基酸中的至少一個，至少兩個，至少三個或四個是D-胺基酸，
[0088]所述JNK抑制劑應用於通過治療處理人或動物體的方法中。
[0089] 根據本發明的JNK抑制劑的抑制性(多)肽序列包含L-胺基酸並且在大多數實施方案中包含D-胺基酸。除非另有具體說明，在本文中L-胺基酸殘基以大寫字母表示，而D胺基酸殘基以小寫字母表示。甘氨酸可以以大寫或小寫字母表示(因為不存在D-或L-甘氨酸)。在本文中公開的胺基酸序列總是從N-至C-末端(左至右)給出，除非另有具體說明。給定的胺基酸序列可以是在C-和/或N-末端修飾或未修飾的，例如在C-末端乙醯化和/或在N-末端用半胱胺醯胺化或修飾。為了清楚，此種在本文中公開的胺基酸序列的C-和/或N-末端可能的但完全任選的修飾為了清楚未具體指出。
[0090]本發明的JNK抑制劑是c-Jun N-末端激酶(JNK)的(多)肽抑制劑。所述抑制劑抑制c-Jun N-末端激酶(JNK)的激酶活性，即阻止或減少JNK底物(比如c_Jun，ATF2和/或Elk-1)的磷酸化程度。本領域技術人員將理解，如在本文中使用的術語「抑制劑」，不包含不可逆破壞c-Jun N-末端激酶(JNK)分子和/或激酶活性的化合物。此外，如在本文中使用的術語「抑制JNK活性」，指抑制c-Jun N-末端激酶(JNK)的激酶活性。
[0091]此外，如在本文中使用的，JNK抑制劑包含胺基酸聚合物的至少一個功能單元，SP(多)肽序列。此外，該至少一個胺基酸的功能聚合物提供對JNK活性的抑制。所述抑制性(多)肽序列的胺基酸單體通常通過肽鍵彼此連接，但所述肽鍵或側鏈殘基的(化學)修飾可以是可容許的，只要抑制活性(JNK活性的抑制)不完全失去，即產生的化學實體仍然可算作如在本文中功能限定的JNK抑制劑。術語「(多)肽」不應該理解為限制(多)肽單元的長度。優選地， 本發明的JNK抑制劑的抑制性(多)肽序列少於500，490，480，470，460，450，440，430，420，410，400，390，380，370，360，350，340，330，320，310，300，290，280，270，260，250，240，230，220，210，200，190，180，170，160，150，140，130，120，110，100，95，90，85，80，75，70，65，60，55，50，49，48，47，46，45，44，43，42，41，40，39，38，37，36，35，34，33，32，31，30，29，28，27，26，25，24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，或少於 12 個胺基酸長度。優選地，所述抑制性(多)肽序列不具有少於10個胺基酸殘基，更優選不少於11胺基酸殘基。
[0092]此外，本發明的「 JNK抑制劑」抑制JNK活性，例如關於抑制人JNK介導的c-Jun底物(SEQ ID NO:198)的磷酸化，呈現IC 50值為:
[0093]a)關於人JNKl的抑制，少於3000nM，更優選少於2000nM，甚至更優選少於100nM,甚至更優選少於500nM，甚至更優選少於250nM，甚至更優選少於200nM，甚至更優選少於150nM，最優選少於ΙΟΟηΜ，
[0094]b)關於人JNK2的抑制，少於3000nM，更優選少於2000nM，甚至更優選少於100nM,甚至更優選少於500nM，甚至更優選少於250nM，甚至更優選少於200nM，甚至更優選少於150nM，最優選少於ΙΟΟηΜ，和/或
[0095]c)關於人JNK3的抑制，少於3000nM，更優選少於2000nM，甚至更優選少於100nM,甚至更優選少於500nM，甚至更優選少於250nM，甚至更優選少於200nM，甚至更優選少於150nM，最優選少於ΙΟΟηΜ。
[0096]對於一些應用，優選所述抑制劑抑制根據上文定義的人JNK2和/或人JNK3，但不抑制根據上文定義的JNKl。
[0097]可以由本領域技術人員容易評估JNK活性是否被抑制或未被抑制。本領域中已知一些方法。一個實例是放射性激酶測定或非放射性激酶測定(例如Alpha screen測試；參見例如 Guenat 等人 J B1mol Screen, 2006 ; 11:第 1015-1026 頁)。
[0098]因此根據本發明的JNK抑制劑可以例如包含根據SEQ ID NOs:2至27中的任一個的抑制性(多)肽序列(參見表1)。
[0099]
【權利要求】
1.JNK抑制劑，所述JNK抑制劑選自由以下組成的組: a)JNK抑制劑，其包含根據以下通式的抑制性(多)肽序列: X1-X2-X3-R-X4-X5-X6-L-X7-L-X8(SEQ ID NO:1), 其中Xl是選自胺基酸R，P，Q和r的胺基酸， 其中X2是選自胺基酸R，P，G和r的胺基酸， 其中X3是選自胺基酸K，R，k和r的胺基酸， 其中X4是選自胺基酸P和K的胺基酸， 其中X5是選自胺基酸T，a, s，q，k的胺基酸或缺失， 其中X6是選自胺基酸T，D和A的胺基酸， 其中X7是選自胺基酸N，n，r和K的胺基酸；和 其中X8是選自F，f和w的胺基酸，和 其中以大寫字母給出的胺基酸殘基指示L-胺基酸，而以小寫字母給出的胺基酸殘基指示D胺基酸殘基， 條件是:選自由XI，X2，X3，X5，X7和X8組成的組的胺基酸中的至少一個是D-胺基酸，和 b)JNK抑制劑，其包含與如a)中限定的SEQ ID NO:1共享至少80%的序列同一性的抑制性(多)肽序列， 條件是:關於SEQ ID NO:1，與SEQ ID NO:1共享序列同一性的所述抑制性(多)肽序列維持SEQ ID NO:1的位置4處的L-精氨酸(R)殘基和SEQ ID NO:1位置8和10處的兩個L-亮氨酸(L)殘基，並且與SEQ ID NO:1共享至少80%序列同一性的所述序列中剩餘的胺基酸中的至少一個是D-胺基酸， 所述JNK抑制劑應用於通過治療處理人或動物體的方法中。
2.根據權利要求1所述應用的JNK抑制劑，其中選自由X3，X5，X7和X8組成的組的胺基酸中的至少一種是D-胺基酸。
3.根據權利要求1或2所述應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑包含與選自SEQID NOs:2-27中任一個的序列共享至少80%序列同一性的抑制性(多)肽序列。
4.根據在前權利要求任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述抑制性(多)肽序列選自 SEQ ID NOs:2-27 中任一個。
5.根據在前權利要求任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑包含SEQIDNO:8或與SEQ ID NO:8共享至少80%序列同一性的抑制性(多)肽序列。
6.根據在前權利要求任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑包含轉運序列。
7.根據權利要求6所述應用的JNK抑制劑，其中所述抑制性(多)肽序列和轉運序列重疊。
8.根據權利要求6或7所述應用的JNK抑制劑，其中所述轉運序列包含根據SEQIDNOs:28-30中任一個的交替的D-和L-胺基酸的序列。
9.根據權利要求6-8任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述轉運序列選自SEQIDNOs =31-170中的任一個。
10.根據權利要求6-9任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述轉運序列選自SEQIDNOs:31-34,46，47 和 52-151 中的任一個。
11.根據權利要求6-10任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述轉運序列直接置於所述抑制性(多)肽序列的N-末端或直接置於所述抑制性(多)肽序列的C-末端。
12.根據權利要求6-11任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑包含 a)根據SEQID NOs =171-190中任一個的序列，或 b)與SEQID NOs:171-190中的至少一個共享至少50%序列同一性的序列，條件是:與SEQ ID NOs:171-190中任一個共享序列同一性的所述序列: i)維持其與SEQID NO:1相應的序列區段中的位置4上的L-精氨酸(R)殘基， ii)維持其與SEQID NO:1相應的序列區段中的兩個L-亮氨酸(L)，和 iii)在其與SEQID NO:1相應的序列區段中的位置XI，X2，X3，X5，X7或X8處呈現至少一個D-胺基酸。
13.根據權利要求6-12任一項所述應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑包含
a)SEQ ID NO:172 的序列或 b)與SEQID NO:172共享50%序列同一性的序列，條件是:與SEQ ID NO:172共享50 %序列同一性的所述序列 i)維持其與SEQID NO:1相應的序列區段中位置4上的L-精氨酸(R)殘基， ii)維持其與SEQID NO:1相應的序列區段中的兩個L-亮氨酸(L)，和 iii)在其與SEQID NO:1相應的序列區段中的位置XI，X2，X3，X5，X7或X8處呈現至少一個D-胺基酸。
14.JNK抑制劑，所述JNK抑制劑包含:
a)包含選自由RPTTLNLF (SEQ ID NO: 191), KRPTTLNLF (SEQ ID NO:192) ,RRPTTLNIi^P/或RPKRPTTLNLF(SEQ ID NO:193)組成的序列組的序列的抑制性(多)肽，和 b)選自SEQID NOs:31-34和46-151的轉運序列， 所述JNK抑制劑應用於通過治療處理人或動物體的方法中。
15.JNK抑制劑，所述JNK抑制劑包含SEQ ID NO:194或195的序列，所述JNK抑制劑應用於通過治療處理人或動物體的方法中。
16.根據權利要求1至61任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於通過治療處理人體。
17.根據權利要求1至61任一項應用的JNK抑制劑，其中靜脈內，肌肉內，皮下，皮內，經皮，腸內，口服，直腸，表面，經鼻，局部，鼻內，表皮，通過貼片遞送，通過滴注，玻璃體內，結膜下和/或鼓室內施用所述JNK抑制劑。
18.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:炎性疾病，眼病，骨疾病，神經疾病，神經元疾病，神經變性疾病，皮膚疾病，免疫和/或自身免疫疾病，眼病，口疾病，代謝疾病，心血管疾病，增生性疾病，耳疾病，腸疾病，和/或呼吸系統疾病。
19.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:炎性疾病，急性炎症，慢性炎症，眼的炎症，口中的炎症，呼吸系統炎症，肺的炎症，皮膚炎症，心血管系統內炎症，腦的炎症，耳中的炎症，黏膜炎，口腔炎，種植體周圍炎，視網膜炎，脈絡膜炎，乾燥性角結膜炎，炎症性腸疾病(IBD)，葡萄膜炎，前葡萄膜炎，中葡萄膜炎，後葡萄膜炎，牙周炎，COPD，哮喘，牙髓炎，類風溼性關節炎，骨關節炎，克羅恩病，銀屑病關節炎，脈管炎，間質性膀胱炎；感染或受傷位點的急性炎症，腦膜炎，腦炎，肺炎，咽炎，扁桃體炎，耳炎，中耳炎，脈管炎，滑膜炎，腸炎，克羅恩病，潰瘍性結腸炎和移植排斥。
20.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:耳疾病，內耳疾病，聽力喪失，急性聽力喪失，損傷的毛細胞靜纖毛，毛細胞凋亡，噪音損傷，耳炎和中耳炎。
21.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:代謝病症，糖尿病，I型糖尿病，2型糖尿病，法布裡病，戈謝病，體溫過低，體溫過高，缺氧，類脂組織細胞增多症，脂質沉積，異染性腦白質營養不良，黏多糖貯積症，尼曼皮克病，肥胖，和渥爾曼病。
22.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:亞歷山大病，阿爾茨海默病，肌萎縮性側索硬化(ALS)，卒中，共濟失調毛細血管擴張症，切斷或其它中斷的軸突，軸突切開術，腦損傷，CMT(進行性神經性腓骨肌萎縮症)，皮質基底節變性，痴呆，神經系統疾病或病症，張力障礙，癲癇，法伯病，弗裡德賴希共濟失調(SCA)，神經節苷脂貯積病，吉蘭-巴雷症候群，遺傳性痙孿性截癱，先天性巨結腸，人免疫缺陷病毒痴呆，亨廷頓病，腦梗死，缺血性卒中，克拉伯病，倫-格症候群，無腦回，多發性硬化，骨髓增生異常症候群，脊髓病，AIDS-相關神經變性疾病，2型神經纖維瘤病(NF-2), neurolatyerism,神經元凋亡,神經元死亡,神經病性疼痛,神經病,化療誘導的神經病，糖尿病誘導的神經病，NMDA-誘導的神經毒性，疼痛，帕金森病，帕金森症候群，皮克病，多神經病，進行性核上性麻痺，桑德霍夫病，脊柱裂，卒中，泰-薩克斯病，TBI (彌散性軸索損傷)，例如由炎性疼痛誘導的暗神經元的治療，韋斯特症候群和脊髓性肌萎縮。
23.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症=CNS的自身免疫疾病，自身炎性疾病，乳糜瀉；舍格倫症候群和系統性紅斑狼瘡。
24.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:關節炎，椎間盤突出，進行性骨化性纖維發育不良(FOP)，骨關節炎，骨硬化病，骨質疏鬆症，糖尿病誘導的骨質疏鬆症，佩吉特病和類風溼性關節炎。
25.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:銀屑病和紅斑狼瘡。
26.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:老年性黃斑變性(AMD);血管樣條紋症；前部缺血性視神經病變；前葡萄膜炎；白內障，特別是老年性白內障；中心滲出性脈絡膜視網膜病變；中心漿液性脈絡膜視網膜病變；瞼板腺囊腫；無脈絡膜；脈絡膜炎；脈絡膜硬化；結膜炎；睫狀體炎；糖尿病性視網膜病變；乾眼症候群；眼內炎；鞏膜外層炎；眼感染；白點狀眼底；脈絡膜和視網膜環狀萎縮；麥粒腫；眼瞼的炎性疾病；脈絡膜的炎性疾病；睫狀體的炎性疾病；結膜的炎性疾病；角膜的炎性疾病；虹膜的炎性疾病；淚腺的炎性疾病；顴骨的炎性疾病；鞏膜的炎性疾病；玻璃體的炎性疾病；葡萄膜的炎性疾病；視網膜的炎性疾病；中葡萄膜炎；虹膜炎；角膜炎；萊伯病；多灶性脈絡膜炎；眼肌的肌炎；新生血管性黃斑病變(例如由高度近視，斜盤症候群，脈絡膜骨瘤等引起)；NMDA誘導的視網膜毒性；非慢性或慢性炎性眼病；小口病；視神經疾病；眼眶蜂窩織炎；全眼球炎；全葡萄膜炎；後囊混濁；後囊膜混濁(PCO)(白內障術後併發症)；後葡萄膜炎；增生性玻璃體視網膜病變；視網膜動脈閉塞；視網膜脫離，視網膜疾病；視網膜損傷；視網膜巨動脈瘤；視網膜色素上皮脫離；視網膜靜脈閉塞；視網膜炎；色素性視網膜炎；白點狀視網膜炎；視網膜病，尤其是早產兒視網膜病和糖尿病性視網膜病變；鞏膜炎；施塔加特病；發炎的眼創傷和/或眼創傷邊緣的治療；眼部手術或外傷後眼內炎症的治療；葡萄膜炎；和卵黃狀黃斑營養不良。
27.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:牙周炎，尤其慢性牙周炎；黏膜炎，口脫皮病，口腔扁平苔蘚，尋常天皰瘡，種植體周圍炎，牙髓炎；口腔炎；和顳下頜關節病症。
28.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:癌症和腫瘤疾病，聽神經瘤肺癌；急性淋巴細胞性白血病(LI，L2，L3)；急性淋巴性白血病(ALL);急性骨髓性白血病(AML);腺癌；肛門癌；支氣管癌；宮頸癌；宮頸癌；星形細胞瘤；基底細胞癌；具有Bcr-Abl轉變的癌；膀胱癌；胚細胞瘤；骨癌；腦轉移；腦腫瘤；乳腺癌；伯基特淋巴瘤；類癌；宮頸癌；慢性淋巴細胞白血病(CLL);慢性骨髓性白血病(CML);結腸癌；結腸癌；子宮體癌；顱咽管瘤；CUP症候群；病毒誘導的腫瘤；EBV-誘導的B細胞淋巴瘤；子宮內膜癌；紅白血病(M6);食道癌；膽囊癌；胃腸癌；胃腸道間質腫瘤；胃腸道腫瘤；泌尿生殖器癌；青光眼；成膠質細胞瘤；神經膠質瘤；頭/頸腫瘤；B型肝炎-誘導的腫瘤；肝細胞癌；肝細胞瘤；皰疹病毒-誘導的腫瘤；霍奇金症候群；HTLV-1-誘導的淋巴瘤；HTLV-2-誘導的淋巴瘤；胰島素瘤；腸癌；卡波西肉瘤；腎癌；腎癌；喉癌；白血病；眼瞼腫瘤；肝癌；肝轉移；肺癌；淋巴癌；淋巴瘤；惡性黑色素瘤；乳腺癌；套細胞淋巴瘤；成神經管細胞瘤；成巨核細胞白血病(M7);黑色素瘤，尤其惡性黑色素瘤；腦膜瘤；間皮瘤；單核細胞白血病(MS);多發性骨髓瘤；蕈樣肉芽腫病；原始粒細胞性白血病(Ml);原始粒細胞性白血病(M2);髓單核細胞白血病(M4);神經鞘瘤；非霍奇金淋巴瘤；非小細胞癌；非小細胞肺癌；食管癌；食管癌；少突神經膠質瘤；卵巢癌；卵巢癌；胰腺癌；胰腺癌；乳頭瘤病毒-誘導的癌；陰莖癌；垂體瘤；漿細胞瘤；早幼粒細胞性白血病(M3);前列腺癌；前列腺腫瘤；直腸腫瘤；直腸癌；腎細胞癌；視網膜母細胞瘤；肉瘤；施耐博格病；小細胞肺癌；小腸癌；小腸腫瘤；軟組織腫瘤；脊柱瘤；鱗狀細胞癌；胃癌；睪丸癌；喉癌；胸腺癌；甲狀腺癌；甲狀腺癌；舌癌；未分化AML(MO);尿道癌；子宮癌；陰道癌；希佩爾-林道病；外陰癌；腎母細胞瘤；和著色性幹皮病。
29.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:高動脈壓；動脈硬化；動脈硬化損傷；貝赫切特症候群；血管分叉；心臟肥大；心血管肥厚；心肌病，尤其化療誘導的心肌病；腦缺血；冠心病；腹主動脈擴張；局灶性腦缺血；全腦缺血；心臟肥大；腎下動脈瘤高血壓；缺血；心肌梗死，尤其急性心肌梗死；心肌炎；再灌注；再狹窄；脈管炎；和韋格納肉芽腫病。
30.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑用於冠狀動脈旁路移植手術(CABG手術)；經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA);和/或支架治療的補充。
31.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:急性呼吸窘迫症候群(ARDS);哮喘；涉及呼吸系統的慢性疾病；慢性阻塞性肺病(COPD);囊性纖維化；肺疾病；炎性肺疾病；肺炎；肺纖維化；等。
32.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:結腸炎，非典型性結腸炎，化學性結腸炎；膠原性結腸炎，遠端結腸炎，改道性結腸炎；爆發性結腸炎，不確定性結腸炎，傳染性結腸炎，缺血性結腸炎，淋巴細胞性結腸炎，顯微鏡下結腸炎，克羅恩病，胃腸炎，先天性巨結腸，炎性消化性疾病；炎性腸病(IBD)，克羅恩病，非慢性或慢性消化性疾病，非慢性或慢性炎性消化性疾病；局限性腸炎和潰瘍性結腸炎。
33.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:細菌傳染病，病毒傳染病，病毒腦炎；病毒誘導的癌症和腫瘤，人免疫缺陷病毒痴呆，腦膜炎，腦膜腦炎，腦脊髓炎和扁桃體炎。
34.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療選自以下的疾病和/或病症:阿斯柯格症候群，對乙醯氨基酚肝毒性；奧爾德異常；斑禿；α -1-抗胰蛋白酶缺乏症；過敏反應；凋亡；凋亡性細胞死亡；非典型溶血尿毒症候群；嗜鹼細胞減少；嗜鹼細胞增多；雙相性精神障礙；燒傷；細胞剪切應激；白細胞異常色素減退症候群；化療藥物導致的DNA損傷；膽汁鬱積；染色體11，部分單體性Ilq ;染色體22，鑲嵌性三體；慢性肉芽腫病；肝炎，比如慢性或爆發性肝炎；臨床抑鬱症；常見變異型低丙球蛋白血症；先天性C3不足；激活誘導的細胞死亡的CTL保護(AICD);耳聾；抑鬱和抑鬱症(尤其預防細胞因子-誘導的疾病行為的背景下發生的抑鬱症)，德喬治症候群；由有缺陷的凋亡引起的疾病；肝病；脊椎病；子宮疾病；由於暴露於DNA損傷劑和/或電離輻射以及所產生的細胞應激導致的疾病狀態和症狀；唐氏症候群；迪謝內肌營養不良；外胚層發育不良；子宮內膜異位；嗜酸粒細胞減少；嗜酸粒細胞增多；eX0Cit0Xic細胞死亡；胎兒酒精症候群；纖維化；纖維變性疾病；纖維 組織形成；自由基(導致細胞應激)；移植排斥；移植物抗宿主病；脫髮；溶血性尿毒症候群；肝毒性；痛覺過敏，比如糖尿病誘導的痛覺過敏；體溫過高；低血糖症；甲狀腺機能減退；特發性嗜酸粒細胞增多症候群；IgA腎病；嬰兒性連鎖的丙種球蛋白血症；炎性疼痛；腎下動脈瘤；胰島再生；胰島移植；約伯症候群(高IgE);懶惰白細胞症候群；白細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症；腦白質營養不良；白細胞減少症；淋巴細胞性白細胞增多；淋巴細胞減少；淋巴球增多；重性抑鬱；躁狂症；躁鬱症；馬方症候群；肥大細胞增多症；梅_赫異常；11型膜性增生性腎小球性腎炎；單核細胞減少症；單核細胞增多症；髓過氧化物酶缺乏-良性；肌病；嗜中性白血球減少症；嗜中性白血球增多症；納澤洛夫症候群；器官移植；氧化應激損傷；佩-休二氏異常；多囊性腎病；透析後症候群；放射症候群；放射治療；腎病；腎衰竭；從激活誘導的細胞死亡拯救CTL ;嚴重聯合免疫缺陷病；移植排斥；移植；三體性；單相抑鬱；UV-誘導的損傷；威-奧症候群和傷口癒合。
35.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療顳下頜關節病症。
36.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療黏膜炎。
37.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療口腔炎。
38.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療種植體周圍炎。
39.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療口腔扁平苔蘚。
40.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療尋常天皰瘡。
41.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療牙周炎。
42.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療慢性牙周炎。
43.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療牙髓炎。
44.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療葡萄膜炎，尤其是前葡萄膜炎，中葡萄膜炎和/或後葡萄膜炎。
45.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療乾眼症候群。
46.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑在冠狀動脈旁路移植手術的情況下施用。
47.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑在經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)的情況下施用。
48.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑在支架放置的情況下施用。
49.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療急性心肌梗死。
50.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療動脈粥樣硬化。
51.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療COPD。
52.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療哮喘。
53.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療類風溼性關節炎。
54.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療骨關節炎。
55.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療克羅恩病。
56.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療炎性腸病(IBD)。
57.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療銀屑病。
58.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療糖尿病，尤其是I型糖尿病。
59.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療卒中。
60.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療帕金森病。
61.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療阿爾茨海默病。
62.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療系統性紅斑狼瘡。
63.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療脈管炎，尤其是韋格納肉芽腫病。
64.根據權利要求1至17任一項應用的JNK抑制劑，其中所述方法用於治療急性聽力喪失。
65.根據在前權利要求中的任一項應用的JNK抑制劑，其中所述JNK抑制劑由SEQIDNO:172的序列組成。
66.藥物組合物，其包含如在權利要求1至15任一項中定義的JNK抑制劑和藥學上可接受 的載體。
【文檔編號】A61K38/02GK104080469SQ201280063545
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年12月21日 優先權日:2011年12月21日
【發明者】讓-馬克·孔貝特, 卡特琳·德洛什 申請人:埃克西金炎症有限公司