一種製備魯拉西酮關鍵中間體的方法與流程
2023-04-23 13:48:56 1
本發明涉及一種製備魯拉西酮關鍵中間體的方法，屬於化合物合成技術領域。
背景技術：
鹽酸魯拉西酮(lurasidonehcl，1)化學名：(3ar,4s,7r,7as)-2-[(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環己基甲基]六氫-1h-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，是由日本dainipponsumitomo公司開發一種非典型抗精神病藥物，2010年10月28日美國fda批准上市，用於精神分裂症患者一線治療，其商品名為latuda。2013年7月又獲批用於治療成人雙相抑鬱症。魯拉西酮(2)是鹽酸魯拉西酮的關鍵中間體。
魯拉西酮(2)的合成方法文獻報導不多，實用的主要分為五種。
方法一，美國專利(us5532372a,1996-07-02)採用以4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌嗪(3)為原料，與反式1,2-雙(甲磺醯基氧基甲基)環己烷在乙腈溶劑中反應經後處理得4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3a，7a)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽，再與二環[2,2.1]庚烷-2,3-二甲醯亞胺(6)反應和柱層析製得魯拉西酮的混旋體，魯拉西酮的混旋體經l-酒石酸拆分得2(收率35％)。該方法中間體要分離和柱層析，拆分收率低(35％)，因而總收率低，成本高，操作複雜，不適合工業化生產。
方法二，美國專利(us20110263847a1,2011-10-27)採用以3為原料，與(1r,2r)-1,2-雙(甲磺醯基氧基甲基)環己烷(4)在甲苯溶劑中碳酸鉀催化下反應得4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)，化合物5不經分離直接再與化合物6在碳酸鉀催化下反應製得化合物2，總收率93％。該方法收率高，操作簡便，但經驗證收率低，這可能與碳酸鉀不溶解在甲苯溶劑中有關，使得反應不完全。
方法三，化工時刊，2013,27(5),5-14公開了採用以化合物3為原料，與化合物4在dmf溶劑中碳酸鉀催化下反應和後處理分離得化合物5，再與化合物6在dmf溶劑中碳酸鉀催化下反應製得化合物2，總收率51％。該方法收率較低，操作複雜，不適合工業化生產。
方法四，中國醫藥工業雜誌，2015，46(6)，556-560公開了採用以化合物3為原料，與化合物4在乙腈溶劑中碳酸鉀為鹼下反應和後處理分離得化合物5，再與化合物6在dmf溶劑中碳酸鉀為鹼下反應製得化合物2，總收率57.4％。該方法收率較低，操作複雜，溶劑回收複雜，不適合工業化生產。
方法五、中國專利(cn102731512b)用消旋體原料1,2-雙(甲磺醯基氧基甲基)環己烷、化合物3和化合物6為主要原料，得到魯拉西酮的混旋體，然後經l-酒石酸拆分得化合物2(收率35％)。該方法拆分試劑消耗大，總收率低，成本高，不適合工業化生產。
技術實現要素：
本發明解決的技術問題是：提出一種提高收率和純度，更適合於工業化生產的製備鹽酸魯拉西酮關鍵中間體的方法。
為了解決上述技術問題，本發明提出的技術方案是：一種製備魯拉西酮關鍵中間體的方法:
a、加入(1r,2r)-1,2-雙(甲磺醯基氧基甲基)環己烷4、4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌嗪3、無水碳酸鉀、環糊精、甲苯，回流反應，hplc歸一化法檢測原料(1r,2r)-1,2-雙(甲磺醯基氧基甲基)環己烷4小於0.5％，反應結束，得含4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽5的反應液直接用於下步反應；
b、將在上含4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽5反應液中，加入二環[2,2.1]庚烷-2,3-二甲醯亞胺6、無水碳酸鉀、水，回流反應，反應結束，加水，攪拌，靜止分層，油層用1％鹽酸調ph＝4.5-5.5，水洗，油層減壓濃縮至快幹，加異丙醇重結晶，得白色固體魯拉西酮2，含量99.5％。
優選的，所述步驟a中：化合物3和化合物4的摩爾比為0.7～1.7:1,無水碳酸鉀和化合物4的摩爾比為0.8～1.2:1，環糊精和化合物4的摩爾比為0.01～0.05:1，甲苯和化合物4的摩爾比為20～30:1，步驟b中：化合物6與化合物4的摩爾比為0.7～1.7:1，無水碳酸鉀和化合物4的摩爾比為0.8～1.2:1。
優選的，所述步驟a中回流反應時間為2～8h。
優選的，所述步驟b中回流反應時間為6～12h。
有益效果：
1、生成化合物5時，以化合物3為原料，與化合物4、碳酸鉀在溶劑甲苯中反應的體系中加入了環糊精相轉移催化劑，由於採用了環糊精作為相轉移催化，解決了反應不完全問題，收率得到大幅度提高。
2、反應結束，得到含產品的反應液不需要進行處理直接用於下步反應。
3、現有技術中的收率不足60％，我們大大提高了總收率達90％以上，且操作簡便，易於工業化生產。
具體實施方式
實施例1：
化合物1的合成路線如下所示：
4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(20g)、無水碳酸鉀(12g)、環糊精(0.6g)、甲苯(200ml)，回流反應4h，hplc歸一化法檢測(檢測條件：柱shim-packvp-odsc18150mm*4.6mm/5um、流動相乙腈:磷酸緩衝液＝80；20、波長230nm、流速1.0ml/min)原料化合物4小於0.5％，反應結束，得含產品的反應液直接用於下步反應。
魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入化合物6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用1％鹽酸調ph＝4.5-5.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快幹，加異丙醇重結晶，得白色固體2(45.8g,93％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。
鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，於65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘乾得白固晶體化合物1(23.4g,90％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp266～267℃。
實施例2
4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(30g)、無水碳酸鉀(18g)、環糊精(0.6g)、甲苯(240ml)，回流反應6h，hplc歸一化法檢測原料化合物4小於0.5％，反應結束，得含產品的反應液直接用於下步反應。
魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入化合物6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用1％鹽酸調ph＝4.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快幹，加異丙醇重結晶，得白色固體2(44.8g,91％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。
鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，於65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘乾得白固晶體化合物1(23.7g,91％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)mp266～267℃。
實施例3
4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(35g)、無水碳酸鉀(20g)、環糊精(0.6g)、甲苯(240ml)，回流反應6h，hplc歸一化法檢測原料化合物4小於0.5％，反應結束，得含產品的反應液直接用於下步反應。
魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用5％鹽酸調ph＝5.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快幹，加異丙醇重結晶，得白色固體2(46.3g,95％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。
鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，於65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘乾得白固晶體化合物1(24.2g,93％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)mp266～267℃。
對比例
4，-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(35g)、無水碳酸鉀(20g)、甲苯(240ml)，回流反應6h，hplc歸一化法檢測原料化合物4大於20％，反應結束，得含產品的反應液直接用於下步反應。
魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入化合物6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用5％鹽酸調ph＝5.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快幹，加異丙醇重結晶，得白色固體化合物2(28.3g,58％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。
鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，於65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘乾得白固晶體化合物1(24.2g,93％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)mp266～267℃。
本發明的不局限於上述實施例所述的具體技術方案，凡採用等同替換形成的技術方案均為本發明要求的保護範圍。