用作病毒複製抑制劑的取代芳基硫脲衍生物的製作方法

2023-05-04 08:05:01 3

專利名稱：用作病毒複製抑制劑的取代芳基硫脲衍生物的製作方法
技術領域：
本發明公開了具有抗病毒活性的取代芳基硫脲化合物。本發明公開的某些取代芳基硫脲是有效的和/或選自用作病毒複製的抑制劑，特別是C型肝炎病毒的抑制劑。本發明還公開了藥物組合物，該組合物含有一種或多種取代芳基硫脲化合物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。這些藥物組合物可以含有作為唯一活性試劑的取代芳基硫脲，也可以含有取代芳基硫脲衍生物的組合物和一種或多種藥物活性試劑。本發明進一步公開了治療哺乳動物C型肝炎病毒感染的方法。
背景技術：
20世紀40年代，病毒性肝炎疾病開始分為兩類，即傳染性肝炎(A型肝炎，HAV)和同種血清性肝炎(B型肝炎，HBV)。輸入血液產品是病毒性肝炎的常見感染途徑。由於病役學和臨床特徵的失常症狀和HAV不符合，因此原來認為HBV是輸血型肝炎的病原體。
隨後用放射性免疫測定的方法對感染HBV的病人的B型肝炎表面抗原(HBsAg)進行分析，很明顯，大部分輸血型肝炎的病人對HBsAg是陰性。因此，輸血型肝炎不是A型肝炎，也不是B型肝炎，隨後確認為非A非B型肝炎。
1989年，通過分析感染了非A非B型肝炎血清的黑猩猩的RNA、DNA的cDNA表達的文獻，發現了非A非B型肝炎(C型病毒肝炎，HCV)的病原體。為了鑑別編碼病毒蛋白的基因組，文獻分析了感染非A非B型肝炎病人的抗體。研究進一步顯示這些鑑別出的病毒導致了絕大部分的非A非B型肝炎。
C型病毒肝炎在美國是主要的慢性肝病之一。它大約佔了15％的急性病毒肝炎、60-70％的慢性肝病，以及高達50％的肝硬化、肝病晚期和肝癌。幾乎400萬的美國人，或1.8％的美國人攜帶了HCV抗體(抗-HCV)，這表明很多人已經或正在感染肝病病毒。在美國C型肝病每年導致約8000到10000人死亡。C型肝炎(HCV)在世界各地都要發生。世界上獻血中抗-HCV的血清陽性率(seroprevalence)約佔0.02-1.23％。HCV也是接受血液產品的個體感染肝炎的常見因素。在過去的十年中，美國每年感染HCV的新增病例估計有150000人左右。
HCV的感染階段通常伴隨有溫和的症狀。不過，證據表明僅有15％-20％的感染群體會清除HCV。在這些慢性的感染群體中，10-20％的群體會發展成為肝硬化，另外1-5％的群體會發展成為肝癌。不幸的是，由於不能預測個體發展的狀況，所以所有的感染群體的生命將會受到威脅。
HCV是黃熱病毒科(Flaviviridae family)中小的、鎧裝的和單鏈陽性的RNA病毒。基因組約有10000個核苷，並編碼約3000個核酸的聚合蛋白。該聚合蛋白用宿主細胞和病毒蛋白酶加工成病毒複製所必要的三個主要的結構蛋白質和幾個非結構蛋白質。因而，鑑別出了與α-幹擾素的治療相關、基因組序列略有不同的HCV的不同基因型。
HCV在感染細胞的細胞質中進行複製，並和內質網密切相關。釋放出引入的正指向RNA，並且轉譯通過體內起初始化轉譯機理(internal initiation mechanism)開始。體內初始化由基因組5』末端的順式作用RNA元件導向；一些報告已經表明，這種體內核糖體的插入位點(IRES)的全部活性和初次的700個核苷一起顯示，上述核苷跨越5』非編碼區(UTR)和開放閱讀框(ORF)的初始的123個胺基酸。HCV所有的蛋白質產品通過大聚合蛋白(約3000個胺基酸)的水解得到，並由三種蛋白酶中的一種實現宿主信號肽酶，病毒自我裂解金屬蛋白、NS2，或病毒絲氨酸蛋白酶NS3/4A。這些酶的綜合反應產生結構蛋白(C、E1和E2)和非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)，這些蛋白用於複製和包裝病毒基因組RNA。NS5B是依賴於RNA的病毒RNA多聚酶(RDRP，RNA-dependent RNAPolymerase)，並控制輸入的基因組RNA轉化為負鏈複製品(互補RNA或cRNA)；然後cRNA作為更多的正指向基因組/信使RNA的NS5B轉錄模板。
需要大量的有效疫苗，但是在當前不可能有進展，這是因為i)缺乏有效的細胞培養系統和小動物模型；ii)弱的體液中和反應和保護性免疫反應；iii)病毒標記的遺傳變異性；以及iv)缺乏病毒校正機制。
幾家研究機構和實驗室試圖鑑別和開發抗-HCV藥物。目前唯一對HCV有效的藥物是α-幹擾素，α-幹擾素僅能降低一小部分感染病人肝部和血液中的病毒數量(病毒負荷)。十多年前α-幹擾素批准用於治療HCV。α-幹擾素是響應病毒感染的宿主蛋白質，具有自然抗病毒活性。不過，這些幹擾素的標準形式現在正被長效幹擾素所替代(peginterferons)。長效幹擾素是通過加入大分子的惰性聚乙二醇進行化學改性的α-幹擾素。目前，最佳的用藥法是24或48周一個療程，長效α-幹擾素和核苷利巴韋林(Ribavarin)並用，核苷利巴韋林是一種口服的抗病毒試劑，對大範圍的病毒有活性。利巴韋林本身對HCV的作用很小，但是將其加入到幹擾素中後持續應答率(sustained response rate)增加了2到3倍。雖然如此，儘管HCV的選擇基因型(特別是基因型2和3)的應答率一般都較高，但是幹擾素/利巴韋林並用的應答率是中等的，在50-60％的範圍內。治療期間，HCV的RNA陰性病人中，當治療停止時，很大一部分病人又復發。
此外，這些試劑通常都有很大的副作用。接受幹擾素的病人經常類似流感的症狀。長效幹擾素伴隨有骨髓抑制效應。延長治療能引起顯著的暴怒、焦急、性格改變、抑鬱，甚至自殺或急性精神病。對於有吸毒或嗜酒歷史的人，幹擾素治療也會復發。
利巴韋林治療的副作用包括類似組胺的副作用(鼻癢、鼻子不通氣)、相關紅細胞溶血引起的貧血和組胺類似的副作用。
綜上所述，前述的事實表明現實中需要一種沒有上述缺點，並能有效抑制C型肝炎病毒複製的小分子抑制劑。本發明提供的化合物能夠滿足上述要求，並具有明顯的優點。

發明內容
本發明提供了式I所示的化合物(如下所示)。式I包括取代芳基硫脲衍生物和相關的化合物，這些化合物具有抗病毒活性。其它的一些實施例提供的式I所示的化合物是有效的和/或C型肝炎病毒複製的選擇性抑制劑。此外，藥物組合物含有一種或多種式I化合物，或鹽、溶劑化物，或這些化合物的醯化前驅物，以及本發明提供的一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明也提供了一種治療遭受特定疾病感染的病人的方法，該方法包括給病人服用一定量的式I有效的化合物，以降低疾病和失常的症狀和徵兆。這些感染性疾病包括病毒感染，特別是HCV感染。本發明的方法不僅包括治療遭受感染性疾病的病人，也包括治療其它哺乳動物，如遭受感染性疾病的牲畜和家畜。
本發明提供了一種在體內抑制HCV複製的方法，該方法包括給感染HCV的病人服用一定濃度的、足夠量的式I化合物或鹽，以抑制HCV複製子在體內的複製。
治療方法包括服用式I的化合物作為單一活性劑或一起服用式I的一種化合物和一種或多種其它的藥物試劑。
因而，本發明的第一實施例中包括式I所示的化合物和藥學上可接受的鹽。
式I在式I中Z為0、1或2。
R為氫、甲基或乙基。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是氮或CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5為氮，或沒有。
R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基。
R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烴、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的5或6元雜環；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；或(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
當存在R6和R7時，它們分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；或R6和R7加入形成3-7元烷基環。
相應的，另一實施例提供了式I化合物和藥學上可接受的鹽，其中R是氫、甲基或乙基。
Z為2。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4為氮，或沒有。
R1和R4分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基。
R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(i)氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；(ii)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代；(iii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烴、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iv)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的5或6元雜環；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；或(v)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環；其中(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
R5和一個R6一起形成稠環的5-7元烷基環；以及另一個R6和和兩個R7分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基。
本發明公開了一些在HCV複製試驗中具有很好活性的取代芳基硫脲，如下述實例9中示出的HCV複製子試驗。優選的取代芳基硫脲顯示出約10微摩爾或更少的EC50，特別優選的為約1微摩爾或更少的EC50；或者在HCV複製子試驗中約500納摩爾(nanomolar)或更少的EC50。
具體實施例方式
化學產品的描述和術語在詳細敘述本發明之前，先對用到的術語進行定義。本發明用的化合物通常是用標準命名法進行敘述的。
本發明的式I包括各種衍生物。例如，式I包括式IA-IC和式2-19的化合物和藥學上可接受的鹽。
在某些情況下，式I的化合物可以包括一種或多種不對稱部分如手性中心、手性軸，如不對稱碳原子，因而化合物可以有不同的立體異構體。例如，這些化合物可以是外消旋物或旋光型化合物。對於有2個或更多個不對稱部分的化合物，這些化合物可以形成非對映異構體的混合物。對於具有不對稱中心的化合物來說，應該包括這些光學異構體和其混合物。此外，具有碳雙鍵的化合物可以出現在Z-和E-forms形態中，本發明中包括化合物所有的同質異構形態。在這些情況中，單一的對映體，即旋光型形態可以通過純的旋光型前驅物的不對稱合成得到，或者通過分解外消旋物得到。例如，外消旋物的分解可以通過常規的方法如分解劑存在下的結晶，或者使用手性HPLC柱的色譜法。
當一種化合物有多種互變異構體形態時，本發明不限於任何一種特定的互變異構體，而是包括所有的互變異構體形態。
本發明中的化合物包括原子的所有同位素。這些原子的同位素有相同的原子序數，但是原子量不同。例如，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
本發明中的化合物使用的是通式，包括變量，如R、A1-A5和R1-R7。除非特別限定，這些分子式的每種變量和其它的變量彼此獨立。因此，如果某個基團被如0-2R*取代，該基團可以被最多兩個R*基團取代，每個R*取代基分別獨立從R*中選擇。同時，只要取代基和/或變量的組合是穩定的化合物，則這種組合是允許的。
本發明中用的術語「取代的」意思是指定的原子或基團上的任意一個或多個氫原子被所述的基團代替，假如沒有超過指定原子的化合價。當取代基是氧(即＝O)時，就有2個氫原子被取代。當芳香部分被氧基團取代時，芳香環被相應的部分不飽和環取代。例如，被氧取代的吡啶基團是吡啶酮。如果取代基和/或變量的組合是穩定的化合物或有用的合成中間物，這種組合就是可以的。穩定的化合物或穩定的結構意味著化合物對於反應混合物是穩定的，並可以作為一種有效的藥用試劑。
不在兩個字母或符號之間的破折號(「-」)用於表示取代基的連接點。例如，-COOH通過碳原子連接。
本發明中的「烷基」包括直鏈或支鏈、具有特定數目的碳原子的飽和脂肪烴基團。因此，本發明中的短語C1-C6烷基包括碳原子為1-6的烷基基團。當C0-Cn烷基和其它基團連接時，比如，苯基C0-C4烷基，此時苯基要麼直接以共價鍵(C0)連接，要麼通過具有特定碳原子數目的烷基鏈連接，其中碳原子數目為1-2個。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和仲-戊基。
本發明中的「烯基」包括支鏈或直鏈結構的烴鏈，具有一個或多個不飽和碳鍵，不飽和碳鍵可以在沿著鏈的穩定點上，如乙烯基和丙烯基。
本發明中的「炔基」包括支鏈或直鏈結構的烴鏈，具有一個或多個碳碳三鍵，碳碳三鍵可以在沿著鏈的穩定點上，如乙炔基和丙炔基。
本發明中的「烷氧基」表示的是上述烷基通過氧橋和碳原子連接的基團。烷氧基基團的一些實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、t-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基己氧基。
「烷醯基」表示的上述烷基通過酮橋(-(C＝O)-)連接。烷醯基有一定數目的碳原子，其中酮基的碳原子也包括在內。例如，一個C2烷醯基是乙醯基，分子式為CH3(C＝O)-。
術語「烷氧羰基」表示的是上述一定碳原子數目的烷氧基通過酮基連接。連接酮基的碳原子不包括在上述碳原子數目中，因而C2烷氧羰基的分子式為CH3CH2O(C＝O)-。
術語「烷基羧醯胺」表示的是上述一定碳原子數目的烷基通過羧醯胺連接鍵連接，即-CONH2連接鍵，其中一個和兩個氫原子被烷基取代。烷基羧醯胺基團可以是單-和二-烷基羧醯胺基團，如乙基羧醯胺或二甲基羧醯胺。
本發明中的術語「單-或二-烷氨基」表示的是次級或三級烷氨基團，其中烷基如上所述，具有一定數目的碳原子。烷氨基基團的連接點為氮原子。單-和二-烷氨基基團的實例包括乙胺基、二甲胺基和甲-丙胺基。
本發明中的術語「芳基」表示的是碳原子在芳香環中的芳香基團。這種芳基可以進一步被碳或非碳原子或基團取代。典型的芳基含有1到3個分開的、稠環的或6到18個原子的環，並且環中沒有雜原子。這種芳基可以被取代。這種取代可以包括稠環5-7元飽和環，飽和環選擇性的含有1或2個雜原子，雜原子分別選自N、O和S，從而形成一個3，4-亞甲基二氧基-苯基。芳基包括苯基、萘基，如1-萘基、2-萘基和聯苯。
在術語「(芳基)烷基」中，芳基和烷基如上所述，連接點在烷基上。該術語包括但不限於苯基、苯乙基和胡椒基。同樣，在術語(芳基)烴基中，芳基和烴基如上所述，連接點在烴基上，如苯乙烯-1-基。
本發明中的「烴基」包括支鏈和直鏈的烴基，該基團是飽和或不飽和的，具有一定數目的碳原子。
本發明中的「環烷基」表示的飽和的烴基環，有一定數目的碳原子，通常是3-8個環碳原子，或3-7個碳原子。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基，乙基橋式或籠式的飽和環如降莰烷或三環癸烷。
「滷烷基」表示的是一定碳原子數目的支鏈和直鏈的飽和脂肪烴，被1或多個滷原子取代，通常可以允許最多的滷原子。滷烷基的例子包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
「滷烷氧基」表示的是上述的滷烷基通過氧橋連接。
本發明中的「滷」或「滷素」指的是氟、氯、溴或碘。
本發明中使用的「雜芳基」表示的是穩定的5-7元單環或7-10元的雙雜環，含有至少一個芳香環，並含有1-4個選自N、O、S的雜原子，優選為1-3個，環中其餘的原子是碳原子。當雜芳基中全部的S和O原子數目超過1個時，這些雜原子彼此不相鄰。優選的是，雜芳基中全部的S和O原子數不超過2個。雜芳基的例子包括但不限於吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、異唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基和5，6，7，8-四氫異喹啉。在術語「雜芳烷基」中，雜芳基和烷基如上所述，其中的連接點在烷基上。該術語包括但不限於吡啶甲基、苯硫甲基和吡咯(1-乙基)。
術語「雜環烷基」用於表示含有1到3個選自N、O、S的雜原子的飽和環，剩下的環原子是碳原子。雜環烷基有3到8個環原子，通常是5到7個環原子。C2-C7的雜環烷基含有2到7個碳原子和至少一個選自N、O、S的雜原子。雜環烷基的例子包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
稠環的「6-元碳環或5-或6-元的雜環」是飽和的，部分不飽和或有一定環原子數的芳香環，環原子和稠環基團形成雙環。6-元碳環包括苯基、環己基和環烯基。5-和6-元雜環含有1、2和3個雜原子，分別選自N、O、S，如吡啶基、哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。
「(苯氧)烷基」是通過一定碳原子數目的烷基連接的苯氧基。當連接的烷基是C0烷基時，苯氧基通過氧原子和取代基連接，如苯-O-。同樣的，「(苯)烷氧」是通過一定碳原子數目的烷氧基連接的苯基，如苯甲氧基取代基、苯-CH2-O。以及「(苯)烷胺基」時通過胺基連接的苯基，通常是有一定碳原子數的二級胺基。
「藥學上可接受的鹽」包括公開的化合物的衍生物，其中母化合物通過無毒的酸和鹼鹽改性，該藥學上可接受的鹽進一步指的是這些化合物和鹽的藥學上可接受的溶劑化物。藥學上可接受的鹽的例子包括但不限於礦物或有機酸鹽的鹼性殘渣如胺；鹼或有機鹽的酸性殘餘物如羧酸；以及類似物。藥學上可接受的鹽包括常見的無毒鹽和通過無毒的無機或有機酸形成的母化合物的季銨鹽。例如，常見的無毒酸鹽包括從無機酸中得到的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磺胺鹽、磷酸鹽、硝酸鹽；從有機酸得到的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙二酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、維生素C鹽、哌酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、穀氨酸鹽、安息香酸鹽、水楊酸鹽、甲磺醯鹽、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、酢漿草鹽、羥乙基磺酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4。本發明中藥學上可接受的鹽可以通過常規化學方法由含有鹼性或酸性部分的母化合物合成得到。通常，這些鹽可以通過這些化合物的酸的形式和合適的化學計量的鹼(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物，碳酸鹽，重碳酸鹽)進行反應製備，或者通過這些化合物的鹼的形式和合適的化學計量的酸進行反應製備。這些反應通常在水中或有機酸溶劑中進行，或水和有機酸的混合物中進行。通常，非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙氰是優選的。所有列出的合適的鹽可以在兄弟出版公司出版的雷明頓的第17版的藥物科學(1985)的第1418頁中找到。
術語「前驅物」包括任何在給哺乳動物服用時通過代謝作用變成式I化合物的化合物。前驅物的例子包括但不限於式I化合物中的官能團(如醇基或胺基)的乙酸鹽、甲酸鹽、和安息香酸鹽的衍生物。
本發明中的術語化合物的「治療有效量」指的是病人或其它病體服用有效量時能夠改善病症，如有效量可以降低病毒感染的症狀，優選的有效量足以降低HCV感染的症狀。在某些情況下，病毒感染的病人不會出現感染的症狀。因而，化合物的治療有效量也是防止大量增加或極度降低病體血液、血清或組織中病毒或病毒抗體的足夠量。病毒或病毒抗體在可測水平程度上的大量增加或降低是可測的變化，該變化在統計顯著性的標準參數測試如Student’s的T-測試中是顯著的，其中p＜0.05。
本發明中的「複製子」包括任何基因元件，如質粒、粘粒、穿梭載體(bacmid)、抗菌素或病毒，該基因元件能夠在自己控制的條件下大量複製。複製子可以是RNA或DNA，可以是單鏈或雙鏈。
本發明中的「核酸」或「核酸分子」指的是任何DNA或RNA分子，單鏈或雙鏈的，如果是單鏈的，該分子的互補序列是線性或環形的。在討論核酸分子中，根據在5』到3』的方向提供序列的慣例，本發明對特定核酸分子的序列或結構進行了說明。
病毒複製抑制劑除了式I化合物外，「發明內容」部分敘述的化合物和藥學上可接受的鹽式IA，和式I化合物具有相同的化學式，但是其中z、A1-A5、R和R1-R7有所不同，如下所述。
式I在式IA中，Z為0、1或2。
R是氫、甲基或乙基。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4為氮，或沒有。
R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基。
當z為零時，R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-，其中L為C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(d)(環戊基)L-或(吡咯烷基)L-，(e)(環己基)C0-C2烷基、(環戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每個基團稠環到6-元碳環或含有1-2個選自N、O、S的雜原子的6-元雜環；或(f)(苯)C1-C2烷基或(吡啶)C1-C2烷基、每個基團稠環到含有1-2個雜原子的5-或6-元雜環。
其中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
或者另外的R2和R3為(g)環己基、哌啶基、橋式環己基或橋式哌啶基，每一種基團至少被選自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基取代；並進一步分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基和C1-C2滷烷氧基的取代基取代。
或者R2和R3中的一種是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基。
z為1或2時；當R3是甲氧基時，假設R2不是苄氧基或環戊氧基；R2和R3或其中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中另一個是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烴或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個選自如N、O、S的雜原子的5或6元雜環上；(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環上；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
或者R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
當出現R6和R7時，它們分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；或R6和R7加入形成3-7元烷基環。
本發明也提供了化合物和藥學上可接受的鹽式IB，和式I化合物具有相同的化學式，但是其中z、A1-A5、R和R1-R7有所不同，如下所述。
在式IB中，z為0、1或2。
R是氫、甲基或乙基。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4為氮，或沒有。
R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基。
當z為零時，R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)乙基、(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基，或(吡啶基)L-，其中L為C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；
(d)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環上；(e)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團稠環到6元碳環或含有1或2個氧原子的5或6元雜環上。
其中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
或者R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基。
z為1或2時；當R3是甲氧基時，假設R2不是苄氧基或環戊氧基；R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中另一個是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烴或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個選自如N、O、S的雜原子的5或6元雜環上；(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環上；
其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一種是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
當出現R6和R7時，它們分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；R6和R7可以加入形成3-7元烷基環。
本發明進一步提供了式I、式IA和式IB的化合物和藥學上可接受的鹽，並滿足下述一種或多個條件(1)R是氫。
(2)R1、R4和R5分別是氫、氯、氟、氰基、甲基或乙基。
(3)R1、R4和R5都是氫。
(4)A1是CR1；A2是CR2；A3是CR3；A4是CR4；以及A5是CR5；本發明也提供了式2的化合物和鹽。
式2(5)A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；A4是CR4；以及A5是CR5；本發明也提供了式3的化合物和鹽。
式3(6)A1是CR1；A2是氮；A3是CR3；A4是CR4；以及A5是CR5；本發明也提供了式4的化合物和鹽。
式4(7)A1是CR1；A2是CR2；A3是氮；A4是CR4；以及A5是CR5；本發明也提供了式5的化合物和鹽。
式5
(8)A1是CR1；A2是CR2；A3是CR3；A4是氮；以及A5是CR5；本發明也提供了式6的化合物和鹽。
式6(9)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代。
(10)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是C4-C8烷氧羰基。
(11)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是(苯)C1-C2烷氧基、(苯)C1-C2烷氨基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶)L-；每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-。
(12)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(苯)C1-C2烷氧基、(苯)C1-C2烷氨基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶)L-；每一種分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4環烷基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-。
(13)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(苯)C1-C2烷氧基、(苯)C1-C2烷氨基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶)L-；每一種分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4環烷基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(14)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是(環戊基)L-或(吡咯烷基)L-；每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。
(15)變量z為零。R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(環戊基)L-或(吡咯烷基)L-；每一種分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代；
其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基。
(16)變量z為零；R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是(環己基)C0-C2烷基、(環戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每個基團稠環到6-元碳環或含有1-2個選自N、O、S的雜原子的6-元雜環；每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
(17)變量z為零；R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(環己基)C0-C2烷基、(環戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每個基團稠環到苯基、環己烯基、環己基哌啶基或吡啶基環；每一種分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
(18)變量z為零；R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是(苯基)C0-C2烷基或(吡啶基)C0-C2烷基，每個基團稠環到含有1或2個氧原子的5-或6-元雜環；每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。在式I的一些優選化合物和鹽中，5-或6-元雜環含有2個氧原子。
(19)變量z為零；R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是
或 其中，R8表示的是0-2個分別選自滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、C1-C2三氟甲基和苯基的取代基。
(20)變量z為零；R2和R3的其中之一是氫、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、橋式環己基或橋式哌啶基，每個基團至少被一種選自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基；並進一步分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基和C1-C2滷烷氧基的取代基取代。
(21)R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、橋式環己基或橋式哌啶基，每個基團被1-2種分別選自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基的取代基取代。
(22)R2和R3的其中之一是滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基。
(23)R2和R3的其中之一是氯、氟、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、或C4-C8烷氧基。
(24)變量z為1。
(25)變量z為2。
(26)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，並被一C1-C4烷氧基或單-或二-C1-C4烷氨基取代。
(27)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯基或C5-C8炔基。
(28)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是(苯)L-或(吡啶)L-，每個基團可選擇性的稠環到6-元碳環上或稠環到分別含有1或2個選自N、O、S的雜原子的5-或6-元雜環上。每種(苯)L-或(吡啶)L-分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。
(29)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(苯)L-或(吡啶)L-，每種(苯)L-或(吡啶)L-分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些優選的化合物和鹽中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(30)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(苯)L-或(吡啶)L-，每個基團稠環到6-元碳環上或稠環到分別含有1或2個選自N、O、S的雜原子的5-或6-元雜環上。每種(苯)L-或(吡啶)L-分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些優選的化合物和鹽中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(31)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接，以及每個基團選擇性的稠環到6-元碳環上或稠環到含有1或2個分別選自N、O、S的雜原子的6-元雜環上。
每種(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-被0-3個分別選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些優選的化合物和鹽中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(32)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(環己基)L-或(環戊基)L-，每個基團選擇性的橋接，以及每個基團被0-3個分別選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些優選的化合物和鹽中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(33)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(環己基)L-、(環戊基)L-或(哌啶基)L-，每個基團選擇性稠環到苯基、吡啶、環己基、環己烯基或哌啶基環。
每種(環己基)L-、(環戊基)L-或(哌啶基)L-被0-3個分別選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些優選的化合物和鹽中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(34)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一個是(環己基)L-、(環戊基)L-或(哌啶基)L-，每個基團被0-3個分別選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些優選的化合物和鹽中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(35)變量z為1或2，R2和R3的其中之一是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
(36)出現R6和R7時，R6和R7分別為氫、滷素、甲基或乙基。
例如，式7-20的化合物和其鹽如下所示。
式7 式8
式9 式10 式11 式12 式13 式14
式15 式16 式17 式18 式19 式20
在式7-20中，z、R、R1、R4、R5、R6和R7可以根據本發明的定義進行變化。例如在式I中R1是這樣定義的，R1為氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基。或者R1可以是條件(2)中定義的，為氫、氯、氟、氰基、甲基或乙基。
式7中的G為NH、CH2或O。
R8和R9分別代表的是0-3個選自羥基、氨基、-COOH、-CONH2、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、單-和二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷羧醯胺和苯的取代基。
式10、式11或式15中的R3位上的「烷-O-」、「烷-C≡C」或「烷基」取代基分別為3-9元飽和的直鏈或支鏈烷基，可選擇性的被0-3個選自羥基、氨基、滷素、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和單-和二-C1-C4烷氨基的取代基取代。
R11為氫或甲基。
在式18和式19中，J和L中的一個是氧原子，另一個是NH、CH2、S或O。在某些優選的實施例中，R2選自滷素、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。在一些優選的實施例中，式17中的R3為滷素、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本本發明式I的化合物和鹽中，變量R、R1、R4和R5如上述定義，R2和R3連接到含有1或2個氧原子的5-6元環上，並分別被0-2個選自氯、氟、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代。
任何能夠形成式I的穩定化合物的變量或任何衍生變量，如R、R1-R7、z或A1-A5都包括在內。
另一實施例中的式IC所示的化合物和藥學上可接受的鹽的結構式和式I的化合物一致，不過其中的變量如A1-A5、z和R1-R7的值和其藥學上可接受的鹽如下所述。
式I在式IC中，z、R、A1、A2、A3、A4、A5、R6和R7的定義如下。
變量Z為0、1、2、3或4。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5為氮，或沒有。
R1和R4分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基。
R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中的另一個選自(a)、(b)和(c)。
(a)中的C3-C10環烷基選擇性的稠環到苯環上，C2-C7雜環烷基選擇性的稠環到苯基或C3-C8環烷基環上，每個基團(a)分別被選自下述的取代基取代(i)羥基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、單-和二-C1-C6烷氨基、C2-C6烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷醯氨基；以及(ii)苯(C0-C4烷基)和吡啶(C0-C4烷基)，並分別被0-3個選自羥基、氨基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基和C1-C2滷烷氧基的取代基取代。
(b)為X-Ra，其中的X為-(CH2)nNH-、-(CH2)nNR10-、-(CH2)nO-、-CH＝CH-或-C≡C-；其中的n為0、1或2，Ra為C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10環烷基(C0-C4烴基)、C2-C7雜環烷基、芳基(C0-C6烴基)、雜芳基(C0-C6烴基)、茚滿基或四氫萘基，每個基團分別被0-3個選自羥基、氨基、-COOH、-CONH2、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、單-和二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷醯氨基和苯基取代基取代。
R10為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烴基)或芳基，每個基團分別被0-3個選自羥基、氨基、-COOH、-CONH2、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和單-和二-C1-C4烷氨基取代基取代。
(c)為Y-Rb，其中的Y為0-3個分別選自滷素、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基，Rb選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、單-和二-C1-C6烷氨基、C3-C10環烷基(C0-C4烴基)、C2-C7雜環烷基、芳基(C0-C6烴基)、雜芳基(C0-C6烴基)、茚滿基或四氫萘基，每個基團分別被0-3個選自羥基、氨基、-COOH、-CONH2、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、單-和二-C1-C6烷氨基、C2-C6烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷醯氨基和苯基取代基取代。
R2和R3之一加入形成分別含有0、1或2個選自氮、硫和氧的雜原子的5-7元環，並被0-3個選自羥基、氨基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和聯苯基取代基取代。
當存在R6和R7時，其分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或苯基。R6和R7優選都為氫。
式I和其衍生式IA、式IB、式IC和式2-20的一些化合物具有抗病毒活性，特別是抗-HCV活性。本發明公開的式I特定的化合物是病毒複製的抑制劑，特別是HCV複製的抑制劑。本發明公開的式I化合物是實例9中的標準HCV複製子試驗中公開的很好的HCV複製子的抑制劑。可以確信的是，式I化合物的抗-HCV活性是因為它們抑制了HCV複製子的複製。式I所示的優選的取代芳基硫脲的EC50約為10微摩爾或更少，更加優選的EC50約為1微摩爾或更少；或者HCV複製子試驗中的EC50約為500納摩爾或更少。
式I優選的化合物有一些特定的藥理學性能。這些性能包括但不限於口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白結合，並適合體外和體內半衰期。
藥物製備本發明的化合物和鹽可以以純的化合物服用，但是優選以藥物組合物或製劑的方式服用。相應的，本發明提供的藥物製劑包括式I的化合物或藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、稀釋劑或其它組分。
本發明的一個實施例是關於藥物組合物，該組合物含有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中組合物的製劑為注射液體、氣霧劑、膠體、片劑、藥丸、膠囊、糖漿、滴眼液或皮膚貼。
除了本發明中的一種或多種化合物，本發明的藥物組合物也含有藥學上可接受的載體、一種或多種相容的固體或液體填充劑或形成膠囊的物質，這些組合物適合病人服用。用於動物治療服用的載體的純度要足夠高，毒性足夠低。載體可以是惰性的或具有藥學上的優點。和化合物結合使用的載體的量要足以提供每劑量化合物服用的實用量。
藥學上可接受的載體或其組分的實例可以是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉末狀的膠黃芪；麥芽；白明膠；雲母；幹膜潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油，棉花子油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多羥基化合物，如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，如非離子活性劑；生物利用度增強劑，如月桂醯大甘油酯(lauroyl macroglycerides)，包括單硬脂酸甘油酯(Gelucire)；潤溼劑，如月桂醇硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原純水；等張生理食鹽水；以及磷酸緩衝液。
可選擇的活性試劑可以包含在藥物組合物中，該活性試劑對本發明化合物的活性沒有影響。
本發明中有效濃度的一種或多種化合物，包括藥學上可接受的鹽、酯或其衍生物，和合適的藥物載體、賦形劑、輔劑或媒介物混合。在一些實例中，化合物的溶解度不夠，要使用用於溶解化合物的方法。本領域公知的方法包括但不限於使用助溶劑如二甲亞碸，使用表面活性劑如非離子活性劑，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解。化合物的衍生物，如化合物的鹽或化合物的前驅物可以在有效藥物組合物的製劑中使用。
混合或加入本發明的化合物時，得到的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液或類似物。得到的混合物的形式取決於許多因素，包括服用的方式和化合物在選擇的載體或防腐劑中的溶解性。用於改善疾病、失常或治療狀態下的症狀的有效濃度靠經驗進行決定。
本發明中一般的化合物可以以單位製劑劑量口服、外用、注射用、吸入或噴射、舌下服用、經皮服用、通過口腔服用、直腸服用、眼用液或替他方式服用。
適於口服的製劑，例如，包括藥片、片劑、錠劑、水溶液或油狀懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳狀液、硬的或軟的膠囊或糖漿或西也劑。用於口服用的組合物可以通過本領域公知的藥物組合物的製備方法進行製備。為了使藥物的口感和藥效更好，該藥物組合物可以含有一種或多種試劑，如甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。口服製劑含有0.1-99％的本發明化合物，通常至少約5％(wt％)的本發明化合物。一些實施例中，通常含有約25％-50％或5％-75％的本發明化合物。
口服組合物也包括液體溶液、乳液、懸浮液、粉末、顆粒、西也劑、酊劑、糖漿和類似物。適於該組合物製備的藥學上可接受的載體也是本領域公知的。口服製劑可以含有防腐劑、調味劑、甜味劑如乳糖或糖精、掩飾味覺的試劑和著色劑。
用於糖漿、西也劑、乳液和懸浮液的典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖和水。糖漿和西也劑可以和甜味劑如丙三醇、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配製。這些製劑中也可以含有潤膚劑。
口服的液體製劑本發明的化合物可以加入到口服液體製劑如水溶液或口服懸浮液、溶液、乳液、糖漿或西也劑中。而且，含有這些化合物的製劑在使用前可以是乾燥的固體和水或其它合適的媒介物一起構成的形式。這種液體製備可以含有常規的添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、白明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化可食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂、山梨聚糖(sorbitan monsoleate)或阿拉伯樹膠)；可以含有食用油(的非水媒介物如杏仁油、分餾的椰子油、甲矽烷基酯、丙二醇和乙二醇)；以及防腐劑(如甲基或丙基p-羥基安息香酸鹽和山梨酸)。
懸浮液懸浮液的典型懸浮試劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、膠黃芪和藻酸鈉；典型潤溼劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐劑包括甲基帕拉膠(paraben)和安息香酸鈉。
水懸浮液含有與合適水懸浮液生產的賦形劑混合的活性物質。這些賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或潤溼劑；賦形劑可以是自然生成的磷脂如卵磷脂，或者是脂肪酸烷撐的凝聚物如硬脂酸聚氧乙烯，或者長鏈脂肪醇乙烯撐的凝聚物如十七烷乙烯氧化十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或具有脂肪酸和己糖醇如聚氧乙烯山梨糖醇取代物反應得到的偏酯的乙烯撐凝聚物，或具有脂肪酸和己糖醇酐如聚乙烯山梨聚糖取代物反應得到的偏酯的乙烯撐凝聚物。水懸浮液可以含有一種或多種防腐劑，如乙荃或正丙基p-羥基安息香酸鹽。
油懸浮液可以通過將活性組分懸浮在植物油中配製，植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油中配製如液體石蠟。油懸浮液可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。如上所述的甜味劑和調味劑可以加入其中改善口服製劑的味道。這些組合物可以通過加入的抗氧化劑如抗壞血酸進行防腐。
乳液本發明的藥物組合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油或礦物油如液體石蠟或上述化合物。合適的乳化劑可以是自然生成的樹脂如黃蓍膠，自然生成的磷脂如大豆、卵磷脂，以及脂肪酸和己糖醇反應得到的酯或偏酯，酐如山梨聚糖含油酸基化合物，以及所述乙撐氧偏酯的凝聚物如聚氧乙烯山梨聚糖含油酸基化合物。
可分散的粉末適於通過加入水製備水懸浮液的可分散的粉末和顆粒使分散或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑與活性組分混合。合適的分散或潤溼劑和懸浮劑如上所述。
藥片和膠囊片劑通常含有常見的藥學上相容的輔劑惰性稀釋劑如硫酸鈣、硫酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘結劑如澱粉、白明膠和蔗糖；分解質如澱粉、褐藻酸和交聯羧甲纖維素(croscarmelose)；滑潤劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和雲母。助流劑如二氧化矽能用於改善粉末混合物的流動性。著色劑如FDC染色劑可以加入改善外觀。甜味劑和調味劑如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果味劑對咀嚼的藥片是有益的輔劑。膠囊(包括緩釋製劑)通常包括一種或多種上述的固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決於第二因素如味覺、成本和保藏期。
這些組合物也可以用常規的方法進行塗敷，通常用pH或延時包衣(time-dependent coatings)，從而使主要的物質在接近治療部分時釋放，或者多次釋放，從而擴展療效。這些配料形式通常包括但不限於一種或多種纖維素醋酸鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸鹽、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、乙基纖維素、歐瓦吉(Eudragit)包衣、蠟和紫膠。
口服製劑可以是硬的白明膠膠囊，其中活性組分和惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；口服製劑或者是軟的白明膠膠囊，其中活性組分和水或油介質如花生油、液體蠟或橄欖油混合。
可注射和不經腸道的製劑藥物組合物可以是滅菌的注射水液或油質懸浮液。這種懸浮液可以根據使用上述合適的分散或潤溼劑和懸浮劑的現有技術進行配製。滅菌注射液的製備也可以是滅菌注射液或無毒稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇中的懸浮液。這些可以使用的可接受媒介物和溶劑是水、潤氏(Ringer’s)溶液和等張氯化鈉溶液。此外，滅菌的不揮髮油通常用作溶劑或懸浮介質。因此，任何刺激性小的不揮髮油可以使用，包括合成的單-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸在注射液的製備中也是有益的。
本發明的化合物可以在滅菌介質中不經腸胃服用。不經腸胃服用包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腱鞘注射或其它注射技術。本發明的化合物根據媒介物和所使用的濃度可以是懸浮的或溶於媒介物。有利的是，輔劑如麻醉劑、防腐劑和緩釋劑可以溶於媒介物中。對於許多腸胃外投藥的組合物，載體至少佔約全部組合物的90wt％。用於腸胃外投藥優選的載體包括丙二醇、乙荃油酸鹽、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
栓劑本發明的化合物也可以栓劑的劑型在直腸使用。這些組合物可以通過將藥物和合適的非-刺激性賦形劑混合製備，該賦形劑在常溫時是固體，在直腸的溫度下是液體，從而可以在直腸中熔化並釋放出藥物。這種物質是可可油和聚乙二醇。
局部使用的製劑本發明的化合物可以是局部應用的製劑，如在皮膚和黏膜的局部應用，比如在眼睛中，其形態為凝膠體、膏狀物和洗劑的形式用於眼睛，或用於腦池內或脊柱內。本發明局部使用的組合物可以是包括溶液、膏狀物、藥膏、凝膠體、洗劑、乳狀液、清潔劑、潤溼劑、噴霧劑、皮膚貼或其它類似的形式。
這種溶液可以是0.01％-10％的等張溶液，pH約為5-7，同時含有合適的鹽。本發明的化合物也可以是皮膚上使用的皮膚貼的形式。
局部用製劑使用的組合物含有的活性化合物可以和許多本領域公知的載體物質混合，如水、乙醇、蘆薈膏、尿囊素、丙三醇、維他命A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2、十四烷丙酸酯及其類似物。
其它適合局部用製劑的載體物質包括潤膚劑、溶劑、保溼劑、增稠劑和粉末。這些物質可以單獨或混合使用。這些物質的典型物質如下所示
潤膚劑，如硬脂醇、丙三基蓖麻醇酸酯、丙三基硬脂酸、丙基-1，2-二醇、丁基-1，3-二醇、貂油、十六醇、異丙基硬脂酸鹽、硬脂酸、異丁基棕櫚酸鹽、十六烷基硬脂酸鹽、油醇、異丙基月桂酸酯、己基月桂酸酯、癸基油酸鹽、十八烷-2-醇、異十六烷基醇、鯨蠟、二甲基聚矽醚、二-n-丁基癸二酸酯、異丙基十四酯、異丙基棕櫚酸酯、異丙基硬脂酸鹽、丁基硬脂酸鹽、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油乙醯羊毛脂醇、石油、礦物油、丁基十四酸酯、異硬脂酸、棕櫚酸、異丙基亞油酸酯、月桂醇乳酸鹽、十四烷基乳酸鹽、癸基油酸鹽和十四烷基十四酸酯；揮發劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲基乙醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙烷、蓖麻油、乙基乙二醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇一乙基醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保溼劑，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶膠原質、二丁基鄰苯二甲酸酯和白明膠；以及粉末，如白堊、雲母、漂白土、高嶺土、澱粉、樹脂、膠狀二氧化矽、丙烯酸鈉、四烷基氨蒙脫石、三烷基芳基氨蒙脫石、化學改性的矽酸鎂鋁、有機改性的蒙脫粘土、水合矽酸鋁、煅制氧化矽、羧乙基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙基乙二醇單硬脂酸鹽。
本發明的所述的化合物也可以脂質體輸送系統的形式局部用藥，如小的薄片囊、大的薄片囊和多層薄片囊。脂質體可以是多種磷脂，如膽固醇、十八胺或卵磷脂。
其它的劑型其它用於輸送所述化合物的組合物包括舌下的、口腔的和鼻腔的劑型。這些組合物通常包括一種或多種可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘結劑如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。本發明公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調味劑也包括在內。
吸入的組合物的形式通常是溶液、粉末在常用揮發劑(如二氯二氟甲烷或氯氟甲烷)中形成的懸浮液或乳液。
其它組分本發明公開的組合物可選擇性的包括活性增強劑。活性增強劑可以大範圍的從不同作用方式的分子中選擇，從而增強本發明化合物的抗菌效果。具體的活性增強劑包括皮膚滲透增強劑和吸收增強劑。
藥物組合物也可以含有從大範圍分子選擇的附加活性試劑，這些試劑以不同的方式增強本發明化合物的抗菌或治療效果。當含有這些選擇性的其它活性試劑時，這些活性試劑通常在所述藥物組合物中的含量範圍約為0.01％-15％。在一些實施例中，這些活性試劑的含量佔組合物重量的百分比約為0.1％-10％。在另一些實施例中，這些活性試劑的含量佔組合物重量的百分比約為0.5％-5％。
包裝的劑型本發明公開了藥物包裝的劑型。這些包裝的劑型的盒子裡包括含有一種或多種式I化合物或其鹽的藥物組合物，以及選擇性的含有使用該組合物的說明書，該組合物用於治療遭受微生物感染或失常的動物(通常是病人)或防止病體的微生物感染。
和藥物組合物包裝相關的實施例中包括盒子裡的含有一種或多種式I化合物或其鹽的藥物組合物，以及進一步包括使用該組合物治療遭受C型肝炎感染的病人的說明書。
本發明包括向病人或衛生保健提供者提供規定的信息，或者在包裝的藥物製劑上粘貼標籤。規定的信息包括藥物製劑的功效、劑量和服法、禁忌徵候和副作用。
所有前述的本發明化合物可以單獨服用，作為混合物服用或和其它活性劑結合服用。
治療方法本發明包括通過給遭受病毒感染的病人服用一種或多種有效量的式I化合物以治療病毒感染、特別是HCV感染的方法。式I化合物的有效量是指該量足以降低病毒感染的症狀。可選擇的，式I化合物的有效量是指該量能夠大大降低在病體組織或肉體中可檢測到的病毒抗體或病毒的量。
該治療方法包括服用足夠的式I的化合物，從而降低或減輕HCV感染引起的黃疸、疲勞、尿赤、腹部疼痛、沒有食慾和噁心。
式I化合物由於可以抑制C型肝炎病毒的複製，因而被認為可以改進HCV疾病的進程。本發明中的化合物可以是殺病毒的，因此除了單獨抑制病毒複製外，還能夠殺死活的病毒。本發明化合物的作用機理是殺病毒活性和抑制複製的結合。
本發明的治療方法包括單獨服用式I化合物作為唯一活性物質，以及將式I化合物和其它一種或多種活性試劑服用，這些活性試劑如抗病毒試劑，特別是抗HCV感染的有效抗病毒試劑。本發明包括和聚乙二醇化幹擾素(PEG-interferon)、聚乙二醇化幹擾素α2b、病毒唑(Ribavarin)、天然幹擾素、阿福龍(Albuferon)、幹擾素β-1a、IL-10、幹擾素γ-1b、三環癸烷或ZADAXIM一起服用一種或多種式I化合物。
治療方法也包括抑制HCV在體內的複製，對感染HCV的病人，通過服用足夠濃度的式I化合物以抑制HCV複製子的複製。給病人服用「足夠濃度」的式I化合物是指病人體內可利用的化合物濃度可以抗感染。這種濃度是通過試驗確定的，例如血液中化合物濃度的試驗；或通過生物利用度的計算進行理論確定。
每天每公斤體重的劑量範圍約為0.1mg-140mg在至少上述症狀是有益的(每個病人每天約0.5mg-7g)。和載體物質結合生成的藥劑的活性組分的量根據治療主體和服用方式而不同。一般單位藥劑含有的活性組分的量約為1mg到500mg。
藥劑使用的頻率也根據使用的化合物和具體治療的疾病的不同而不同。不過，為了治療大多數感染性失常，一天4次或較少次數的劑量是優選的，每天服用1-2次是特別優選的。
不過，可以理解的是，具體病人的具體劑量水平將取決於很多因素，這些因素包括所使用的具體化合物的活性、病人的年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服用的時間、服用的途徑、以及排洩速率、配藥和治療疾病的具體嚴重程度。
化合物的合成本發明化合物的製備如方案1所示，方案1描述了製備本發明化合物的一般方法。本領域技術人員可以理解起始物質可以不同，其它的反應步驟也可以包含在本發明內。在方案1和實例1中，變量R、R1、R2、R3、R4和R5如上述定義。
方案1取代硫脲的製備
苯胺1式I在方案1中，任何合適的取代苯胺(苯胺1)和合適的反應物反應得到式I的化合物。苯胺1可以通過本領域公知的有機合成的方法進行合成。用於將苯胺功能團轉化為硫脲的反應物包括但不限於鹼性硫氰酸酯、硫代羰基二-咪唑和用氨水處理過的鹼，或二氯硫化碳和用氨水處理過的鹼。
實例實例11-(3-苄氧基)苯基硫脲(化合物1)的製備
3-硝基苯酚(X)通過氫化鈉和苄基溴的一系列處理後轉化為醚(Y)。苯胺用氯化錫還原後得到苯胺(z)。在某些情況下，當芳基上的取代基不包括芳基時，還原也可以通過氫/Pd催化劑完成。
最終的產物化合物1是通過將z用硫代羥基二-咪唑處理後再用氨水處理得到的。3-苄氧基苯胺(5g，25毫摩爾)一分鐘內逐滴加入到4.94g(27.6毫摩爾)的硫代羥基二-咪唑的二氯甲烷(150ml)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。再加入400mg的硫代羥基二-咪唑(TCDI)，反應進行2個小時或更長時間。反應用己烷減弱，並通過硅藻土過濾。濃縮得到5.1g的3-苄氧苯基異硫氰酸酯。
在1ml二氯甲烷中的一部分這種異硫氰酸酯(50mg，0.21微摩爾)和0.5ml甲醇中的2M氨水混合。30分鐘後，反應得到定量的化合物1。
可選擇的，硫代羥基二-咪唑(1.1毫摩爾，196mg)加入到3-苄氧基苯胺(1毫摩爾，199mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。反應在室溫下攪拌，直至苯胺反應完，約1小時。加入甲醇氨水溶液(2M，2ml)，持續攪拌2小時。溶劑蒸發後，用矽膠色譜對殘留物進行提純，得到150mg的(3-苄氧基苯)硫脲。
1NMR(CDCl3)D5.08(s，2H)，6.03(brs，2H)，6.8(m，2H)，6.93(m，1H)，7.3-7.47(m，6H)，7.82(brs，1H)。MS(APCI)M++1＝259。
實例2本發明其它的化合物方案1公開的製備下述化合物的方法，並進一步通過實例1進行了說明。本領域的普通技術人員能夠理解根據化合物的不同，反應物和反應條件可以做相應的輕微調整。
1-(4-環己基-苯基)-硫脲(化合物2) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(br s，1H，NH)，7.28-7.25(m，2H，芳基H)717-714(m，2H，芳基H)，6.11(br s，2H，NH2)，2.51(m，1H，CH)，1.88-1.74(m，5H環己基)1.48-1.22(m，5H，環己基)。MS(APCI)m/z 235[M+H]+。
1-(3-苯氧基-苯基)-硫脲(化合物3) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(br s，1H，NH)，7.41-6.84(m，9H，芳基H)，6.34(br s，2H，NH2)。MS(APCI)m/z245[M+H]+。
1-(4-丁氧基羰基-苯基)-硫脲(化合物4) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H，NH)，8.07(d，J＝7.5Hz，2H，芳基H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H，芳基H)，6.65(br s，2H，NH2)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H，COCH2)，1.74(m，2H，CH2)，1.46(m，2H，CH2)，0.97(t，J＝6.0Hz，3H，CH3)。MS(APCI)m/z 253[M+H]+。
1-(3-苄基-苯基)-硫脲(化合物5) MS(APCI)m/z 243[M+H]+。
1-(4-戊氧基-苯基)-硫脲(化合物6) 1H NMR(300MHz，CDCJ3)δ7.92(s，1H，NH)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，1.82-1.77(m，2H，CH2)，1.44-1.38(m，4H，(CH2)2)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS(APCI)m/z239[M+H]+。
1-(4-戊基-苯基)-硫脲(化合物7) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(br s，1H，NH)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.09(br s，2H，NH2)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H，CH2)，1.66-1.56(m，2H，CH2)，1.38-1.28(m，4H，(CH2)2)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)。MS (APCI)m/z 223[M+H]+。
1-(4-環己基甲氧基-苯基)-硫脲(化合物8)
MS(APCI)m/z 265[M+H]+。
1-(3-丁氧基-苯基)-硫脲(化合物9) 1H NMR(丙酮-d6)9.10(s，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.04(s，寬峰，1H)，6.92(m，1H)，6.74(m，1H)，4.02(q，J＝9Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H)和0.99(t，J＝8Hz，3H)MS225.10(M+1)。
1-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硫脲(化合物10) 1H NMR(二甲基亞碸-d6)9.48(s，1H)，7.38(s，寬峰，1H)，7.22(d，J＝6Hz，2H)，6.88(d，J＝6Hz，2H)，3.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝9Hz，2H)，2.21(s，6H)和1.85(m，2H)。
1-[3-氟-(4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基)]硫脲(化合物11)
1H NMR(MeOD-d4)7.12(m，3H)，4.12(t，J＝9Hz，2H)，2.59(m，2H)，2.32(s，6H)和2.02(m，2H)MS272.4(M+1)。
1-(3-氟-(4-戊氧基)-苯基)-硫脲(化合物12) 1H NMR(CDCl3)8.51(s，1H)，6.95(m，3H)，6.27(s，寬峰，1H)，4.04(t，J＝8Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.43(m，4H)和0.93(t，J＝9Hz，3H)MS257.0(M+1)。










實例4N-(4-苯氧苯乙基)硫脲(化合物78) 該化合物的製備和N-(3-苄氧苯基)硫脲的製備方法類似，以4-苯氧苯乙胺為反應物。1H NMR(CDCl3，δ)2.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.31-3.90(m，2H)，5.65(s，2H)，5.85-6.16(m，1H)，6.97-7.04(m，4H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，2H)；LCMS(M+1)273。
實例5(3-苄基-苯基)-硫脲(化合物79) 3-苄基苯胺(183mg，1毫摩爾)溶液和1，1』-硫代羰基二咪唑(197mg，1.1毫摩爾)在二氯甲烷(5ml)中室溫下攪拌1.5小時。2M的氨水甲醇(2.5ml)加入到溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。然後溶液用乙荃稀釋，有機層用5％HCl、飽和NaHCO3和鹽水清洗，並乾燥(無水Na2CO3)。粗產品在乙基乙酸酯和石油醚中重結晶，得到白色粉末狀的產品。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.93(br s，1H，NH)，7.73-7.02(m，9H，芳基H)，6.06(br s，2H，NH2)，3.98(s，2H，CH2)。MS(APCI)m/z 243[M+H]+。
實例6(4-戊氧基-苯基)-硫脲的合成(化合物80) 二氯甲烷(3ml)中的4-戊氧基苯胺(370ml，2毫摩爾)在室溫下加入到1，1』-硫代羰基二咪唑(537mg，3毫摩爾)的二氯甲烷(5ml)溶液中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。2N的氨水甲醇(30ml)加入到溶液中，該溶液在室溫下再攪拌1小時。除去溶劑，產品用誰和乙基乙酸酯萃取。粗產品在二氯甲烷和己烷中重結晶，得到白色固體硫脲。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.92(s，1H，NH)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，6.0(br s，2H，NH2)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H，CH2)，1.79(m，2H，CH2)，1.44-1.38(m，4H，(CH2)2)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS(APCI)m/z 239[M+H]+。
實例71-(4-(N-苄基-N-甲氨基)3-氟苯基)硫脲的合成(化合物81)
1，2-二氟-4-硝基苯(0.96g，6.0毫摩爾)和苄基甲胺(0.79g，6.6毫摩爾)在4ml的無水DMF溶液中和K2CO3一起在80℃中加熱16小時。除去溶劑後，殘留物用乙酸乙酯/己烷(0-15％)的快速分離色譜上提純，得到67％的苄基-(2-氟-4硝基苯)-甲胺的黃色油1.05g(4.0毫摩爾)。
1.7g(7.4毫摩爾)的氯化錫(II)加入到30毫升的苄基-(2-氟-4硝基苯)-甲胺(0.60g，2.3毫摩爾)乙醇溶液中，反應混合物回流3小時。冷卻後，在攪拌的情況下加入2N的NaOH溶液，使反應混合物的pH值為8。得到的混合物用硅藻土的塞子過濾，濾出液用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水清洗，並在Na2SO4上乾燥，最後濃縮得到0.52g(2.2毫摩爾，95％)的黃色油N1-苄基-2-氟-N1-甲基-苯-1，4-二胺。MS231(M+1)。
N1-苄基-2-氟-N1-甲基-苯-1，4-二胺(23mg，0.1毫摩爾)和硫代羰基二咪唑(21mg，0.12毫摩爾)在0.8ml的二氯乙烷溶液中室溫下攪拌2小時；然後加入甲醇(0.4ml，0.4毫摩爾)中的2M的NH3。反應混合物在室溫下攪拌過濾。除去溶劑後，殘留物在LC/MS上提純，得到6.3mg的灰白色油狀產品[4-(苄基-甲胺)3-氟苯基]硫脲。MS290(M+1)。
實例8(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲的合成(化合物82)
NaH(0.24g，6.0毫摩爾)在0℃時加入到5mlTHF的正戊醇(1.5ml，過量)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘後，加入1.0g(5.0毫摩爾)的1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯，反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去試劑後，殘餘物用乙酸乙酯吸收。有機層用1N的NaOH溶液和鹽水洗滌，在Na2SO4上乾燥後，濃縮得到黃色的油。產品用DCM/正己烷(1/2)快速分離色譜提純後得到黃灰色的油狀產品4-硝基-1-苯氧基-2-三氟甲基-苯。
4-硝基-1-苯氧基-2-三氟甲基-苯和活性炭上0.1g10％的鈀的40ml乙醇溶液於室溫下在氫氣氛圍(hydrogen balloon)下氫化一夜。過濾和濃縮後得到4-戊氧基-3-三氟甲基-苯胺的粉紅色油1.2g(100％)。MS248(M+1)。
4-戊氧基-3-三氟甲基-苯胺(25mg，0.1毫摩爾)溶液和硫代羰基二咪唑(21mg，0.1毫摩爾)在1ml的二氯甲烷中於室溫下攪拌2小時。然後加入2M的NH3甲醇(0.4ml，0.4毫摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，殘留物用甲醇和水清洗，得到灰白色固體產品(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)硫脲。MS307(M+1)。
實例9抑制HCV複製的化合物的鑑別試驗在結合有HCV複製子結構的培養細胞上對本發明中的化合物抑制C型肝炎複製子病毒複製的能力進行試驗。Bartenschlager等人對HCV複製子系統進行了公開(Science，285，pp.110-113(1999))。複製子系統是體內抗-HCV活性的前兆；在人體中有活性的化合物在複製子試驗中也顯示了同樣的活性。
含有HCV複製子的細胞用不同濃度的α-幹擾素處理，α-幹擾素是一種公知的HCV複製抑制劑，作為不同濃度的測試化合物的陽性對照。複製試驗系統包括將新黴素轉磷酸酶(NPT)作為複製子的自身組分，從而在宿主細胞中檢測複製子基因產品的轉錄。HCV中的細胞在高水平的NPT中活性複製。NPT水平和HCV複製成比例。HCV複製子細胞在低水平NPT中也不進行複製，從而用新黴素處理時不能存貨。每個樣品的NPT水平用捕獲的酶聯免疫吸附(ELISA)進行測試。
下面公開了測試化合物抑制結合有複製子結構的培養細胞的C型肝炎複製子病毒複製能力的原始記錄。
9A.HCV複製子和複製子表達HCV基因組包括編碼3000個胺基酸聚合蛋白質的單一ORF。ORF通過作為內部進入位點(internal ribosome entry site，IRES)的不飽和區域側面與5』側相接，以及在3』側通過對病毒複製(3』-NTR)必要的高度保留序列側面相接。對病毒感染必要的結構蛋白質接近ORF的5』末端。指定的NS2至NS5B非結構蛋白質包括ORF的剩餘。
HCV複製子含有5』-3』、HCV-IRES、新黴素轉磷酸酶(neo)基因、導向HCV的NS3序列到NS5B序列轉譯的腦心肌炎病毒的IRES和3』NTR。HCV複製子的序列在GenBank保藏(登陸號為AJ242652)。
複製子用標準方法如電穿孔作用可以轉化為Hub-7細胞。
9B細胞維持設備和材料包括但不限於含有HCV複製子的Hub-7細胞(Huh-7HCV replicon-containing cells)，維護介質(DMEM(Dulbecco’smodified Eagle media)包括10％的FBS、L-穀氨酸鹽、非必要的胺基酸、青黴素(100單位/毫升)、鏈黴素(100微克/毫升)和100微克/毫升的Geneticin G418)、96孔的組織培養基板(平底)、96孔板(藥物稀釋的U形底)、用於陽性對照的α-幹擾素、固定試劑(如甲醇丙酮)、一次抗體(兔子的抗-NPTH)、二次抗體Eu-N11和增強液。
當含有HCV複製子的細胞的密度合適時，含有HCV複製子的細胞支持高水平的病毒RNA複製子的複製。過量的融合會引起病毒RNA複製的減少。因此，細胞在500微克/毫升的G148中必須在增殖期保持生長。通常，細胞應該每周兩次穿過1∶4-6的稀釋液。按照下述方式進行細胞維持。
含有HCV複製子的細胞在顯微鏡下觀察，從而確保細胞生長良好。細胞用PBS清洗一次，並加入2ml的胰島素。細胞/胰島素混合物在37℃下於CO2培養器中培養3-5分鐘。培養後，加入10ml的完全介質使胰蛋白酶化反應停止。輕輕的吹細胞，放入到15ml的試管中，並在1200rpm下旋轉4分鐘。除去胰島素/介質溶液。加入介質(5ml)，小心混合細胞。記下細胞的數目。
然後將細胞於96孔板上繁殖，密度為6000-7500細胞/100ul/孔(6-7.5×105細胞/10ml/板)。然後培養皿在37℃下於5％的CO2培養器中培養。
繁殖後加入藥物前，細胞在顯微鏡下觀察近24小時。如果計數和稀釋操作準確，細胞60-70％是融合的，幾乎所有的細胞在孔內平均粘附和擴展。
9C試驗物質對含有HCV複製子的細胞的治療含有HCV複製子的細胞用PBS清洗一次，並加入2ml的胰島素。細胞在37℃下於5％的CO2培養器中培養3-5分鐘。加入10ml的完全介質使反應停止。輕輕的吹細胞，放入到15ml的試管中，並在1200rpm下旋轉4分鐘。除去胰島素/介質溶液。加入BRL編號#12430-054的介質(500mlDMEM(高葡萄糖))5ml、50ml的10％FBS、5％的Geneticin G418(50mg/ml，BRL 10131-035)、5ml的MEM非必要胺基酸(100x BRL #11140-050)和5ml pen-strep(青黴素-鏈鎖狀球菌)(BRL #15140-148)。將細胞和介質仔細混合。
細胞的培養皿中有篩選培養基500ml DMEM(BRL #21063-029)、50ml的FBS(BRL #10082-147)和5ml的MEM非必要胺基酸(BRL#11140-050)，並在6000-7500細胞/100ul/96孔板(6-7.5×105細胞/10ml/板)培養。然後培養皿在37℃下於5％的CO2培養器中培養一夜。
9D試驗第二天早上，藥物(測試化合物和α-幹擾素)在97孔的U形底盤上根據檢測(screening)所選擇的最終濃度用介質或DMSO/介質稀釋。通常每種測試化合物在10微摩爾到0.03微摩爾之間使用了6種濃度。100ul的測試物質稀釋液放置在含有HCV複製子細胞的96孔板的孔中。在一些孔中加入不含藥物的介質作為陰性對照。DMSO影響細胞的生長是公知的。因此，對於單劑量檢測，如果用DMSO稀釋藥物，則陰性對照(僅有介質)、陽性對照(α-幹擾素)的孔中必須含有同一濃度的DMSO，培養皿在37℃、5％CO2的環境中培養3天。
在第4天，對NTPII試驗進行測定。介質從培養皿中倒出，然後培養皿用200ul的PBS清洗一次。然後將該PBS輕輕倒出，培養皿用紙巾擦拭除去剩下的PBS。細胞用100ul/孔的預冷(-20℃)甲烷∶丙酮(1∶1)進行固定，培養皿在-20℃中放置30分鐘。
固定液從培養皿中倒出，培養皿在空氣中完全乾燥(約1小時)。記錄下乾燥的細胞層的外觀，有毒孔中細胞的密度用肉眼觀察。細胞的生存能力通過細胞濃度96水溶液細胞增殖試驗(Promega)測定，一種測定活細胞數目的比色測定。在該方法中，在固定細胞前，根據生產者的指令將10-20ul的MTS試劑加入到每個孔中，培養皿在37℃中培育，並在OD 490nm可以讀出。
孔在室溫下用200ul阻斷劑(10％FBS；PBS中的3％NGS)阻斷。除去阻斷劑，以1∶1000的比例的阻斷劑稀釋的100ul的兔子抗-NPTII加入到每個孔中。然後培養皿在室溫下培育45-60分鐘。培育後，孔用PBS-0.05％Tween-20溶液清洗6次。阻斷緩衝液中的100ul 1∶15000稀釋的共軛的山羊抗兔子銪(EU)加入到每個孔中，並在室溫下培育30-45分鐘。培養皿再次清洗，用100ul的增強液(Perkin Elmer #4001-0010)加入到每個孔中。每個培養皿在培養皿振動器中搖晃(約30rpm)3分鐘。95ul從每個孔中轉移到黑板(black plate)中；EU信號在Perkin-Elmer VICTOR培養皿閱讀器(EU-Lance)中定量分析。
測試結果化合物1、3、5-8、12-42和44-62在這種HCV複製子試驗中測試，並發現其為HCV複製子複製的活性抑制劑，顯示的EC50值小於1微摩爾。
實例10藥物製劑實例10A到10G是含有式I化合物的藥物組合物的實例。縮寫「A.I.」表示的是本發明的硫脲病毒抑制劑。
實例10A口服滴劑5克的A.I.在約60℃-80℃時溶於5ml的2-羥基丙酸和15ml的聚乙二醇中。冷卻到30℃-40℃後，加入350ml的聚乙二醇，混合物攪拌均勻。然後加入25ml純淨水中溶入17.5克糖精鈉的溶液。在攪拌時，混合物中加入香料和聚乙二醇足量至500ml，口服滴劑中A.I.的含量為10mg/ml。
實例10B膠囊20克的A.I.、6克的月桂醇硫酸鈉、56克的澱粉、56克的乳糖、0.8克的膠質二氧化矽和1.2克的硬脂酸鎂充分在一起攪拌。得到的混合物隨後充入到1000個合適硬度的白明膠膠囊中，每個膠囊含有20mg的活性組分。
實例10C膜衣藥片藥片核的製備10克A.I.、57克乳糖核20克澱粉的混合物進行充分混合，其後用其中含有0.5克十二烷基硫酸鈉、1.0克聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-K 90)的約20ml水進行溼潤。溼潤的粉末混合物過篩、乾燥，並再次過篩。然後加入100克微晶纖維素(AVICEL)和15克的氫化植物油(STEROTEX)。所有組分都很好的混合，並壓製成1000顆藥片，每顆藥片中含有10mg的活性組分。
膜衣含有乙基纖維素(0.5克，ETHOCEL 22CPS)的15ml二氯甲加入到含有1.0克甲基纖維素(Methocel 60HG.RTM.)的7.5ml變性乙醇溶液中。然後加入7.5ml的二氯甲和0.25ml的1，2，3-丙三醇。聚乙二醇(1.0克)熔融並溶入7.5ml的二氯甲中，然後加入到含有纖維素的溶液中。加入十八酸鎂(0.25克)、0.5克聚乙烯吡咯烷酮和3.0ml的濃縮彩色懸濁液(OPASPRAY K-1-2109)，整個混合物混合均勻。藥片核在膜衣設備中用上述混合物塗敷。
實例10D注射液1.8克甲基4-羥基安息香酸鹽和0.2克丙基4-安息香酸鹽溶入約0.5升的開水中。冷卻到約50℃後，在攪拌的同時加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.M。溶液冷卻到室溫，並加入注射足量的水，使溶液中含有4mg/ml的A.I.。溶液通過過濾滅菌，並裝入滅菌的容器中。
本發明A.I.的100.0克酸鹽溶入開水中。冷卻到約50℃後，在攪拌時加入37.5克的乳酸(90wt％)。溶液冷卻到室溫，加入1升的水。溶液通過過濾滅菌，並裝入滅菌的容器中。
本發明A.I.的5.00克酸鹽溶入開水中。冷卻到約50℃後，在攪拌時加入2.20克的乳酸(90wt％)。溶液冷卻到室溫，加入100ml的水。
實例10E凝膠本發明的化合物或鹽可以凝膠用於局部滴旋(topicalapplication)。
凝膠通過室溫下苄醇中的懸浮A.M(0.2克-5.0克)進行製備。羥丙基纖維素(2.5克)和軟化水(足量至100克)的混合物在攪拌的情況下加入到懸濁液中。
實施例10F膏狀物階段I含有山梨聚糖一硬脂酸(2.0克)、聚乙烯(20)山梨聚糖一硬脂酸(1.5克)、合成的鯨油(3.0克)、十六硬脂烷醇(10.0克)和2-辛基十二烷醇(13.5克)。階段I的混合物加熱到75℃，攪拌並混合。
階段I含有A.I.(1.0g)。階段II加入到階段I中，攪拌並懸浮。
階段III含有苄醇(1.0克)和軟化水(足量至100克)。階段III加熱到75℃，並加入到階段II中。膏狀物強烈混合後，緩慢冷卻到室溫，並進一步攪拌。冷卻到室溫後，膏狀物混合均勻。
實例10G噴霧劑根據實例10D製備的活性化合物溶液或懸浮液也可以加工成噴霧劑。例如，60-90％的活性化合物溶液和20-40％的常規推進劑混合即可，常規推進劑如N2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、滷烴和類似物。
權利要求
1.一種具有下式結構的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Z為0、1或2；R是氫、甲基或乙基；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是氮或CR5；A1、A2、A3、A4或A5中的之一為氮，或沒有；R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；當z為零時R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一個至少被一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-，其中L為C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(d)(環戊基)L-或(吡咯烷基)L-；(e)(環己基)C0-C2烷基、(環戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每個基團稠環到6-元碳環或含有1-2個選自N、O、S的雜原子的6-元雜環；或(f)(苯)C1-C2烷基或(吡啶)C1-C2烷基、每個基團稠環到含有1-2個雜原子的5-或6-元雜環；其中(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的每一種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；(g)環己基、哌啶基、橋式環己基或橋式哌啶基，每一種至少被選自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基取代；並進一步分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基和C1-C2滷烷氧基的取代基取代；或者R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基；當z為1或2時R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烴或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個選自如N、O、S的雜原子的5或6元雜環；(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基；附加的條件當R3是甲氧基時，R2不是苄氧基或環戊氧基；當R6和R7存在時，它們分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；或R6和R7加入形成3-7元環烷基環。
2.根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中所述的R是氫。
3.根據權利要求2所述的化合物或鹽，其中所述的R1、R4和R5分別是氫、氯、氟、氰基、甲基或乙基。
4.根據權利要求2所述的化合物或鹽，其中所述的R1、R4和R5全部為氫。
5.根據權利要求1-4中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中所述的A1是CR1，A2是CR2，A3是CR3，A4是CR4，A5是CR5。
6.根據權利要求1-4中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中所述的A1是CR1，A2是CR2，A4是氮，A4是CR4，A5是CR5。
7.根據權利要求1-4中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中所述的A1是CR1，A2是CR2，A3是CR3，A4是氮，A5是CR5。
8.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代。
9.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是C4-C8烷氧羰基。
10.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-；其中每一種分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
11.根據權利要求10所述的化合物或鹽，其中R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-；其中每一種分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
12.根據權利要求10所述的化合物或鹽，其中R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-；其中每一種分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
13.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(環戊基)L-或(哌啶基)L-，每個基團被0-3個分別選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
14.根據權利要求13所述的化合物或鹽，其中R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一個是(環戊基)L-或(哌啶基)L-，每個基團被0-3個分別選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
15.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(e)(環己基)C0-C2烷基、(環戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每個基團稠環到6-元碳環或含有1-2個選自N、O、S的雜原子的6-元雜環上；(e)中的每一種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
16.根據權利要求15所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一個是(e)(環己基)C0-C2烷基、(環戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每個基團稠環到苯、環己、環己烯、哌啶或吡啶環上；並且(e)中的每一種基團分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
17.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(苯基)C0-C2烷基或(吡啶基)C0-C2烷基，每個基團稠環到含有1-2個氧原子的5-或6-元雜環上；每一種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷醯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
18.根據權利要求17所述的化合物或鹽，其中所述的5-或6-元雜環含有2個氧原子。
19.根據權利要求17所述的化合物或鹽，其中R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一個是 或 其中，R8表示的是0-2個分別選自滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、C1-C2三氟甲氧基和苯基的取代基。
20.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為零；R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、橋式環己基或橋式哌啶基，每一種至少被選自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基取代；並進一步分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基和C1-C2滷烷氧基的取代基取代。
21.根據權利要求20所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、橋式環己基或橋式哌啶基，每一種基團至少被1或2個分別選自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基的取代基取代。
22.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烷烯基、C5-C8烷炔基或C4-C8烷氧基。
23.根據權利要求22所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氯、氟、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
24.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為1。
25.根據權利要求1-7中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中z為2。
26.根據權利要求24或25所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代。
27.根據權利要求24或25所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷烯基或C5-C8烷炔基。
28.根據權利要求24或25所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到5-或6-元碳環或含有1或2個選自N、O、S的雜原子的6元雜環上；其中(苯基)L-或(吡啶基)L-中的每一個基團分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
29.根據權利要求28所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(苯基)L-或(吡啶基)L-，每一個基團分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
30.根據權利要求28所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到5-或6-元碳環或含有1或2個選自N、O、S的雜原子的6元雜環上；其中(苯基)L-或(吡啶基)L-中的每一個基團分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
31.根據權利要求29或30所述的化合物或鹽，其中所述的L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
32.根據權利要求24或25所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
33.根據權利要求32所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接，並分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
34.根據權利要求32所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(環己基)L-、(環戊基)L-或(哌啶基)L-，每個基團選擇性稠環到苯基、吡啶、環己基、環己烯基或哌啶基環上；每種(環己基)L-、(環戊基)L-或(哌啶基)L-被0-3個分別選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
35.根據權利要求32所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是氫、滷素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一個是(環己基)L-、(環戊基)L-或(哌啶基)L-，每個基團分別被0-3個選自氰基、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基和苯基的取代基取代。
36.根據權利要求33-35中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中所述的L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
37.根據權利要求24或25所述的化合物或鹽，其中所述的R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；R2和R3中另一個是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
38.根據權利要求1-7或24-37中任一權利要求所述的化合物或鹽，其中所述的R6和R7分別是氫、滷素、甲基或乙基。
39.根據權利要求38所述的化合物或鹽，其中所述的R6和R7皆為氫。
40.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的化合物為1-(3-苄氧基)苯基硫脲；1-(4-環己基-苯基)-硫脲；1-(3-苯氧基-苯基)-硫脲；1-(4-丁氧羰基-苯基)-硫脲；1-(3-苄基-苯基)-硫脲；1-(4-戊氧基-苯基)-硫脲；1-(4-戊基-苯基)-硫脲；1-(4-環己基甲氧基-苯基)-硫脲；1-(3-丁氧基-苯基)-硫脲；1-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硫脲；1-[3-氟-(4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基)]硫脲；1-(3-氟-(4-戊氧基)-苯基)-硫脲；1-(3-(茚滿-2-基氧)苯基)硫脲；1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-(4-苯基苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-((S)-1-苯基乙氧基)苯基)硫脲；丁基4-苯基-1-(3-硫脲苯基)哌啶-4-羧酸酯；乙基4-苯基-1-(3-硫脲苯基)哌啶-4-羧酸酯；1-(2-苯基苯並[d]-[1，3]二氧橋-6-基)硫脲；1-(3-((R)-1-苯基乙氧基)苯基)硫脲；1-(3-(苯基乙氧基)苯基)硫脲；1-(3-(苯基)苯基)硫脲；1-(4-(苯基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4(3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(八氫喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(八氫喹啉-1(2H)-基)苯基)硫脲；1-(4-苄氧基)苯基)硫脲；1-(4-((1s，4r)-4-己基環己基)苯基)硫脲；1-(4-(4-己基雙環[2.2.2]八-1-基)苯基)硫脲；1-(4-((1s，4r)-4-丙基環己基)苯基)硫脲；1-(3-三氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(4-(六-1-炔基)苯基)硫脲；1-(4-(苯氨-乙基)苯基)硫脲；1-(3-(3-甲氧基)苯基)硫脲；1-(4-苯氧苯基)硫脲；1-(5-苄氧基)-2-甲苯基)硫脲；丁基1-(2-氟-4-硫脲苯基)哌啶-4-羧酸酯；1-(4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；1-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)硫脲；1-(4-(苄氧基)苯基)硫脲；1-(4-(4-苯基-苄氧基)苄基)硫脲；1-(4-(三氟甲基)苄基)硫脲；1-(2-(4-苯氧苯基)丙烷-2-基)硫脲；1-(1-(4-苯氧苯基)環戊基)硫脲；1-(1-(4-苯氧苯基)乙基基)硫脲；1-苄基硫脲；1-(1-(4-苯氧苯基)環己基)硫脲；1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)硫脲；1-(3-(苄氧基)苯乙基)硫脲；1-(3-(甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(3-(甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(3-(環己基甲氨基)苯基)硫脲；1-(3-(3-(三氟甲氨基)苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(4-苯氧苄基)硫脲；1-(3-苯基苄基)硫脲；1-(4-苯基苄基)硫脲；1-三苯甲基硫脲；1-(4-丁基苄基)硫脲；1-(3-苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-苄基苯基)硫脲；1-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；丁基1-(2-氟-4-硫脲苯基)-4-苯基哌啶-4-羧酸酯；1-(4-丁基-2-甲基苯基)硫脲；1-(3-苯基-苯基)硫脲；1-(4-苯基-苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(八氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(八氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-(三氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(3-(3-甲氧基苄基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(4-(N-苄基-N-甲氨基)-3-氟苯基)硫脲；1-(4-(N-苄基-N-戊氨基)-3-氟苯基)硫脲；1-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)硫脲；N-(4-苯氧苯乙基)硫脲；(3-苄基-苯基)-硫脲；(4-戊氧基-苯基)-硫脲；1-(4-(N-苄基-N-甲氨基)3-氟苯基)硫脲；或(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲。
41.一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，以及具有下式結構的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Z為0、1或2；R是氫、甲基或乙基；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是氮或CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5為氮，或沒有；R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；當z為零時R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一個至少被一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)乙基、(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基，或(吡啶基)L-，其中L為C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(d)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環上；或(e)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到含有1或2個選自如N、O、S的雜原子的5或6元雜環上；其中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一種基團分別被0-3個選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是環己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基；當z為1或2時R2和R3中的一個是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中另一個是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烴或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個選自如N、O、S的雜原子的5或6元雜環；或(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，每個基團選擇性的橋接以及每個基團選擇性的稠環到含有1或2個雜原子如N、O、S的6元雜環上；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一種分別被0-3個分別選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一個是滷素、C1-C2烷氧基、C1-C2滷烷基或C1-C2滷烷氧基，另一個是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基；附加的條件當R3是甲氧基時，R2不是苄氧基或環戊氧基；以及當R6和R7存在時，它們分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；或R6和R7加入形成3-7元環烷基環。
42.根據權利要求41所述的藥物組合物，該組合物的劑型為注射液體、氣霧劑、膏狀物、凝膠、藥片、藥丸、膠囊、糖漿、眼用溶液或皮膚貼。
43.一種包裝的藥物組合物，其中試劑盒中包括權利要求41所述的組合物，以及還包括使用該組合物治療感染C型肝炎病人的說明書。
44.根據權利要求1-40中任一權利要求所述的化合物或鹽，在HCV複製的複製子試驗中的EC50小於10微摩爾。
45.根據權利要求1-40中任一權利要求所述的化合物或鹽，在HCV複製的複製子試驗中的EC50小於1微摩爾。
46.一種治療C型肝炎的方法，該方法包括給感染C型肝炎的病體服用具有下式治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Z為0、1或2；R是氫、甲基或乙基；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是氮或CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5為氮，或沒有；R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一個至少被一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烴、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，其中每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個分別選自N、O、S的雜原子的5或6元雜環上，其中L為C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，其中每個基團選擇性的橋接以及其中每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個分別選自N、O、S的雜原子的6元雜環上；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一種分別被0-3個分別選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；以及當R6和R7存在時，它們分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；或R6和R7加入形成3-7元環烷基環。
47.根據權利要求46所述的方法，其中的病體是病人。
48.根據權利要求46所述的方法，其中所述的治療有效量是指該量能夠很大程度上降低病體血液或血清中的HCV抗體的數量。
49.一種在有機體內抑制HCV複製的方法，該方法包括給感染C型肝炎病體服用足夠濃度的、權利要求1-40中任一權利要求所述的化合物或其鹽，該濃度足以抑制有機體外HCV複製子的複製。
50.一種具有下式結構的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R是氫、甲基或乙基；Z為2；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4為氮，或沒有；R1、R4和R5分別是氫、羥基、氨基、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；R2和R3的其中之一是氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；以及R2和R3中的另一個是(i)氫、羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2滷烷基、或C1-C2滷烷氧基；(ii)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一個至少被一個C1-C4烷氧基或單一或二-C1-C4烷氨基取代；(iii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烴、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iv)(苯基)L-或(吡啶基)L-，其中每個基團可以選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個分別選自N、O、S的雜原子的5或6元雜環上，其中L為C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；或(iv)(C5-C7環烷基)L-或(雜環烷基)L-，其中每個基團選擇性的橋接以及其中每個基團選擇性的稠環到6元碳環或含有1或2個分別選自N、O、S的雜原子的6元雜環上；其中(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的每一種分別被0-3個分別選自羥基、氨基、氰基、滷素、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、單一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2滷烷基、C1-C2滷烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；R5和其中的一個R6一起形成稠環的5-或7-元環烷基環；以及另一個R6和兩個R7都分別選自氫、滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基。
51.根據權利要求50所述的化合物或鹽，其具有下述結構式。
全文摘要
本發明公開了式I所示的、可以用作抗病毒試劑的取代芳基硫脲化合物及該化合物藥學上可接受的鹽。本發明此處公開的取代芳基硫脲對病毒、特別是C型肝炎病毒複製是有效的，和/或可以作為C型肝炎病毒複製的抑制劑。本發明公開的組合物包括一種或多種取代芳基硫脲化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。這種藥物組合物可以含有一種取代芳基硫脲作為唯一的活性組分，或者可以包括取代芳基硫脲衍生物的組合，以及一種或多種藥學活性試劑。本發明也公開了治療哺乳動物中感染C型肝炎的方法。
文檔編號C07C335/16GK1849301SQ200480026142
公開日2006年10月18日 申請日期2004年7月8日 優先權日2003年7月10日
發明者王香竹, 艾維納什·琺德克, 耶西·昆, 鈞克·沃堪達, 安德魯·提考夫, 沈儀萍, 劉翠賢, 陳大偉, 李守明 申請人:艾其林醫藥公司