用帕利他賽和曲妥珠單抗-mcc-dm1治療her2陽性癌症的製作方法
2023-04-23 13:03:01
用帕利他賽和曲妥珠單抗-mcc-dm1治療her2陽性癌症的製作方法
【專利摘要】本發明涉及使用帕利他賽、曲妥珠單抗-MCC-DM1及任選的帕妥珠單抗的組合療法。
【專利說明】用帕利他賽和曲妥珠單抗-MCC-DM1治療HER2陽性癌症
[0001]相關申請
[0002]本申請依據35USC119 (e)要求2010年12月9日提交的美國臨時申請N0.61/421，385的權益，其內容通過提述併入本文。
發明領域
[0003]本發明涉及用曲妥珠單抗(trastuzumab)-MCC-DMl (T-DMl)與帕利他賽(paclitaxel)組合,且任選地進一步與帕妥珠單抗(pertuzumab)組合來治療HER2陽性癌症，包括HER2陽性轉移性乳腺癌(MBC)的方法。本文中還提供了具有低劑量T-DMl和/或帕利他賽的有效給藥方案。
[0004]發明背景
[0005]HER2陽件轉移件乳腺癌
[0006]乳腺癌是女性中最普遍診斷出的癌症，並且是繼肺癌後的第二位癌症死亡起因。在美國每年有約180，000名女性被診斷為乳腺癌，其中40，000將因該病而死亡(Jemal等，2008)。轉移性乳腺癌(MBC)仍然是治療學上的挑戰並且導致絕大多數乳腺癌相關死亡。現代分子技術的使用已經證明乳腺癌是一種異質性疾病，其具有廣泛不同的臨床病程和對療法的響應。
[0007]在約20%的人乳腺癌中觀察到HER2 (也稱為erbB2、neu和pl85HER2)的蛋白質過表達或基因擴增。數條科學和臨床證據支持HER2過表達在與這些腫瘤相關的攻擊性生長和不良臨床結果中的直接作用(Slamon等，1987)。曲妥珠單抗，一種針對HER2胞外區的人源化單克隆抗體，對於早期和轉移性HER2陽性乳腺癌兩者是一種高度有效的治療並且已經成為這些患者的醫護標準(Cobleigh等,2002; Slamon等,2001; Vogel等,2002;Marty等,2005;Piccart-Gebhart 等,2005;Romond 等,2005)。
[0008]T-DMl
[0009]抗體-藥物綴合物(ADC)是已綴合高度有效力的細胞毒劑的單克隆抗體。它們代表對系統性施用抗腫瘤療法賦予選擇性的一種新辦法。ADC設計為聚焦於通過靶向腫瘤特異性的和/或過表達的表面抗原來向腫瘤細胞投遞高度有效力的細胞毒劑。與將這類藥劑作為游離藥物施用所能實現的相比，該方法潛在地創造出了更有利的治療窗口。
[0010]曲妥珠單抗-MCC-DMl (T-DMl)是一種新型ADC，其已在患有HER2陽性乳腺癌的患者中作為單一藥劑研究過。它由經由SMCC(—種接頭分子)綴合曲妥珠單抗的細胞毒劑DMl ( 一種含有硫醇的美登木素生物鹼類抗微管劑)構成。平均藥物對抗體比為約3.5:1。T-DMl以與曲妥珠單抗類似的親和力結合HER2;這類結合是其抗腫瘤活性所需要的。假設認為，在結合HER2後，T-DMl經歷受體介導的內在化，繼之以DMl的胞內釋放及隨後的細胞毒性。
[0011]進行了一項I期、開放標籤、劑量擴大研究，其評估T-DMl作為單一藥劑在患有HER2陽性MBC、疾病在含曲妥珠單抗的化療方案上進展的患者中的安全性和功效。該研究在2006年4月開動，招募(enrollment)在2008年5月完成，其中有52位用T-DMl給藥的患者，且隨訪在2009年6月完成。24位患者參加每3周給藥日程,而28位患者參加每周日程。在參加前，患者已經接受了近2年的曲妥珠單抗(對參加每3周日程的患者，中值為92周，而對參加每周日程的患者，中值為122周)。該研究中招募的患者之前接受過的用於轉移性疾病的化療劑的中值數目對於每3周治療的患者為4，對於每周治療的患者為5。
[0012]在下文匯總了對於兩種日程的所有患者來自I期研究的可獲數據。對用T-DMl治療耐受良好。毒性一般為輕度的、可逆的且非累積性的。在任一日程上都未注意到有藥物相關心臟毒性，且除了那些由於進展性疾病(PD)所導致的死亡外沒有報告其它死亡。對於每一日程上的患者所報告的最常見的(即>25%)≥2級不良事件為血小板減少、噁心(每周日程)、疲勞、和頭痛。迄今所報告的僅有的4級事件為暫時且可逆的血小板減少，其在處於2.4mg/kg每周給藥日程的一位患者中和處於4.8mg/kg每3周給藥日程的2位患者中發生。沒有觀察到臨床重大的出血事件。一例嚴重不良事件(肺動脈高壓)被認為可能與研究藥物有關。所有其它報告的嚴重不良事件不認為與藥物有關。
[0013]在用每3周4.8mg/kg劑量水平治療的3位患者中有2位產生暫時的4級血小板減少和2級肝功能測試升高。將每3周3.6mg/kg劑量水平擴充到15位患者，且未觀察到DLT0在這15位患者中未報告有4級毒性。因此，對II期研究推薦的劑量為每3周3.6mg/kg ο當用每周2.9mg/kg劑量水平治療的3位患者中有2位由於3級血小板減少不能接受第8天給藥時，確立了對於每周日程的最大耐受劑量(MTD)為2.4mg/kg。
[0014]用每3周日程治療的24位患者中有5位實現響應(客觀響應率[0RR]=21%)。所有響應所處的劑量均為MTD或低於MTD (每3周給予3.6mg/kg T-DM1):每3周給藥，I例在
2.4mg/kg T-DMl (η=I)，5 例在 3.6mg/kg T-DMl (n=15，其中 9 位有可測量的疾病)。在 6 例響應中，有5例已經依照實體瘤中的響應評估標準(RECIST)確認。有15位患者以3.6mg/kg T-DMlMTD水平治療。其中，有5位實現部分響應(PR，33%)，如上文描述的，而7位具有穩定的疾病(SD)。具有SD的患者中有2位的持續時間為505天以上(505+)和801天以上(801+)。
[0015]在每周日程上治療的28位患者中有15位實現響應(0RR=54%)。所有響應的劑量均為MTD或低於MTD (每周給予2.4mg/kg T-DM1):每周給藥，3例在1.2mg/kg T-DM1 (n=3)，2 例在 1.6mg/kg 1'-0釐1(11=3)，2例在2.011^/1^ T-DM1 (n=3)，8 例在 2.4mg/kg T-DM1 (n=16)。在這15例響應中，有13例已經依照RECIST確認。
[0016]當僅考慮那些具有可測量疾病和經中心檢查確認的HER2狀態的患者時，用每周日程治療的患者與每3周日程的相比在ORR中沒有任何明顯差異(7/15[47%]對5/11 [46%]，分別為每周對每3周)。6個月臨床受益率(定義為完全響應(CR)+PR+SD>6個月)，在用每周日程治療的患者中是18/28(64%)，而對於每3周日程為13/24(54%)。
[0017] 進行了一項II期、開放標籤研究，其評估T-DMl在患有HER2陽性MBC且疾病在含曲妥珠單抗的化療方案上已經進展的患者中的安全性和功效。在此研究中，以每3周
3.6mg/kg的劑量施用T-DMl直至出現H)或不可接受的毒性。該研究在2007年7月開動，招募在2008年7月完成，招募了 112位患者(計劃招募約110位患者以確保有100位可評估的患者)。患有經確認的HER2陽性MBC且疾病在多線療法(包括HER2定向療法)上已經進展的患者符合條件。
[0018]最常見的不良事件為疲勞、噁心、頭痛、便秘和鼻出血(印istaxis)。在40位患者中發生了 3-4級不良事件；最常見的不良事件為血小板減少(n=8)和低鉀血(n=6)。另外，I位患者在停止T-DMl療法2周內死於呼吸衰竭。調查人員認為死亡的原因為H)。
[0019]到數據截留日期時，有107位患者是可評估功效的。該組(cohort)的中值隨訪為4.4個月(19周)。該組中有42 (39.3%)例客觀響應(CR和PR)。在這些響應中，通過隨訪成像確認了 29(27.1%)例。值得注意的是，107位患者中僅19位進行了一次基線後腫瘤評估，因為隨訪有限。另外，在具有至少6個月的隨訪或已從該研究停止的患者亞組(n=76)中的響應率為43.4%(n=33)，有38.2%(n=29)通過隨訪成像確認。
[0020]帕利他寨
[0021]帕利他賽是一種在太平洋紫杉樹(T.brevifolia)的樹皮和針葉中發現的二萜類紫杉烷衍生物，並且是乳腺癌治療中最具活性的藥劑之一。帕利他賽結合二聚微管蛋白，阻止微管分解並最終導致細胞死亡。在輔助和轉移性背景中均已經確立帕利他賽在乳腺癌治療中的作用。
[0022]對患有MBC的患者以單一藥劑施用帕利他賽的響應率在一線治療中為29-63%(ffiIson 等，1994;Nabholtz 等，1996;Seidman 等，1995)，在二線治療中為21-56%(Holmes 等，1991;Abrams 等,1995;Seidman 等,1995;Fountzilas 等,1996)。
[0023]對患有MBC的患者施用與曲妥珠單抗組合的帕利他賽的兩項III期臨床試驗已經證明，在患有HER2陽性MBC、之前未針對轉移性疾病治療過的患者中，與用單獨的帕利他賽治療的那些相比，響應率、進展前時間(TTP)和總體存活得到改善。
[0024]帕妥珠單抗
[0025]帕妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，其基於人IgGl(K)框架序列。它由兩條重鏈和兩條輕鏈組成。類似於曲妥珠單抗，帕妥珠單抗針對HER2的胞外域。然而，它與曲妥珠單抗在輕鏈和重鏈的表位.結合區中不同。結果，帕妥珠單抗結合稱為HER2的子域2內的表位，而曲妥珠單抗的表位位於子域4(Cho等，2003;Franklin等，2004)。
[0026]帕妥珠單抗通過阻斷HER2與其它家族成員，包括HERl (表皮生長因子受體；EGFR)、HER3和HER4的聯合而起作用。此聯合是配體存在下經由MAP激酶和PI3激酶的信號傳導所必需的。結果，帕妥珠單抗抑制配體啟動的胞內信號傳導。對這些信號傳導途徑的抑制能分別導致生長停止和凋亡(Hanahan和Weinberg2000)。
[0027]由於帕妥珠單抗和曲妥珠單抗結合HER2受體上的不同表位，配體激活的下遊信號傳導由帕妥珠單抗而非曲妥珠單抗阻斷。因此，帕妥珠單抗可能不需要HER2過表達來施加其作為抗腫瘤劑的活性。另外，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的組合由於其互補作用模式可能在過表達HER2的疾病中具有潛在的作用。
[0028]帕妥珠單抗與T-DMl的組合在HER2陽性KPL4乳腺癌異種移植模型中也表現為協同的。單劑3mg/kg T-DM1,與每周30mg/kg(加載劑量)劑量和兩次15mg/kg維持劑量的帕妥珠單抗組合，在所測試的所有8隻動物中導致實質性和延長的腫瘤收縮。
[0029]在各種癌症類型中進行的5項II期研究中已經評估了作為單一藥劑的帕妥珠單抗，所述癌症類型包括表達低水平HER2的MBC、非小細胞肺癌、激素不應性前列腺癌、和卵巢癌。一般而言，帕妥珠單抗是耐受良好的。
[0030]對帕妥珠單抗在乳腺癌中的經驗包括一項II期試驗，其評估作為單一藥劑的帕妥珠單抗用於在具有正常HER2表達的MBC患者中的二線或三線治療(Cortes等，2005)和帕妥珠單抗與曲妥珠單抗組合的兩項II期研究。全劑量帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的第二項II期研究招募之前治療過的HER2陽性MBC患者，其之前針對MBC已接受過曲妥珠單抗(Baselga等，2008;Gelmon等，2008)並顯示可接受的安全性概況以及臨床活性證據。在66位功效可評估的患者中，基於調查人員評估的客觀響應率為24%(11PR，5CR)，並且17位患者(25.8%)有超過6個月的SD。這6位響應者的中值響應持續時間為29周。臨床受益率為50%。最常見的不良事件為腹瀉、疲勞、噁心和皮疹，其中大多數為1-2級。在3位患者中報告了 4例治療相關的3級不良事件:2位患者有腹瀉(通過支持性護理消退)且I位患者在注射對比染料(contrast dye)後但在施用帕妥珠單抗前有I)皮疫和2)中心線感染(central line infection)。該研究中66位患者有3位(4.5%)的LVEF降低> 10%,絕對LVEF值為〈50%。其中一例LVEF降低僅由當地評估測定而未經中心評估確認(該患者由於H)退出)。在其它2名患者中的LVEF降低回復，且患者繼續進行方案治療。在200年還啟動了一項III期試驗，它是針對HER2陽性MBC—線治療用曲妥珠單抗和多西帕利他賽帶有帕妥珠單抗或安慰劑的隨機化研究。
[0031]H[量
[0032]儘管已經取得進展，但MBC仍是不可治癒的。治療的主要目的仍然是延長生命並在保持生活質量的同時減輕症狀。目前，對於晚期乳腺癌沒有可以被認為全球醫護標準的單個方案。對於患有HER2陽性MBC的患者，基於兩項較大的關鍵試驗的正向結果，建立了將曲妥珠單抗與化療的組合作為標準治療選項。然而，實際上所有患有HER2陽性MBC的患者最後會在現有療法上進展。仍然有機會去改善患MBC的患者的結果。
[0033]本文中描述的發明滿足上文描述的需要並提供了其它益處。
[0034]發明概述
[0035]在一個方面，提供了 一種治療HER2陽性癌症的方法，所述方法包括對患有HER2陽性癌症的人患者施用帕利他賽和T-DMl的組合，其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以範圍為2.4-3.6mg/kg的劑量施用T-DMl。在一個實施方案中，每3周一次地以選自2.4,3.0和3.6mg/kg的劑量施用T-DMl。在又一個實施方案中，每周一次地以80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以選自2.4,3.0和
3.6mg/kg的劑量施用T-DMl。在另一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以選自2.4,3.0和3.6mg/kg的劑量施用T-DMl。在另一個實施方案中，每周一次地以80mg/m2的劑量施用帕利他賽，每3周一次地以選自2.4、3.0和3.6mg/kg的劑量施用T-DMl，並且每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在一個這類實施方案中，施用起始加載劑量840mg的帕妥珠單抗,接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在另一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，每3周一次地以選自2.4、3.0和3.6mg/kg的劑量施用T-DMl，並且每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在一個這類實施方案中，施用起始加載劑量840mg的帕妥珠單抗,接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
[0036]在上文的任一個實施方案中，所述待治療的HER2陽性癌症是HER2陽性乳腺癌。在一個這類實施方案中，所述HER2陽性乳腺癌是轉移性的。在上文的任一個實施方案中，所述HER2陽性癌症以3+水平表達HER2。
[0037]在另一個方面，提供了治療HER2陽性癌症的方法，所述方法包括對患有HER2陽性癌症的人患者施用帕利他賽和T-DMl的組合，其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以1.2-2.4mg/kg的劑量施用T-DM1。在一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以1.2、1.6,2.0或2.4mg/kg的劑量施用T-DM1。在另一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以2.4mg/kg的劑量施用T-DMl。在一個這類實施方案中，每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在一個這類實施方案中，施用初始加載劑量840mg的帕妥珠單抗，接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
[0038]在上文的任一個實施方案中，所述待治療的HER2陽性癌症是HER2陽性乳腺癌。在一個這類實施方案中，所述HER2陽性乳腺癌為轉移性的。在上文的任一個實施方案中，所述HER2陽性癌症以3+水平表達HER2。在上文的任一個實施方案中，帕利他賽和T-DMl為共配製的。
[0039]在另一個方面，提供了一種治療HER2陽性癌症的方法，所述方法包括對患有HER2陽性癌症的人患者施用帕利他賽和T-DMl的組合，其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以2.0mg/kg的劑量施用T-DMl。在一個實施方案中，每周一次地以80mg/m2的劑量施用帕利他賽,並且每3周一次地以2.0mg/kg的劑量施用T-DMl0在另一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以2.0mg/kg的劑量施用T-DMl。在一個這類實施方案中，所述方法還包括每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在一個這類實施方案中，施用起始加載劑量840mg的帕妥珠單抗，接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在上文的任一個實施方案中，所述HER2陽性癌症為HER2陽性乳腺癌。在一個這類實施方案中，所述HER2陽性乳腺癌為轉移性的。在上文的任一個實施方案中，所述HER2陽性癌症以3+水平表達HER2。
[0040]在另一個方面，提供了一種治療HER2陽性癌症的方法，所述方法包括對患有HER2陽性癌症的人患者施用帕利他賽和T-DMl的組合，其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以1.2-2.0mg/kg的劑量施用T-DM1。在一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2或.80mg/m2的劑量施用帕利他賽,並且每周一次地以1.2、1.6或
2.0mg/kg的劑量施用T-DM1。在另一個實施方案中，每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以1.2mg/kg的劑量施用T-DMl。在一個這類實施方案中，所述方法還包括每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在一個這類實施方案中，施用起始加載劑量840mg的帕妥珠單抗，接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。在上文的任一個實施方案中，所述HER2陽性癌症為HER2陽性乳腺癌。在一個這類實施方案中，所述HER2陽性乳腺癌為轉移性的。在上文的任一個實施方案中，所述HER2陽性癌症以3+水平表達HER2。在上文的任一個實施方案中，帕利他賽和T-DMl是共配製的。
[0041]附圖簡述
[0042]圖1顯不用於施用帕利他賽和T-DMl組合的劑量擴大方案。
[0043]圖2顯示備選的劑量擴大方案。
[0044]圖3顯示向帕利他賽和T-DMl的方案加入帕妥珠單抗。
[0045]圖4顯不用於施用每周一次帕利他賽和T-DMl組合的劑量擴大方案。
[0046]圖5顯示向每周一次帕利他賽和T-DMl的方案加入帕妥珠單抗。
[0047]圖6顯示研究結果。[0048]發明詳述
[0049]1.定義
[0050]「曲妥珠單抗-MCC-DMl 」或「 T-DMl 」是一種抗體-藥物綴合物(CAS註冊號139504-50-0)，其具有以下結構:
[0051]
【權利要求】
1.一種治療HER2陽性癌症的方法，其包括對患有HER2陽性癌症的人患者施用帕利他賽(paclitaxel)和T-DM1的組合,其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以範圍為2.4-3.6mg/kg的劑量施用T-DMl。
2.權利要求1的方法，其中每3周一次地以選自2.4、3.0和3.611^/1^的劑量施用T-DMl。
3.權利要求2的方法，其中每周一次地以80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以選自2.4、3.0和3.6mg/kg的劑量施用T-DMl0
4.權利要求2的方法，其中每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每3周一次地以選自2.4、3.0和3.6mg/kg的劑量施用T-DMl0
5.權利要求3的方法，其進一步包括每3周一次地施用42 Omg帕妥珠單抗(pertuzumab)。
6.權利要求5的方法，其中施用起始加載劑量840mg帕妥珠單抗，接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
7.權利要求4的方法，其進一步包括每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
8.權利要求7的方法，其中施用起始加載劑量840mg帕妥珠單抗，接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述HER2陽性癌症為HER2陽性乳腺癌。
10.權利要求9的方法，其中所述HER2陽性乳腺癌為轉移性的。
11.權利要求1-8中任一項的方法，其中所述HER2陽性癌症以3+水平表達HER2。
12.—種治療HER2陽性癌症的方法，其包括對患有HER2陽性癌症的人患者施用帕利他賽和T-DMl的組合，其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以1.2-2.4mg/kg的劑量施用T-DMl。
13.權利要求12的方法，其中每周一次地以65mg/m2或80mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以1.2、1.6,2.0或2.4mg/kg的劑量施用T-DM1。
14.權利要求13的方法，其中每周一次地以65mg/m2的劑量施用帕利他賽，並且每周一次地以2.4mg/kg的劑量施用T-DMl。
15.權利要求14的方法，其進一步包括每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
16.權利要求15的方法，其中施用起始加載劑量840mg帕妥珠單抗，接著每3周一次地施用420mg帕妥珠單抗。
17.權利要求12-16中任一項的方法，其中所述HER2陽性癌症為HER2陽性乳腺癌。
18.權利要求17的方法，其中所述HER2陽性乳腺癌為轉移性的。
19.權利要求12-16中任一項的方法，其中所述HER2陽性癌症以3+水平表達HER2。
20.權利要求12-16中任一項的方法，其中帕利他賽和T-DMl為共配製的。
【文檔編號】A61P35/00GK103476407SQ201180066460
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2011年12月7日 優先權日:2010年12月9日
【發明者】B.M.克倫克, S.霍爾登, A.瓜迪諾, B.奧爾索斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司