一種製備頭孢丙烯母核7－氨基－3－丙烯基頭孢烷酸的方法

2023-04-24 07:51:16 1

專利名稱：一種製備頭孢丙烯母核 7－氨基－3－丙烯基頭孢烷酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸(7-APCA)的新方法，結構如(1)所示。所述頭孢丙烯母核是用於製備頭孢丙烯的原料。
背景技術頭孢丙烯(Cefprozil)化學名稱為(6R，7R)-7-(R)-2-氨基-2-(對羥基苯基)乙醯氨基-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，是第二代口服頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用。
目前，已經報導的合成7-APCA的方法基本是採用GCLE路線，如美國專利US4694079、US2004132992、中國專利公開號CN1694888等。合成路線如下 以GCLE為原料合成7-APCA，合成收率均偏低，mol收率在60％左右，而且存在合成步驟長，操作複雜及三廢排放多等缺點。

發明內容
本發明的目的是提供一種收率較高、成本較低、工藝路線簡單的合成7-APCA的新方法，所用原料7-ACA價格低廉、國內市場供應充足。解決目前以價格較高、貨源較缺的GCLE為原料來合成7-APCA，工藝存在的收率偏低，成本較高，質量不穩定等問題。
本發明的技術解決方案是一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸7-APCA(1)的新方法。
包括以下步驟(i)在溶劑存在下，在-10～120℃範圍內，7-氨基頭孢烷酸7-ACA(2)經矽烷化保護，碘取代，與三苯基磷反應得到化合物(3)，即7-三甲基矽基氨基-8-氧代-3-三苯基磷亞甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基矽基酯； (ii)化合物(3)在鹼金屬鹽存在下，與乙醛進行丙烯化反應(Wittig反應)，得到化合物(4)，即7-三甲基矽基氨基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基矽基酯； (iii)化合物(4)經脫保護劑脫去三甲矽基，結晶得到目的產物7-APCA(1)。
經7-ACA合成7-APCA的合成路線如下
步驟(i)中所使用的溶劑是指二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二乙基甲醯胺(DMAC)、二甲基亞碸(DMSO)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、苯、甲苯等溶劑，或其中任意兩種或兩種以上溶劑的混合物。
步驟(i)中所使用的矽烷化保護劑是指三甲基氯矽烷、三甲基溴矽烷、三甲基碘矽烷、六甲基二矽胺烷(HMDS)、六甲基二矽脲、N，O-雙三甲基乙醯胺、N-三甲矽基咪唑等，或其中兩種或兩種以上矽烷化劑的混合物。
碘取代採用三甲基碘矽烷(碘矽烷可以矽烷化保護，也可以碘代)。
步驟(ii)中所述的鹼金屬鹽是指氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、硫酸鋰、硝酸鋰、甲酸鋰、乙酸鋰、碘化鈉、碘化鉀等。
步驟(iii)中所述的脫矽烷化保護劑的方法是指採用含有活潑氫的小分子物質，將取代的三甲矽基從其保護的基團上解脫下來，所用的含活潑氫小分子物質是指甲醇、乙醇、水、鹽酸、硫酸等，或其混合物。
在本發明中，反應溫度範圍在-10～120℃之間，其中矽烷化反應溫度在-10～120℃之間，優選0～60℃；碘取代及與三苯基磷成鹽反應溫度為-5～50℃，優選0～40℃；丙烯化反應溫度為0～50℃，優選5～40℃。
本發明的有益效果是本發明方法從7-ACA合成7-APCA採用一鍋煮的方法，可以一步得到，反應中得到的化合物(3)、化合物(4)均不用分離直接進行下一步反應。本發明收率較高、成本較低、工藝路線簡單，所用原料7-ACA價格低廉、國內市場供應充足。
採用7-ACA合成7-APCA比目前採用GCLE合成7-APCA原料成本可以下降30％以上，所帶來的經濟效益是顯而易見的。
具體實施例方式
以下實施例是對本發明的詳細說明，但本發明不限於以下實施例。
實施例1步驟1 室溫下，在乾燥反應瓶中加入7-ACA 12g，二氯甲烷100ml，六甲基二矽胺烷(HMDS)10g，三甲基氯矽烷1ml，氮氣保護下，升溫至40-55℃，回流7～8小時，檢測回流尾氣幾乎沒有氨氣逸出時，停止回流，降溫至0～5℃，得到7-ACA的矽烷化溶液。反應液中加入三苯基磷13.5g，在約10分鐘加入三甲基碘矽烷11.5g，溫度不得高於5℃。加畢，在5-10℃保溫反應3～5小時，取樣檢測7-ACA殘留少於0.5g/L(HPLC)，反應結束，降溫至-5～0℃，得到化合物(3)的混合液。
步驟2 向步驟1得到的化合物(3)的混合溶液中加入DMF87ml，控溫0～2℃，加入無水氯化鋰2.6g，攪拌15分鐘。加入無水乙醛10.1ml，加料過程溫度控制在-2～2℃，保持此溫度反應14～16小時，檢測化合物(3)殘留少於3g/L(HPLC)，反應結束，得到化合物(4)的混合液。
步驟3 將步驟2得到的化合物(4)的混合液進行真空蒸餾，除去二氯甲烷，蒸餾溫度控制在50℃以下，蒸餾完畢，降至室溫，加入活性炭5g，攪拌30分鐘，過濾。濾液加入甲醇100ml，升溫至35～40℃，保溫攪拌30分鐘，降溫至0～5℃，攪拌1小時，過濾，用50ml甲醇洗滌。35℃真空乾燥7～8小時，得到7-APCA9.8g，純度95％(HPLC順/反＝92.5/7.5)。收率77％。
實施例2步驟1 室溫下，在乾燥反應瓶中加入7-ACA12g，二氯甲烷100ml，降溫至0～5℃，加入，三苯基磷13.5g，在約10分鐘內，加入三甲基碘矽烷33g，溫度不得高於5℃。加畢，在5-10℃保溫反應3～5小時，取樣檢測7-ACA殘留少於0.5g/L(HPLC)，反應結束，降溫至-5～0℃，得到化合物(3)的混合液。
後續操作同實施例一，結果相同。
實施例3步驟1、步驟2同實施例1。
步驟3 將步驟2得到的化合物(4)的混合液進行真空蒸餾，除去二氯甲烷，蒸餾溫度控制在50℃以下，蒸餾完畢，降至室溫，加入活性炭5g，攪拌30分鐘，過濾。濾液加入水400ml，升溫至35～40℃，保溫攪拌30分鐘，降溫至0～5℃，攪拌1小時，過濾，用50ml水和100ml丙酮洗滌。35℃真空乾燥7～8小時，得到7-APCA10.2g，純度95.5％(HPLC順/反＝92.5/7.5)。收率78％。
實施例4步驟1同實施例2，步驟2同實施例1，步驟3同實施例3，結果與實施例3相同。
實施例5步驟2中加入的鹼金屬鹽為硫酸鋰，其餘同實施例1。
實施例6步驟3中的脫保護劑為同比例的乙醇和鹽酸混合物，其餘同實施例1。
實施例7步驟1中溶劑選用同比例DMAC與丙酮混合物，其餘同實施例1。
實施例8步驟1中矽烷化保護劑為N，O-雙三甲基乙醯胺、N-三甲矽基咪唑的混合物，其餘同實施例1。
權利要求
1.一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是包括以下步驟a、在溶劑存在下，在-10～120℃範圍內，7-氨基頭孢烷酸經矽烷化保護，碘取代，與三苯基磷反應得到7-三甲基矽基氨基-8-氧代-3-三苯基磷亞甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基矽基酯；b、7-三甲基矽基氨基-8-氧代-3-三苯基磷亞甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基矽基酯在鹼金屬鹽存在下，與乙醛進行丙烯化反應，得到7-三甲基矽基氨基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基矽基酯；c、7-三甲基矽基氨基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基矽基酯經脫保護劑脫去三甲矽基，結晶得到目的產物7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸。
2.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，步驟a中所使用的溶劑是指二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種、任意兩種或兩種以上溶劑的混合物。
3.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，步驟a中所使用的矽烷化保護劑是指三甲基氯矽烷、三甲基溴矽烷、三甲基碘矽烷、六甲基二矽氨烷、六甲基二矽脲、N，O-雙三甲基乙醯胺、N-三甲矽基咪唑中的一種、兩種或兩種以上矽烷化劑的混合物，碘取代需加入反應試劑三甲基碘矽烷。
4.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，步驟b中所述的鹼金屬鹽是指氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、硫酸鋰、硝酸鋰、甲酸鋰、乙酸鋰、碘化鈉、碘化鉀中的一種。
5.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，步驟c中所述的脫保護劑的脫保護是指，採用含有活潑氫的小分子物質，將取代的三甲矽基從其保護的基團上解脫下來，所用的含活潑氫小分子物質是指甲醇、乙醇、水、鹽酸、硫酸中的一種或其兩種以上混合物。
6.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，步驟a矽烷化反應溫度在-10～120℃之間。
7.根據權利要求6所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，步驟a矽烷化反應溫度在0～60℃。
8.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，碘取代及與三苯基磷成鹽反應溫度為-5～50℃。
9.根據權利要求8所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，碘取代及與三苯基磷成鹽反應溫度為0～40℃。
10.根據權利要求1所述的一種製備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，其特徵是，丙烯化反應溫度為5～40℃。
全文摘要
本發明涉及一種製備頭孢丙烯母核7－氨基－3－丙烯基頭孢烷酸(7－APCA)的新方法，解決目前以價格較高、貨源較缺的GCLE為原料來合成7－APCA，工藝存在的收率偏低，成本較高，質量不穩定等問題。本發明製備方法包括以下步驟在溶劑存在下，在－10～120℃範圍內，7－ACA(2)經矽烷化保護，碘取代，與三苯基磷反應得到化合物(3)化合物(3)在鹼金屬鹽存在下，與乙醛反應，得到化合物(4)；化合物(4)經脫保護劑，結晶得到目的產物7－APCA(1)。本發明主要用於合成頭孢丙烯。
文檔編號C07D501/00GK101058584SQ200710093818
公開日2007年10月24日 申請日期2007年5月23日 優先權日2007年5月23日
發明者陳舒明, 方長明 申請人:上海駿捷生化科技有限公司