作為5-ht的製作方法

2023-04-23 12:50:31 3

專利名稱：作為5-ht的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的雙環甲醯胺衍生物，它們的製備方法，它們的應用和涉及含有它們的藥物組合物。本發明新的化合物通過與5-HT受體結合(在下文更詳細地說明)而作用於中樞神經系統，因此可被用作治療人和其它哺乳動物的藥物。
本發明新的化合物是下述通式的化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽
式I中X表示-CR2＝CR2-或-(CR2)q-；m表示0、1或2；n表示0、1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；A表示被一個或多個低級烷基基團任選取代的，具有1或2個碳原子亞烷基鏈；R是單或雙環芳基或雜芳基基團；R1是芳基或芳基(低級)烷基基團；以及每個R2獨立的是氫或低級烷基。
本文所用的術語「低級」是指含有1-6個碳原子的基團，優選的此類基團含有1-4個碳原子。「低級烷基」的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和異戊基。
本文所用的「芳基」是指具有6-10個碳原子的芳香族基團(例如苯基或萘基)，它們可被一個或多個取代基任選取代。優選的取代基是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、滷素、滷代(低級)烷基(如三氟甲基)、羥基、腈、(低級)烷基羰基、(低級)烷氧基羰基、氨基、(低級)烷基氨基、二(低級)烷基氨基、氨基羰基、(低級)烷基氨基羰基、二(低級)烷基氨基羰基、硝基、-CHO或硫代(低級)烷基取代基。在芳香環上的二個取代基可以連接在一起形成另一個環系。例如R可以是任選取代的四氫萘基基團(如5-(1，2，3，4-四氫化萘)基5-tetra linyl)或下式的含氧雙環基團
其中含有氧原子的雜環環共有5-7個環節，所述的雜環環是非芳香族的並且除了所述的氧原子以外還任選地含有一個或多個雜環節(如O，N和S)，以及含氧雙環基團任選的被一個或多個取代基所取代，如被上文提及的、與「芳基」相關的取代基所取代。優選的此類含氧雙環基團是8-苯並二氫呋喃基(8-chromanyl)或選擇取代的下式基團
術語「雜芳基」是指含有一個或多個雜原子(如氧原子、氮原子、硫原子)的，以及可被一個或多個取代基任選取代的芳基基團。適當的取代基的實例是上文與「芳基」相關的基團。例如雜芳基基團可含有多達12個環原子。例如雜芳基基團可以是含有5-7個環原子的單環基團，或者是含有8-12個環原子的雙環基團。優選的雜環含有一個或二個選自氮、氧和硫的雜原子。
當R是雜芳基時，優選的是任選取代的嘧啶基(特別是2-嘧啶基)、任選取代的吡啶基(如吡啶-2-基)、任擇取代的吲哚基(特別是吲哚-4-基或吲哚-7-基)、任擇取代的吡嗪基(特別是2-吡嗪基)、任選取代的喹啉基或異喹啉基(特別是1-異喹啉基)或任選取代的苯並呋喃基(特別是4-或7-苯並呋喃基)，其中的任選取代基是上文與芳基相關的取代基。
優選的式I化合物具有下面的特徵性基團，或者是單獨的，或者是以任何可能的結合形式(a)下述環系
表示(i)
或(ii)
或(iii)下式基團
其中p是2或3，q是0、1、2或3，例如下式基團
或(iv)
(b)Ais-CH2CH2-(c)R是任選取代的苯基基團，如2-(低級)烷氧基苯基(例如2-甲氧基苯基)，任選取代的吡啶基基團或任選取代的吲哚基基團(如任選取代的吲哚-4-基基團)，和(d)R1是取代的或未取代的的苯基。
本發明化合物可以由已知的起始物或可用常規方法製備的起始原料以本領域已知的方法製備。一種方法包括將下式化合物(其中R如上文定義)
用提供了下式基團的烷基化試劑烷基化
(其中X，m，n，p，A，R1和R2如上文定義)。烷基化試劑例如可以是下式化合物
其中m，n，p，q，A，R1和R2如上文定義和Z是離去基團如滷素或是烷基-或芳基-磺醯氧基基團。另外，要製備其中-A-是-CH2-的化合物，烷基化試劑可以是下式的不飽和化合物
(其中X，m，n，p，A，R1和R2如上文定義)，以及使式(V)化合物與式(II)的哌嗪進行Michael反應。
烷基化反應也可以通過使下式的醛與式(II)的哌嗪進行縮合來實現，
(其中X，m，n，p，A和R1如上文定義，B是直接鍵或是由一個或二個低級烷基任選取代的亞甲基)。此縮合反應可以用還原劑如三乙醯基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉來完成。
在製備本發明化合物的另一方法中，將下式的胺
(其中X，m，n，p和R2如上文定義)用下式的酸進行醯化
(其中A，R和R1如上文定義)，或者用其醯化衍生物進行醯化。醯化衍生物的實例包括醯滷(如醯氯)、疊氮化物、酸酐、咪唑烷(imidazolides)(如由羰基二咪唑得到)、活性酯或由羰基二咪唑如二烷基羰基二咪唑，特別是二環己基羰基二咪唑得到的O-醯基脲。優選的胺是通過使用偶合劑如1，1』-羰基二咪唑、氯甲酸異丁基酯或氯代二苯膦偶合的。
用上述方法可以得到的以游離鹼形式或酸加成鹽形式的本發明化合物。如果得到的本發明化合物是酸加成鹽，鹼化此酸加成鹽的溶液可以得到其游離鹼。反過來，如果該方法的產物是游離鹼，按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規方法通過把此游離鹼溶於適當的有機溶劑並用酸處理該溶液可以得到的酸加成鹽，特別是藥學上可接受的酸加成鹽。
酸加成鹽的實例是與無機和有機酸形成的鹽，如與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、乳酸、甲磺酸、丙二酸、對甲苯磺酸、草酸和琥珀酸形成的鹽。
本發明化合物含有一個或多個不對稱碳原子，因此這些化合物可以不同的立體異構體形式存在。所有的立體異構體均包括在本發明之內。化合物可以是，例如外消旋體或光學活性的形式。由外消旋體的拆分或由不對稱合成可以得到光學活性的形式。
本發明化合物具有藥物活性。具體的說，它們通過與5-HT受體，特別是5-HT1A型受體結合作用於中樞神經系統。一般來說，本發明化合物選擇結合於5-HT1A型受體的量比結合於其它受體如α1受體的量更大。本發明化合物可用於治療CNS疾病，例如哺乳動物，特別是人的焦慮，也可以用作抗抑鬱劑、抗精神病藥(如用於治療精神分裂症、妄想症和躁狂抑鬱症)高血壓藥和作為調節睡眠/醒循環、進食行為和/或性功能的藥劑和作為提高識別的藥劑。
按照B S Alexander和M D Wood，，J.Pharm. Pharmacol.，1988，40，888-891的方法試驗在大鼠海馬膜勻漿中本發明化合物的5-HT1A受體結合活性。本發明某些有代表性的化合物的試驗結果如下化合物5-HT1A結合(IC50)實施例13.3nM實施例21.48nM實施例53.73nM實施例83.5nM實施例10 17.9nM實施例14 1.96nM實施例15 0.58nM實施例16 4.46nM本發明還提供了藥物組合物，該藥物組合物含有與藥學上可接受的載體結合的式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽。本領域已知的任何適當的載體都可以用於製備此藥物組合物。在這些組合物中載體通常是固體或液體，或是固體和液體的混合物。
固體形式的組合物包括粉劑、片劑、膠囊、(例如硬或軟明膠膠囊)、栓劑和陰道栓。固體載體例如可以是一種或多種用作香味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、glidants、壓制輔劑、黏合劑、或片劑-崩解劑的物質；也可以是膠囊裝填材料。在粉劑中載體是精細分散的固體，它與精細分散的活性組分形成混合物。在片劑中，活性組分與具有壓片所必須的性能的載體以一定的比例混合併壓製成需要的形狀和大小。粉劑和片劑優選含有高達99％，例如0.03-99％，優選1-80％的活性組分。適當的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
本文把術語「組合物」擴展到包括活性組分與作為載體的膠囊裝填材料一起形成其結合方式是由載體包圍活性組分(有或沒有其它活性組分)的膠囊劑。類似的，扁膠囊也包括在內。
液體形式的組合物包括，例如溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿、酏劑、和壓制的組合物。例如，活性組分可以溶於或懸浮於藥學上可接受的液體載體如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪。液體載體中可含有其它適當的藥物添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調節劑、穩定劑、或滲透壓調節劑。適用於口服和非經腸道給藥的液體載體包括水、(特別是含有上述添加劑如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(如甘油和二醇類)以及它們的衍生物，和油(如精餾的椰子油和花生油)。對非經腸道給藥而言，載體還可以是油性酯如油酸乙酯和十四碳酸異丙基酯。無菌液體載體用於非經腸道給藥的無菌液體形式的組合物。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可用於例如肌內、腹膜內或皮下注射。無菌溶液還可以用於靜脈內給藥。當混合物是口服活性時可以液體或固體組合物的形式經口服給藥。
優選的藥物組合物是單位劑量形式，如片劑或膠囊。在此形式中組合物再次分成含有適當活性組分單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、藥瓶、安瓿、預填充的注射器或含有液體的扁膠囊。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或可以是適當數量的包裝形式的上述組合物。在單位劑量形式的組合物中，活性組分的含量可以根據特殊的需要和活性組分的活性在由0.5mg或更少至750mg或更多之間變化或調節。
下面的實施例說明了本發明。
實施例11-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮將4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丁酸(4.0g，11.3mmol)、去甲基莨菪烷(desmethyltropane)(1.7g，15.3mmol，由莨菪烷起始用R.A.Olofson.，J.Org.Chem.，1984，49(11)2081中所述方法製備，把O-乙醯基莨菪烷轉化為O-乙醯基去甲基莨菪烷)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(2.2g，11.3mmol)和三乙胺(19.8mmol)於二氯甲烷(25ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時。把混合物傾入1N氫氧化鈉(100ml)並用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合併的乙酸乙酯層用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和真空濃縮得到粗產物。此物料用柱色譜純化(矽膠，以含1％氨水的乙酸乙酯為洗脫液)，接著用含1.1當量1N鹽酸的乙醚處理得到2.5g標題化合物的氫氯化物半水合物，m.p.225-228℃(分解)。
元素分析C28H37N3O2·HCl·0.5H2O計算值 C，68.20；H，7.97；N，8.52.
測定值 C，68.54；H，7.72；N，8.35.
實施例21-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮將4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(2.1g，10.0mmol，用USP4,585,773公開的方法製備)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(3.40g，10.0mmol，)、二異丙基乙胺(1.4g，11.0mmol)和碘化鉀(1.66g，10.0mmol)於二甲基甲醯胺(35ml)中的混合物在80℃加熱5小時。冷卻至室溫後把混合物傾入水(100ml)並用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。合併的乙酸乙酯層用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和真空濃縮得到粗產物。此物料用柱色譜純化(矽膠，以含2％甲醇的乙酸乙酯為洗脫液)，接著用含1.1當量1N鹽酸的乙醚處理得到1.3g標題化合物的氫氯化物1/4水合物，m.p.203-206℃。
元素分析C28H36FN3O2·HCl·0.25H2O計算值C，66.39；H，7.46；N，8.29.
測定值C，66.18；H，7.46；N，8.07.
實施例3(+)-(2S)-1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由外消旋鹼，1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(見實施例2)採用製備HPLC(Chiralpak，10μ，4.6×250mm，1∶1乙酸乙酯∶乙醇，保留時間8.865分鐘)分離標題化合物，和得到的對映體用含1.1當量1N鹽酸的乙醚處理得到0.097g產物，為氫氯化物，m.p.160-162℃，[α]D25＝+14.97(DMSO)。
元素分析C28H36FN3O2·HCl計算值C，66.98；H，7.43；N，8.37.
測定值C，67.09；H，7.61；N，8.35.
實施例4(+)-(2R)-1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由外消旋鹼，1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(見實施例2)採用實施例3所述的製備HPLC(保留時間9.894分鐘)分離標題化合物，和純鹼對映體用含1.1當量1N鹽酸的乙醚處理得到0.170g產物，為氫氯化物0.6水合物，m.p.170-172℃，[α]D25＝-27.91(DMSO)。
元素分析C28H36FN3O2·HCl·0.6H2O計算值C，65.67；H，7.51；N，8.19.
測定值C，65.80；H，7.95；N，8.01.
實施例51-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.0g，4.97mmol)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，4.97mmol，)、二異丙基乙胺(0.65g，4.97mmol)和碘化鉀(0.83g，4.97mmol)於二甲基甲醯胺(8ml)中的混合物，按照實施例2所述的方法得到0.6g標題化合物的氫氯化物0.75水合物，m.p.150-170℃。
元素分析C29H36N4O·HCl·0.75H2O計算值C，68.76；H，7.66；N，11.06.
測定值C，68.59；H，7.74；N，11.00.
實施例6(-)-(2R)-1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由外消旋鹼，1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(見實施例5)採用實施例3所述的製備HPLC或手性合成的方法製備標題產物，為氫氯化物1.6水合物，m.p.160-240℃(分解)。
元素分析C29H36N4O·HCl·1.6H2O計算值C，66.74；H，7.76；N，10.73.
測定值C，67.02；H，7.74；N，10.33.
實施例71-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-5-氟甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由4-(2-甲氧基-5-氟甲基-苯基)哌嗪(0.7g，2.3mmol，按照實施例2所述方法製備)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(0.7g，2.3mmol，)、二異丙基乙胺(0.4g，3.0mmol)和碘化鉀(0.5g，3.0mmol)於二甲基甲醯胺(25ml)中的混合物，按照實施例2所述的方法製備標題化合物，得到0.8g標題產物，為氫氯化物半水合物，m.p.198-199℃。
元素分析C29H36F3N3O2·HCl·0.5H2O計算值C，62.08；H，6.83；N，7.49.
測定值C，62.26；H，6.56；N，7.40.
實施例81-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮由4-(吡啶-2-基)哌嗪(1.0g，6.0mmol)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，4.76mol，)、二異丙基乙胺(0.9g，7.0mmol)和碘化鉀(0.8g，5.0mmol)於二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物，按照實施例2所述的方法製備標題化合物，得到1.1g產物，為二氫氯化物，m.p.196-236℃。
元素分析C26H34N4O·2HCl計算值C，63.54；H，7.38；N，11.40.
測定值C，63.05；H，7.47；N，11.31.
實施例91-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪(1.0g，5.0mmol)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，4.76mol，)、二異丙基乙胺(0.9g，7.0mmol)和碘化鉀(0.8g，5.0mmol)於二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物，按照實施例2所述的方法製備標題化合物，得到0.87g產物，為氫氯化物水合物，m.p.140-147℃。
元素分析C27H36N4O2·HCl·H2O計算值C，64.46；H，7.81；N，11.14.
測定值C，64.32；H，7.91；N，10.64.
實施例101-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮由4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪(0.9g，3.9mmol)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，5.50mol，)、二異丙基乙胺(0.7g，5.4mmol)和碘化鉀(0.8g，4.8mmol)於二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物，按照實施例2所述的方法製備標題化合物，得到0.98g產物，為1.75氫氯化物，m.p.108-118℃。
元素分析C27H33N4O·1.75HCl計算值C，58.92；H，6.36；N，10.18.
測定值C，58.87；H，6.49；N，10.04.
實施例111-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮由4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪(0.9g，3.9mmol)、1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，5.50mol，)、二異丙基乙胺(0.7g，5.4mmol)和碘化鉀(0.8g，4.8mmol)於二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物，按照實施例2所述的方法製備標題化合物，得到0.47g標題產物，為氫氯化物0.3水合物，m.p.85-120℃(分解)。
元素分析C27H33N4O·HCl·0.3H2O計算值C，61.37；H，6.60；N，10.60.
測定值C，61.50；H，7.01；N，10.47.
實施例124-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-1-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基)-丁-1-酮將4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丁酸(1.70g，5.0mmol)、1，3，3-三甲基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(0.77g，5.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(0.96g，5.0mmol)和三乙胺(0.55g，5.0mmol)於二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫攪拌48小時。把混合物傾入1N氫氧化鈉(75ml)並用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合併的乙酸乙酯層用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和真空濃縮得到粗產物。此物料用含1.1當量的1N鹽酸的乙醚溶液(100ml)處理得到1.15g標題化合物的氫氯化物1.5水合物，m.p.110-145℃。
元素分析C31H43N3O2·HCl·1.5H2O計算值C，67.31；H，8.56；N，7.60.
測定值C，66.94；H，8.48；N，7.63.
實施例131-(3-氮雜-雙環[3.2.1]壬-3-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪(2.1g，10.0mmol)、1-(3-氮雜-雙環[3.2.1]壬-3-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(3.5g，10.0mol，)、二異丙基乙胺(1.4g，11.0mmol)和碘化鉀(1.66g，10.0mmol)於二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物製備標題化合物，並用含1.1當量鹽酸的乙醚溶液處理純鹼中間體得到2.5g標題產物，為氫氯化物1.25水合物，m.p.105-112℃。
元素分析C29H38FN3O2·HCl·1.25H2O計算值C，64.67；H，7.77；N，7.80.
測定值C，64.74；H，7.66；N，7.56.
實施例141-(3-氮雜-雙環[3.2.2]壬-3-基)4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮將4-哌嗪基吲哚酸(1.03g，5.1mmol)、1-(3-氮雜-雙環[3.2.2]壬-3-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.44g，4.7mmol)和二異丙基乙胺(0.66g，0.89ml，5.1mmol)於無水二甲基甲醯胺(50ml)中的混合物在80℃加熱1小時。減壓下去除二甲基甲醯胺，把棕色的殘餘物溶於稀鹽酸，用乙醚洗滌，用碳酸鉀溶液鹼化，用二氯甲烷萃取油，用硫酸鎂乾燥和減壓蒸發得到棕色油。該油經氧化鋁色譜純化(30％乙酸乙酯己烷溶液)得到1.3g油。此油乙酸乙酯溶液中加入醚化的鹽酸溶液沉澱出1.25g標題化合物的鹽酸鹽，m.p.175-179.5℃.
元素分析C30H38N4O·0.2HCl·H2O計算值C，64.4；H，7.4；N，9.9％.
測定值C，64.1；H，7.54；N，10.0％.
實施例151-(3-氮雜-雙環[3.2.2]壬-3-基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮將4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丁酸(1.77g，5.0mmol)、二環己基碳化二亞胺(1.03g，5.0mmol)、3-氮雜-雙環[3.2.2]壬烷氫氯化物(808mg，5.0mmol)和三乙胺(0.75ml，0.55g，5.4mmol)於二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌18小時。把反應混合物過濾，沉澱物用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，減壓濃縮得到黃色泡末，將經器矽膠色譜純化，以乙酸乙酯作洗脫液得到無色膠體(1.83g)，用醚化的鹽酸溶液沉澱乙酸乙酯溶液得到1.62g產品，m.p.194-198℃。
元素分析C29H39N3O2·2HCl·0.5H2O計算值C，64.0；H，7.9；N，7.9％.
測定值C，64.1；H，7.8；N，7.7％.
實施例16(a)1-(1，3，3a，4，7，7a-六氫-異吲哚-2-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮在氮氣氛中將4-溴-2-苯基丁酸(4.86g，0.02mol)、二甲基甲醯胺(0.5ml)和亞硫醯氯(2.2ml，0.03mol)在二氯甲烷(50ml)中在氮氣氛下回流2.5小時。蒸發反應物，殘餘物用苯蒸發三次，然後溶於乙醚(50ml)之中。溶液用冰冷卻，加入二異丙基乙胺(2.6g，0.02mol)和1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚(2.46g，0.02mol)，2小時基本可完成反應(TLC，Uniplate/乙酸乙酯)。二分之一的溶液用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶液後得到2.7g，產率89％。該油用無水矽膠(100ml)柱色譜純化並用乙酸乙酯洗脫，產率2.4g(68.9％)。
(b)1-(1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮把二分之一的實施例16(a)的氯代醯胺產品(0.01mol)用DMF(75ml)稀釋，蒸出乙醚，加入2-甲氧基苯基哌嗪(1.93g，0.01mol)和二異丙基乙胺(1.75g，0.01mol)，混合物於室溫下攪拌72小時。加水(75ml)，溶液用乙酸乙酯萃取(4×75ml)，乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。得到4.4g(95.7％)。此產物用無水矽膠柱(400ml)色譜純化並用乙酸乙酯洗脫，產率2.5g。將此胺溶於乙醚(100ml)，用3.6N HCL的乙酸乙酯溶液(4.0ml)酸化。過濾出二氫氯化物，用乙醚洗滌，於室溫下真空乾燥得到標題產物，為二氫氯化物半水合物，產率1.85g，m.p.209-211℃。
元素分析C29H37N3O2·2HCl·1/2H2O計算值C，64.32；H，7.45；N，7.76.
測定值C，64.04；H，7.40；N，7.44.
實施例17(a)1-(八氫異吲哚-2-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮在氮氣氛中將4-溴-2-苯基丁酸(4.86g，0.02mol)和亞硫醯氯(2.2ml，0.03mol)在二氯甲烷(100ml)中回流3小時。蒸發溶液和用苯衝洗三次，把殘餘物溶於乙醚(50ml)和用冰浴冷卻，加入溶於乙醚(50ml)的八氫異吲哚(2.5g，0.02mol)和二異丙基乙胺(3.5g，0.02mol)，反應物在室溫攪拌60分鐘，TLC(Uniplate/乙酸乙酯)說明反應基本完成。溶液用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑後得到粗產物，產率6.46g。
(b)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(八氫異吲哚-2-基)-2-苯基-丁-1-酮把1-(八氫異吲哚-2-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(3.23g，0.0092mol)、二異丙基乙胺(1.75g，0.01mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.93g，0.01mol)在DMF(50ml)中於室溫基48小時。加水(100ml)，溶液用乙酸乙酯萃取(4×50ml)，乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。粗產物用200ml無水矽膠柱色譜純化並用乙酸乙酯-己烷(1∶1)以除去弱極性雜質。產物用乙酸乙酯洗脫，產率1.8g(39％)。將此膠體溶於丙酮(50ml)，用3.7N HCL的乙酸乙酯溶液酸化，加入乙醚(100ml)沉澱給出標題化合物，為二氫氯化物水合物，產率1.4g(25％)，m.p.190-193℃.
元素分析C29H39N3O2·2HCl·H2O計算值C，63.04；H，7.84；N，7.60.
測定值C，63.01；H，7.76；N，7.48.
實施例18(+)-(2S)-1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮由外消旋鹼，1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(見實施例5)，按照實施例3的製備HPLC或手性合成的方法製備標題化合物，得到的標題產物為氫氯化物半水合物，m.p.227-230℃(分解)。
元素分析C29H36N4O·HCl·0.5H2O計算值C，69.37；H，7.63；N，11.61.
測定值C，69.44；H，7.68；N，11.09.
權利要求
1.下述通式的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X表示-CR2＝CR2-或-(CR2)q-；m表示0、1或2；n表示0、1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；A表示被一個或多個低級烷基基團任選取代的、具有1或2個碳原子亞烷基鏈；R是單或雙環芳基或雜芳基基團；R1是芳基或芳基(低級)烷基基團；以及每個R2獨立的是氫或低級烷基。
2.權利要求1的化合物，其中
表示
或
或(iii)下式基團
其中p是2或3，q是0、1、2或3，或或(iv)
3.權利要求1或2的化合物，其中A表示-CH2-CH2-。
4.權利要求1-3中任意一項的化合物，其中R是2-(低級烷氧基)苯基、吡啶基或吲哚基。
5.權利要求1的化合物，其中的化合物是1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或1-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-1-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基)丁-1-酮，或1-(3-氮雜-雙環[3.2.1]壬-3-基)-2-苯基-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(3-氮雜-雙環[3.2.2]壬-3-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(3-氮雜-雙環[3.2.2]壬-3-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-1-(八氫異吲哚-2-基)-2-苯基-丁-1-酮。
6.製備權利要求1化合物的方法，該方法包括(a)將下式化合物
其中R如上文定義，用提供了下式基團的烷基化試劑烷基化
其中X，m，n，p，A，R1和R2如權利要求1定義，或(b)將下式的胺
其中X，m，n，p和R2如權利要求1定義，用下式的酸或其醯化衍生物進行醯化
其中A，R和R1如權利要求1定義，或(c)把權利要求1中的鹼轉化為其藥學上可接受的鹽，或者把藥學上可接受的鹽轉化為其游離鹼。
7.權利要求6的製備方法，該方法包括用下式的烷基化試劑把式(II)化合物烷基化
其中m，n，p，q，A，R1和R2如權利要求1定義和Z是離去基團，或用下式的不飽和化合物
其中X，m，n，p，A，R1和R2如權利要求1定義，通過Michael反應式(II)化合物烷基化，或在還原劑存在下，通過與式(VI)的醛進行縮合而使式(II)化合物烷基化，
其中X，m，n，p，A和R1如權利要求1定義，B是直接鍵或是由一個或二個低級烷基基團選擇取代的亞甲基。
8.藥物組合物，該組合物包括權利要求1-5中任意一項的化合物，並結合有藥學上可接受的載體。
9.權利要求1-5中任意一項的化合物用作藥物。
10.權利要求1-5中任意一項的化合物用作5-HT1A拮抗劑。
11.治療哺乳動物焦慮的方法，該方法包括給所述的哺乳動物施用有效量的權利要求1-5中任意一項的化合物。
全文摘要
式(I)的雙環甲醯胺衍生物和其藥學上可接受的酸加成鹽是5-HT
文檔編號A61P9/12GK1158615SQ9519520
公開日1997年9月3日 申請日期1995年8月23日 優先權日1994年9月21日
發明者I·A·克列夫, H·L·曼塞爾, T·J·沃德, J·A·尼爾森, U·S·沙阿, M·A·肯塞爾伯格 申請人:約翰韋恩兄弟有限公司, 美國家用產品公司