β－欖香烯嘧啶類衍生物及其合成方法
2023-04-24 02:17:06 1
專利名稱：β－欖香烯嘧啶類衍生物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物β-欖香烯，以及一系列β-欖香烯嘧啶類衍生物，並提供了合成該系列衍生物的方法。
本發明的另一目的是提供製備上述衍生物的方法。
為實現上述目的，本發明提供的β-欖香烯嘧啶類衍生物其分子結構如I式所示 其中R1，R2為氫，烷基，脂肪酸基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基。R3，R4為羥基，氨基。
本發明提供的製備上述β-欖香烯嘧啶類衍生物的方法，其主要步驟有(1)製備β-欖香烯滷代物中間體將β-欖香烯溶於冰醋酸，反應溫度控制在0-5℃，加入相當於β-欖香烯量(質量比)0.5-10倍的次氯酸鹽，在此溫度下攪拌1-4小時，將反應混合液用石油醚萃取5-6次，合併有機相，並用乾燥劑進行乾燥，得到黃色油狀物。該油狀物可直接用於製備β-欖香烯嘧啶類衍生物，或將油狀物經矽膠柱層析得到較純的β-欖香烯氯代物後再用於製備β-欖香烯嘧啶類衍生物。
也可以將β-欖香烯和過渡金屬氯化物，按100∶1-100(質量比)的比例混合加到正己烷或乙醚中，冷卻至0℃以下，攪拌下加入次氯酸鹽或N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)，加入量相當於β-欖香烯的0.5-10倍質量比，反應3-4小時，過濾反應液，用石油醚萃取幾次，將有機相濃縮，快速矽膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，得到未反應的β-欖香烯和β-欖香烯氯代物或溴代物的混合物。該混合物可直接用於製備β-欖香烯嘧啶類衍生物，或進一步柱層析得到較純的β-欖香烯氯代物或溴代物，用於製備β-欖香烯嘧啶類衍生物。
本發明所述的次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、漂白粉或漂白精。
本發明所述的過渡金屬氯化物為三氯化鐵、二氯化鈷、三氯化銥、二氯化鈀或二氯化鎳。
本發明所述的過渡金屬氯化物直接加入反應體系或吸附到矽膠上再加入反應體系。
(2)製備β-欖香烯嘧啶類衍生物將製得的β-欖香烯滷代物與嘧啶類衍生物以1∶1-2(質量比)溶解於無水二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碸(DMSO)中，惰性氣體保護下，攪拌並保溫60-70℃，反應24小時，冷卻至室溫。反應完全後，加入飽和食鹽水將反應淬滅，用氯仿萃取，有機相用水洗後用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，經矽膠柱層析，用石油醚和相應的溶劑進行梯度衝洗後可得到目標化合物。
用步驟(1)製備的β-欖香烯溴代物與嘧啶類衍生物反應時，其反應在常溫下進行。
本發明所述的嘧啶類衍生物為2位或4位被羥基或者氨基取代或2，4-位同時同時被氨基或羥基取代，而其餘位置被其它取代基所取代的的嘧啶衍生物。
本發明中β-欖香烯滷代物與嘧啶類衍生物之間的加入比例沒有特別嚴細的要求，一般以1∶1-2(質量比)為好。
本發明採用的乾燥劑為無水硫酸鈉、硫酸鎂或氯化鈣。
本發明採用的惰性氣體為氬氣、氮氣或二氧化碳。
本發明提供的β-欖香烯嘧啶類衍生物的合成方法簡便，反應條件溫和易於控制，容易實現工業化。此類化合物有可能具有多種生物活性，特別是抗癌活性或抗病毒活性。
實施例1步驟1、β-欖香烯用次氯酸鹽在醋酸中反應製備滷代物中間體在裝有電磁攪拌器的100mL的圓底瓶中，加入10.2gβ-欖香烯、10ml冰醋酸，反應溫度控制在0-5℃左右。在劇烈攪拌下由恆壓滴液漏鬥滴加40ml次氯酸鈉(含有效氯8.6％)，並注意維持反應體系溫度不超過5℃，在4小時內加完。繼續在此溫度下攪拌1小時，然後將反應混合液倒入分液漏鬥中，用石油醚萃取3次(3×60ml)，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後得黃色油狀物，經矽膠柱層析得到β-欖香烯氯代物用於步驟3的反應。也可以將油狀物直接濃縮後，經GC-mass分析後直接用於步驟3的反應。
步驟2、β-欖香烯嘧啶類衍生物的製備將4.9gβ-欖香烯和其氯代物的混合物(含氯代物40％)與0.01moL的2，4-二羥基-嘧啶加入100mL圓底燒瓶中，用15mL無水DMF將其溶解，並加入0.03moL的無水K2CO3，氬氣保護下，在電磁攪拌的條件下，60℃保溫，反應24小時後，冷卻至室溫，加入100mL飽和的食鹽水，並用150mL(3×50mL)氯仿萃取，合併有機相併用大量的水洗後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析，用石油醚和丙酮的混和溶劑進行梯度衝洗得到目標化合物13-(2，4-二羥基-嘧啶)-β-欖香烯。
實施例2步驟1、FeCl3等過渡金屬的處理將5g三氯化鐵溶於10mL丙酮中，然後加入20g矽膠，在旋轉蒸發器上減壓除去丙酮，然後將矽膠置於烘箱中，於120℃的溫度下乾燥3-4小時後，冷卻後置於乾燥器中備用。用同樣的方法製得NiCl2，CoCl2的催化劑。IrCl3的製法是將IrCl3溶於20ml水中，然後減壓蒸除大部分水，得到的粉末置於烘箱中，於140℃乾燥4-5小時後，自然冷卻後置於乾燥器中備用。
步驟2、β-欖香烯用次氯酸鹽在過渡金屬氯化物催化反應下製備滷代物中間體在裝有電磁攪拌器的100ml的圓底瓶中，加入10.2g β-欖香烯、50ml正己烷，FeCl350％ moL)，冷卻至0℃以下，在劇烈攪拌下由恆壓滴液漏鬥滴加40ml次氯酸鈉(含有效氯8.6％)。在此溫度下反應3-4小時後，將反應液過濾，用正己烷洗滌，然後用石油醚萃取，用大量的水洗，合併有機相併用無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，快速矽膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，除去無機鹽，得到欖香烯和欖香烯氯代物，該混合物直接用於步驟3；也可以進一步柱層析得到較純的β-欖香烯氯代物用於步驟3。
同時，FeCl3吸附在矽膠上，加入反應體系作為滷代反應催化劑，反應效果也很好。
步驟3、同實施例1。
實施例3步驟1、FeCl3等過渡金屬的處理同實施例2步驟1。
步驟2、β-欖香烯用NBS在過渡金屬氯化物催化反應下製備β-欖香烯溴代物中間體在裝有電磁攪拌器的100mL的圓底瓶中，加入10.2gβ-欖香烯、30mL乙醚，二氯化鈷10％moL，冷卻至0℃以下，在劇烈攪拌下分批加入10gNBS，反應4小時後，將反應液過濾，用正己烷洗滌，然後將有機相濃縮，快速矽膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，除去無機鹽及反應生成的琥珀醯亞胺，得到未反應的β-欖香烯和β-欖香烯溴代物，該混合物直接用於步驟3的反應。也可以進一步柱層析得到較純的β-欖香烯溴代物用於步驟3的反應。
步驟3、β-欖香烯嘧啶類衍生物的製備將步驟2得到的6g β-欖香烯和其溴代物的混合物(含溴代物40％)與0.01moL的6-甲基-2，4-二羥基-嘧啶，加入100mL圓底燒瓶中，用15mL無水DMF將其溶解，並加入0.03moL的無水K2CO3，在氬氣保護下，在電磁攪拌的條件下反應24小時後，加入100mL飽和的食鹽水，並用150mL(3×50mL)氯仿萃取，有機相用大量的水洗後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析，用石油醚進行梯度衝洗得到目標化合物13-(6-甲基-2，4-二羥基-嘧啶)-β-欖香烯。
實施例4步驟1、FeCl3等過渡金屬的處理同實施例2步驟1。
步驟2、β-欖香烯氯代物的製備同實施例1步驟1。
步驟3、β-欖香烯嘧啶類衍生物的製備同實施例1步驟3，利用β-欖香烯氯代物和2-羥基-6-氨基-嘧啶反應得到13-(2-羥基-4-氨基-嘧啶)-β-欖香烯。
實施例5步驟1、FeCl3等過渡金屬的處理同實施例2步驟1。
步驟2、β-欖香烯溴代物的製備同實施例3步驟2。
步驟3、β-欖香烯嘧啶類衍生物的製備同實施例3步驟3，利用β-欖香烯溴代物和2-羥基-嘧啶反應得到13-(2-羥基-嘧啶)-β-欖香烯。
實施例6步驟1、FeCl3等過渡金屬的處理同實施例2步驟1。
步驟2、β-欖香烯氯代物的製備同實施例1步驟1。
步驟3、β-欖香烯嘧啶類衍生物的製備同實施例3步驟3，利用β-欖香烯氯代物和5-羧基-2，4-二羥基-嘧啶縮合得到13-(2，4-二-羥基-5-羧基-嘧啶)-β-欖香烯。
權利要求
1.一系列β-欖香烯嘧啶類衍生物，其結構如I式 其中R1，R2為氫、烷基、脂肪酸基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R3，R4為羥基和/或氨基。
2.製備權利要求1所述的β-欖香烯嘧啶類衍生物的方法，其主要步驟有(1)製備β-欖香烯滷代物中間體將β-欖香烯溶於冰醋酸，反應溫度控制在0-5℃，加入相當於β-欖香烯量(質量比)0.5-10倍的次氯酸鹽，在此溫度下攪拌1-4小時，反應混合液用石油醚萃取數次，合併有機相，用乾燥劑進行乾燥，得黃色油狀物；(2)製備β-欖香烯嘧啶類衍生物將步驟(1)製得的β-欖香烯滷代物與嘧啶類衍生物以1∶1-2(質量比)溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中，惰性氣體保護下，攪拌並保溫60-70℃，反應18-30小時，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，有機相用水洗後用乾燥劑進行乾燥，濃縮後經矽膠柱層析，用石油醚和丙酮的混合溶劑進行梯度衝洗得到目標化合物。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)得到的黃色油狀物經矽膠柱層析得到β-欖香烯氯代物用於步驟(2)的反應。
4.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)製備β-欖香烯滷代物中間體，其主要步驟為加入β-欖香烯、正己烷或乙醚、過渡金屬氯化物，其中β-欖香烯和過渡金屬氯化物的加入比例為100∶1-100(質量比)，冷卻至0℃以下，攪拌下加入次氯酸鹽，反應3-4小時，過濾反應液，用正己烷洗滌，將有機相濃縮，快速矽膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，得到未反應的β-欖香烯和β-欖香烯滷代物的混合物，進一步柱層析得到較純的β-欖香烯滷代物。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，向所述β-欖香烯、正己烷或乙醚、過渡金屬氯化物的混合溶液中加入相當β-欖香烯0.5-10倍的N-溴代琥珀醯亞胺(質量比)，其中β-欖香烯和過渡金屬氯化物的比例為100∶1-100(質量比)，製備β-欖香烯溴代物。
6.如權利要求4或5所述的製備方法，其特徵在於，所述過渡金屬氯化物直接加入反應體系或吸附到矽膠上再加入反應體系。
7.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(2)製備β-欖香烯嘧啶類衍生物為將權利要求5製備的β-欖香烯溴代物與嘧啶類衍生物以1∶1-2(質量比)溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中，惰性氣體保護下攪拌反應18-30小時，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，有機相用水洗後用乾燥劑進行乾燥，濃縮後經矽膠柱層析，用石油醚進行梯度衝洗得到目標化合物。
8.如權利要求2或4所述的製備方法，其特徵在於，所述次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、漂白粉或漂白精。
9.如權利要求2或7所述的製備方法，其特徵在於，所述嘧啶類衍生物為2位或4位被羥基或者氨基取代或2，4-位同時被氨基或羥基取代，而其它位置被其它取代基所取代的的嘧啶衍生物。
10.如權利要求4或5所述的製備方法，其特徵在於，所述過渡金屬氯化物為三氯化鐵、二氯化鈷、三氯化銥、二氯化鈀或二氯化鎳。
11.如權利要求2或7所述的製備方法，其特徵在於，所述乾燥劑為無水硫酸鈉、硫酸鎂或氯化鈣。
12.如權利要求2或7所述的製備方法，其特徵在於，所述惰性氣體為氬氣、氮氣或二氧化碳。
全文摘要
一系列β－欖香烯嘧啶類衍生物，其結構如I式，其中R
文檔編號C07D239/00GK1462745SQ0212167
公開日2003年12月24日 申請日期2002年5月31日 優先權日2002年5月31日
發明者褚長虎, 梁鑫淼, 肖紅斌, 胡皆漢 申請人:中國科學院大連化學物理研究所