一種含有鉑類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑及其製備方法

2023-04-23 16:37:41 1

一種含有鉑類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑及其製備方法
【專利摘要】本發明屬化學合成新藥及其藥物製劑領域，具體為一種含有鉑類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑及其製備方法。該熱致凝膠緩釋注射劑由含Pt（IV）的兩親性嵌段共聚物和溶媒共同組成，該水體系能夠隨溫度升高發生熱致凝膠化的相轉變，自發形成物理水凝膠；所鍵合的Pt（IV）配合物易於還原成Pt（II）；兩親性嵌段共聚物由聚乙二醇為親水嵌段、可降解聚酯為疏水嵌段構成，嵌段共聚物末端可接有功能基團。本發明緩釋凝膠製劑能夠顯著延長鉑類抗腫瘤藥物的釋放周期。該製劑可通過注射的方式在瘤內、瘤周或者術後瘤腔內給藥，製劑在體內原位凝膠化後，所鍵合的鉑類藥物可以從凝膠中緩慢釋放，從而降低給藥頻率和藥物的全身毒副作用。
【專利說明】一種含有鉑類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑及其製備 方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬化藥物製劑【技術領域】，具體涉及一種Pt (IV)類抗腫瘤藥物的熱致凝膠 緩釋注射劑及其製備方法。

【背景技術】
[0002] 癌症是危害人類生命健康的重大殺手之一。截至目前，手術加化療仍然是治療癌 症的主要手段。傳統的化療藥物往往具有嚴重的毒副作用，且實際達到腫瘤部位的有效濃 度偏低。因此提高藥物在腫瘤部位的富集，進而增強化療效果是當下研究的熱點。其中，腫 瘤局部給藥可以使藥物人為被動靶向到腫瘤部位，使得腫瘤局部保持高濃度，從而提高治 療效果，降低全身毒性。
[0003] 順鉬(順式二氯二氨合鉬，Cisplatin，Pt (NH3)2Cl2)是當前化療中一種常用的抗癌 藥物。藥品為黃色粉末，具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥有協同作用、且無交叉耐藥 等特點。除順鉬外，還有一系列具有類似結構和功能的順鉬類似物和衍生物，包括卡鉬、奧 沙利鉬、賽特鉬、奧馬鉬、異丙鉬、樂鉬、庚鉬以及其他含有單個或多個鉬原子的順鉬類抗癌 藥。其主要抗癌機制是通過與DNA雙螺旋上鳥嘌呤的N7原子相結合，阻止DNA雙鏈的解螺 旋和分離，從而抑制細胞分裂，最終導致細胞凋亡。此類鉬類抗癌藥對睪丸癌、卵巢癌有很 好的療效，也常用於治療支氣管癌、頭頸部癌、胃癌、宮頸癌、骨肉瘤以及膀胱癌等。
[0004] 然而，順鉬類藥物在人體內易與血漿蛋白質結合，尤其易受含巰基蛋白質(如人血 清蛋白）的攻擊，從而極易失去抗癌活性。這不僅使藥物體內利用率降低，藥效下降，還導致 某些嚴重的副作用，包括噁心嘔吐等消化道反應、腎毒性、耳毒性、神經毒性以及偶見骨髓 抑制等等。儘管近年來人們開發了多種新型含鉬抗癌藥物以提高抗腫瘤效率，但此類藥物 均為小分子，藥物半衰期較短，仍需反覆持續給藥且不良反應明顯。
[0005] 藥物植入劑是一種重要的藥物緩/控釋系統。它能夠控制藥物在體內局部持續 緩慢釋放，維持藥物在特定位點的局部濃度，增加藥物的生物利用度，並減少全身的毒副作 用。可注射性水凝膠因其良好的生物相容性、水的高滲透性以及可微創注射等優點受到廣 泛關注。然而，鉬類藥物由於其親水性，若直接物理包裹在水凝膠中將會很快的釋放出來， 且具有明顯的突釋現象，很難在體內長期維持足夠的藥物濃度，因此設計理想的藥物緩釋 系統極具挑戰性。
[0006] 本發明針對鉬類藥物的如上特點，將鉬類藥物分子與兩親性嵌段共聚物通過化學 鍵合的方法得到含鉬的嵌段共聚物，並將其溶於溶媒中製備成可注射的凝膠緩釋製劑。具 體是將鉬類藥物和/或兩親性嵌段共聚物進行化學修飾後，使二者具備能夠相互反應的基 團，然後化學鍵合得到含鉬嵌段共聚物，使藥物在聚合物中主要基於化學鍵的水解而釋放， 從而延長藥物釋放的周期；同時，含鉬嵌段共聚物具備切當的兩親性時，其水溶液中可自發 形成膠束，隨溫度升高膠束聚集成網絡結構，形成物理水凝膠。該製劑在常溫下為流動性良 好的溶液，可注射於瘤內、瘤周或術後瘤腔，在體溫下原位形成凝膠後，其中鉬類藥物可通 過化學鍵的水解而緩慢釋放，釋放周期可達數日或數周，顯著延長了給藥周期，並提高局部 藥物濃度，降低全身毒副作用。


【發明內容】

[0007] 本發明的目的在於提出一種可延長鉬類藥物釋放周期、提高藥物局部濃度，從而 增強藥物療效的含有鉬類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑及其製備方法。
[0008] 本發明提出的熱致凝膠緩釋注射劑，以Pt(IV)抗腫瘤藥物與兩親性嵌段共聚物 化學鍵合得到的含Pt(IV)的兩親性鉬嵌段共聚物為凝膠載體材料，以水為主體的分散介 質為溶媒，兩者一起共同構成；該含Pt (IV)的兩親性嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化 的性質，當溫度低於溶膠-凝膠轉變溫度時，體系處於溶液狀態，在溫度高於溶膠-凝膠轉 變溫度時，體系能夠自發形成水凝膠。
[0009] 本發明的凝膠緩釋注射劑的溶膠一凝膠轉變溫度介於4-37 °C之間。
[0010] 本發明的凝膠緩釋注射劑中，兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇為親水嵌段、可降 解的聚酯為疏水嵌段共同構成。
[0011] 本發明的兩親性嵌段共聚物中： (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段； 本發明的兩親性嵌段共聚物中，聚酯嵌段選自選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚 1，4,8-三氧雜螺[4. 6] - 9- i^一烷酮、聚對二氧六環酮、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物； 本發明的兩親性嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、 A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A (BA) 嵌段構型的多嵌段共聚物，其中/?為 2至10的整數； 本發明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、羧 基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜 環基、醯胺酯基、滷素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
[0012] 本發明的嵌段聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩種以上 嵌段共聚物的混合物。
[0013] 本發明的凝膠緩釋注射劑中，所述Pt (IV)類藥物為軸向雙羥基配位的四價鉬配 合物，記作Pt (IV) - (OH) 2，其種類包括但不限於下述結構化合物：

【權利要求】
1. 一種含有鉬類抗腫瘤藥物的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於：以Pt (IV)類抗腫 瘤藥物與兩親性嵌段共聚物化學鍵合得到的含Pt (IV)的兩親性嵌段共聚物為凝膠載體材 料，以水為主體的分散介質為溶媒，兩者一起共同構成；所述含Pt (IV)的兩親性嵌段共聚 物的水體系具備熱致凝膠化的性質，當溫度低於溶膠-凝膠轉變溫度時，體系處於溶液狀 態，在溫度高於溶膠-凝膠轉變溫度時，體系能夠自發的形成物理水凝膠；其中： 所述凝膠製劑的溶膠一凝膠轉變溫度介於4-37 ° C之間； 所述的兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段共同構 成。
2. 根據權利要求1所述的的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述兩親性嵌段共聚 物中： (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段； (3) 所述聚酯嵌段選自選自聚D，L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原 酸酯、聚e -己內酯、聚e -烷基取代己內酯、聚S -戊內酯、聚1，4, 8 -三氧雜螺[4. 6]- 9 - i^一烷酮、聚對二氧六環酮、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種，或 者上述各類聚酯的任何形式的共聚物； (4) 所述嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B 或B-g-A型的接枝共聚物，以及A (BA)fi或B (AB)fi嵌段構型的多嵌段共聚物，其中/?為2至 10的整數； (5) 所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、羧基、 咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環 基、醯胺酯基、滷素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
3. 根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述Pt (IV)類藥物為 軸向雙羥基配位的四價鉬配合物，記作Pt (IV) - (OH) 2，為下述結構的化合物中一種：
O
4. 根據權利要求3所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述的四價鉬配合物 Pt(IV)-(OH)2能夠與酸酐反應，得到單羧基或雙羧基修飾的羧基化的四價鉬配合物，記作 Pt(IV)-(COOH)n, n=l或2 ;其中所述酸酐為丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、鄰苯二甲酸酐、 斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一種。
5. 根據權利要求4所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述的含Pt (IV)的兩 親性嵌段共聚物由羧基化的四價鉬配合物Pt (IV) - (COOH) n的羧基與兩親性嵌段共聚物的 端基或側基通過共價鍵相連。
6. 根據權利要求1或5所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，將Pt (IV)類藥物 記作X，兩親性嵌段共聚物記作P，得到的含Pt (IV)的兩親性嵌段共聚物具備以下結構： (1) 以Pt (IV)配合物分子為偶聯劑，兩端為嵌段共聚物，即P-X-P型； (2) 嵌段共聚物兩端各接一個Pt (IV)配合物，即X-P-X型； (3) 嵌段共聚物一端接一個Pt (IV)配合物，即P-X型； (4) 多個嵌段共聚物通過Pt (IV)配合物進行擴鏈，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型； (5) 嵌段共聚物上接枝Pt (IV)配合物，即P-g-X型。
7. 根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述的溶媒為純水、注 射用水、生理鹽水、緩衝溶液、動植物或人體的體液、組織培養液、細胞培養液，或者為其它 水溶液和不以有機溶劑為主體的介質。
8. 根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述的嵌段共聚物在凝 膠緩釋製劑中的重量百分含量為3-45% ; 所述凝膠製劑的pH介於2. 5-8. O之間。
9. 根據權利要求1所述的熱致凝膠緩釋注射劑，其特徵在於，所述凝膠緩釋注射劑還 加入有調節劑，其在水體系中的重量百分含量介於〇. 01-15% ;調節劑選自糖、鹽、羧甲基纖 維素鈉、（碘）甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性劑、吐溫20、吐溫 40、吐溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠、透明質酸、聚 乙二醇中的一種，或其中幾種的組合。
10. -種如權利要求1-9之一所述的熱致凝膠緩釋注射劑的製備方法，其特徵在於選 自下列之一： (1) 對於本身具有雙羥基配體的Pt (IV)鉬類藥物，可直接與酸酐反應，得到單羧基或 雙羧基修飾的Pt (IV)配合物，然後通過化學反應與兩親性嵌段共聚物上的功能端基或側 基共價相連，得到含Pt (IV)的兩親性嵌段共聚物；在低溫下用溶媒配製上述嵌段共聚物水 溶液；溶解混勻後成為凝膠注射劑，在-20 ° C或以下儲存備用；使用前復溶、體內注射； (2) 對於本身不具有雙羥基配體的Pt (II)類藥物，首先對Pt (II)類藥物進行氧化， 得到具有雙羥基配體的Pt (IV)配合物，再與酸酐反應，得到單羧基或雙羧基修飾的Pt (IV) 配合物，然後通過化學反應與兩親性嵌段共聚物上的功能端基或側基共價相連，得到含Pt (IV)的兩親性嵌段共聚物；在低溫下用溶媒配製上述嵌段共聚物水溶液；溶解混勻後成為 凝膠注射劑，在-20 ° C或以下儲存備用；使用前復溶、體內注射； 以上所述低溫指低於含Pt (IV)的聚合物體系的溶膠一凝膠轉變溫度；所製備的凝膠 緩釋注射劑在溫度高於溶膠一凝膠轉變溫度時能夠熱可逆形成水凝膠。
【文檔編號】A61P35/00GK104353083SQ201410642811
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月14日 優先權日:2014年11月14日
【發明者】丁建東, 俞麟, 沈文佳 申請人:復旦大學