硫酸長春新鹼脂質體組合物及其製備方法
2023-05-04 07:58:11 1
專利名稱：硫酸長春新鹼脂質體組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及的為抗癌藥硫酸長春新鹼脂質體組合物及其製備方法。
背景技術：
硫酸長春新鹼系從夾竹桃科植物長春花中提取得到的一種生物鹼的硫酸鹽，是廣泛應用於腫瘤聯合化療的藥物，屬於周期特異性藥物，它的抗腫瘤作用是阻止微管束聚合以及通過與微管束親和力引起解聚，硫酸長春新鹼常用於治療急、慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌及乳腺癌的治療，亦用於治療睪丸腫瘤、卵巢癌。我國長春新鹼資源豐富。
注射用硫酸長春新鹼均有較大的神經毒性及骨髓抑制作用，且有一定刺激性，反覆注射會引起靜脈炎，注射時漏至血管外可造成局部組織壞死等毒副作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種可供靜脈注射或滴注的硫酸長春新鹼脂質體組合物新劑型，即用注射用硫酸長春新鹼的原料與磷脂、膽固醇等製成脂質體凍乾粉針劑。
本發明的另一目的在於提供一種可供靜脈注射或滴注的硫酸長春新鹼脂質體組合物的製備方法。
本發明的目的可以通過以下措施來達到一種硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是以下述重量配比原料及輔料組成硫酸長春新鹼1-5份，磷脂150-1000份，膽固醇30-300份，枸櫞酸10-100份，磷酸氫二鈉20-250份，凍幹賦形劑50-1000份；酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉150-750份，注射用水6000-19000份。用酸鹼調節劑控制製劑溶液的PH在4-7.5。
進一步的，本發明的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是以下述重量配比原料及輔料組成硫酸長春新鹼1-4份，磷脂150-800份，膽固醇30-240份，枸櫞酸10-85份，磷酸氫二鈉20-200份，凍幹賦形劑50-600份；酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉150-500份，注射用水6000-17000份。用酸鹼調節劑控制製劑溶液的PH在4-7.5。
更進一步，本發明的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是以下述重量配比原料及輔料組成為硫酸長春新鹼2-4份，磷脂150-600份，膽固醇30-200份，枸櫞酸10-50份，磷酸氫二鈉20-160份，凍幹賦形劑50-400份；酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉150-250份，注射用水6000-15000份。用酸鹼調節劑控制製劑溶液的PH在4-7.5。
本發明所述凍幹賦形劑可以是注射用葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或巖藻糖。可以單用，也可兩種或兩種以上合用。其可以是符合注射劑用的固體，也可以是配成一定濃度的溶液製劑；所述的磷脂可以是注射用的蛋黃磷脂、大豆磷脂或二硬脂酸磷脂醯膽鹼；所述的酸鹼調節溶劑可以用磷酸氫二鈉，也可以用枸櫞酸鈉。
本發明硫酸長春新鹼脂質體組合物的製備工藝將磷脂、膽固醇溶於適量無水乙醇，過0.22μm濾膜除菌，濾膜置容器中旋轉減壓蒸發，抽乾成膜，將枸櫞酸、磷酸氫二鈉溶於適量5％葡萄糖注射液後，過0.22μm濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理，硫酸長春新鹼溶於適量10％葡萄糖注射液，並加到上述溶液中，攪勻，經0.22μm濾膜過濾除菌，按每瓶含1、2毫克硫酸長春新鹼分別進行分裝、凍幹，凍幹品充氮氣、壓蓋、出箱、軋口，即得。
本發明的優點由於採用脂質體新技術將市售的注射用硫酸長春新鹼研製成脂質體新劑型，可降低毒副作用，長春新鹼脂質體的小鼠急性毒性明顯小於硫酸長春新鹼注射液(長春新鹼脂質體LD504.31mg/kg，而長春新鹼注射液小鼠LD502.43mg/kg)，且可提高療效及臨床使用順應性。
該種新劑型可減輕在臨床使用時不慎將藥物漏出靜脈時引起的局部刺激性或組織壞死及靜脈炎發生的程度。
本發明的優點還在於硫酸長春新鹼脂質體組合物可比市售的硫酸硫酸長春新鹼注射液或凍乾粉針劑減輕病患者使用後的神經毒性或骨髓抑制等毒副作用。
具體實施例方式
以下通過具體實施例來進一步說明本發明，但實施僅用來說，並不能限制本發明範圍。
若非特殊指明，所有的份、量均以總重量為基礎的重量單位。
實施例1在無菌條件下將磷脂900克，膽固醇260克溶於3000毫升無水乙醇中，過0.22μm濾膜除菌，濾液置容器中旋轉蒸發，減壓抽乾成膜。
將枸櫞酸80克、磷酸氫二鈉140克溶於5％葡萄糖注射液6000毫升中，0.22μm濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。
取硫酸長春新鹼4克溶於5500毫升10％葡萄糖注射液中，並加入到上述溶液中，攪勻，經過0.22μm濾膜除菌，按每瓶含1毫克、2毫克硫酸長春新鹼進行分裝，凍幹。凍幹後，充氮氣、氬氣或氦氣，壓塞，出箱，軋口，貼標籤，即得。
酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉700克，注射用水溶至17000毫升。
實施例2在無菌條件下，將磷脂550克，膽固醇180克溶於2500毫升無水乙醇中，過0.22μm濾膜除菌，濾液置容器中減壓旋轉蒸發，抽乾成膜。
將枸櫞酸40克、磷酸氫二鈉80克溶於4000毫升5％葡萄糖注射液中，過0.22μm濾膜除菌再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。
取硫酸長春新鹼2.5克溶於1500毫升10％葡萄糖注射液中，並加到上述溶液中經0.22μm濾膜除菌。按每瓶1毫克、2毫克硫酸長春新鹼進行分裝，凍幹。凍幹後，充氮氣、氬氣或氦氣、壓塞，出箱，軋口，貼標籤即得。
酸鹼調節溶劑磷酸二氫鈉400克，注射用水溶至14000毫升。
實施例3在無菌條件下，將磷脂400克，膽固醇125克溶於2000毫升無水乙醇中，過0.22μm濾膜除菌，濾液置容器中減壓旋轉蒸發，抽乾成膜。
將枸櫞酸30克、磷酸氫二鈉60克溶於2500毫升5％葡萄糖注射液中，過0.22μm濾膜除菌再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。
取硫酸長春新鹼2克溶於1500毫升10％葡萄糖注射液中，並加到上述溶液中經0.22μm濾膜除菌。按每瓶1毫克、2毫克硫酸長春新鹼進行分裝，凍幹。凍幹後，充氮氣或氬氣、氦氣，壓塞，出箱，軋口，貼標籤即得。
酸鹼調節溶劑枸櫞酸鈉400克，注射用水溶至10000毫升。
實施例4在無菌條件下，將磷脂190克，膽固醇52克溶於1200毫升無水乙醇中，過0.22μm濾膜除菌，濾液置容器中減壓旋轉蒸發，抽乾成膜。
將枸櫞酸13克、磷酸氫二鈉28克溶於1000毫升5％葡萄糖注射液中，過0.22μm濾膜除菌再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。
取硫酸長春新鹼1克溶於1000毫升10％葡萄糖注射液中，並加到上述溶液中經0.22μm濾膜除菌。按每瓶含1毫克、2毫克硫酸長春新鹼進行分裝，凍幹。凍幹後，充氮氣或氬氣、氦氣，壓塞，出箱，軋口，貼標籤即得。
酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉180克，注射用水溶至5000毫升。
實施例5在無菌條件下，將磷脂160克，膽固醇39克溶於1000毫升無水乙醇中，過0.22μm濾膜除菌，濾液置容器中減壓旋轉蒸發，抽乾成膜。
將枸櫞酸10克、磷酸氫二鈉27克溶1200毫升5％葡萄糖注射液中，過0.22μm濾膜除菌再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。
取硫酸長春新鹼1克溶於1200毫升10％葡萄糖注射液中，並加到上述溶液中經0.22μm濾膜除菌。按每瓶含1毫克或2毫克硫酸長春新鹼進行分裝，凍幹。凍幹後，充氮氣或氬氣、氦氣，壓塞，出箱，軋口，貼標籤即得。
酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉190克，注射用水溶至5500毫升。
權利要求
1.一種硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是以下述重量配比原料及輔料組成硫酸長春新鹼1-5份，卵磷脂150-1000份，膽固醇30-300份，枸櫞酸10-100份，磷酸氫二鈉20-250份，凍幹賦形劑50-1000份；酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉150-750份，注射用水6000-19000份。
2.如權利要求1所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵可以是以下述重量配比原料及輔料組成硫酸長春新鹼1-4份，卵磷脂150-800份，膽固醇30-240份，枸櫞酸10-85份，磷酸氫二鈉20-200份，凍幹賦形劑50-600份；酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉150-500份，注射用水6000-17000份。
3.如權利要求1所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵可以是以下述重量配比原料及輔料組成為硫酸長春新鹼2-4份，卵磷脂150-600份，膽固醇30-200份，枸櫞酸10-50份，磷酸氫二鈉20-160份，凍幹賦形劑50-400份；酸鹼調節溶劑磷酸氫二鈉150-250份，注射用水6000-15000份。
4.如權利要求1-3所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是磷脂可以是注射用的蛋黃卵磷脂、大豆磷脂或二硬脂酸磷脂醯膽鹼。
5.如權利要求1-3所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是凍幹賦形劑可以是注射用葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或巖藻糖。
6.如權利要求1-3所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物，其特徵是酸鹼調節溶劑還可以是枸櫞酸鈉。
7.一種硫酸長春新鹼脂質體組合物的製備方法，其特徵是將卵黃磷脂、膽固醇溶於適量無水乙醇，過0.22μm濾膜除菌，濾膜置容器中旋轉減壓蒸發，抽乾成膜，將枸櫞酸、磷酸氫二鈉溶於適量5％葡萄糖注射液後，過0.22μm濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理，硫酸長春新鹼分別溶於適量10％葡萄糖注射液，並加到上述溶液中，攪勻，經0.22μm濾膜過濾除菌，按每瓶含1、2毫克硫酸長春新鹼進行分別分裝、凍幹，凍幹品充氮氣、壓蓋、出箱、軋口，即得。
8.如權利要求7所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物的製備方法，其特徵是磷脂可以是注射用的蛋黃卵磷脂、大豆磷脂或二硬脂酸磷脂醯膽鹼。
9.如權利要求7所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物的製備方法，其特徵是凍幹賦形劑可以是注射用葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或巖藻糖。
10.如權利要求7所述的硫酸長春新鹼脂質體組合物的製備方法，其特徵是酸鹼調節溶劑還可以是枸櫞酸鈉。
全文摘要
本發明公開了一種可供靜脈注射或滴注的硫酸長春新鹼脂質體組合物新劑型，即用注射用硫酸長春新鹼的原料與磷脂、膽固醇等製成脂質體凍乾粉針劑，該製劑穩定性提高，毒副反應減小，病人耐受性改善。
文檔編號A61P35/00GK1559408SQ200410014200
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月2日 優先權日2004年3月2日
發明者翁幗英, 莊翌, 陳文忠, 程光, 程培元 申請人:南京康海藥業有限公司, 翁幗英