製備胺基酸甲酯的工藝的製作方法

2023-04-24 06:53:16 1

專利名稱：：製備胺基酸甲酯的工藝的製作方法製備胺基酸甲酯的工藝本發明涉及製備胺基酸甲酯的工藝。用硫酸作為催化劑酯化胺基酸的一種方法從US4,680,403己知。該工藝包括在硫酸存在下、於醇中加熱胺基酸。該工藝的一個嚴重缺點是產率相當低。在EP-A-0544205中，對該工藝進行了改良，以獲得更高的產率。在這種改良工藝中，醇的大部分作為液體或氣體加入至胺基酸、小部分醇和硫酸構成的反應混合物中，而同時從反應混合物中蒸餾出同樣量的醇。該發明的發明人報導了比US4,680,403的工藝要高的產率。EP-A-0544205中公開的工藝的主要缺點在於，醇比US4，680，403工藝消耗要高(多至8倍)。醇的這種高消耗使得該工藝在經濟上非常沒有吸引力。本發明的一個目的是提供用於合成胺基酸甲酯的低成本的工藝，其中，該合成工藝具有高產率以及低的醇消耗。"胺基酸"在本文中被定義為至少具有一個羧酸基團COOH和一個氨基基團(NH2)的有機分子。這些基團可與有機分子中同樣的碳原子相連(如a胺基酸中那樣)，或與不同的碳原子相連(如^胺基酸、7-胺基酸等中那樣)。胺基酸可以是任何光學異構體，即，右旋(D)、左旋(L)或外消旋(D,L)型。如下式所示，a-胺基酸具有連接有下述單元的中央碳原子羧酸基團COOH、氨基基團(NH2)、氫(H)和基團R:R-HC(NH2)-COOH此類a-胺基酸的例子是自然界中發現的、構成蛋白的20種L-a胺基酸甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、組氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、精氨酸、賴氨酸、穀氨醯胺、穀氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸。其它例子是用於合成半合成的/3-內醯胺抗生素的胺基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氫苯甘氨酸、D-4-羥基-苯甘氨酸等。"游離胺基酸"在本文中被定義為胺基酸的未經酯化的形式，即，具有游離羧基的。"胺基酸甲酯"在本文中被定義為胺基酸的甲基酯形式，其中胺基酸的羧基被酯化至醇，例如D-苯甘氨酸甲酯、D-二氫苯甘氨酸甲酯或D-4-羥基-苯甘氨酸甲酯。"比例"在本文中被定義為[胺基酸甲酯的量]+[游離胺基酸的量]其中，量以摩爾表示。在一個方面，本發明提供了合成胺基酸甲酯的工藝，其包括如下步驟..a.將包含游離胺基酸、甲醇和強酸的反應混合物回流；b.濃縮步驟(a)中獲得的混合物；c.加入甲醇；d.重複步驟(a)-(c)—次或多次。初始反應混合物是通過將合適量的游離胺基酸、甲醇和強酸混合起來來製造的。該初始混合物的體積在本文中被稱為初始反應體積。本發明工藝中的胺基酸可以是本文定義的任何胺基酸。優選的是a-胺基酸，特別是其甲酯可用來合成半合成的/3-內醯胺抗生素的那些o;-胺基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氫苯甘氨酸、D-4-羥基-苯甘氨酸等。優選地，在初始混合物中使用甲醇與游離胺基酸的下述摩爾比3至25之間，更優選5至25之間，最優選6至10之間。強酸可以是任何強酸，例如氫氯酸、硫酸、垸基或芳基磺酸；優選的是硫酸、甲磺酸和對甲苯磺酸，最優選的是硫酸。優選地，使用強酸(以當量計，例如，一摩爾氫氯酸是l當量，一摩爾硫酸是2當量)與游離胺基酸的下述摩爾比0.9至10之間，更優選1至5之間，最優選2至3之間。技術人員將能根據所選用的胺基酸來優化反應條件，而無須進行過多實驗。回流步驟可在20至100°C，更優選40至100°C，更優選60至100°C，最優選60至80。C之間的溫度下進行一定時間，例如0.5至5小曰寸之間，優選1小時至3小時之間，更優選1.5至2.5小時之間。在濃縮步驟(b)期間，通過蒸發除去甲醇和水。該步驟期間的壓力最初可以是大氣壓，其在濃縮步驟期間可降低，例如通過真空泵降低，優選降至50mbar或更低，更優選40mbar或更低，更優選30mbar或更低，最優選20mbar或更低。作為甲醇和水蒸發的結果，溫度最初可降低例如至40°C，在濃縮步驟(b)期間再升高。通常，濃縮步驟(b)可在40至100°C，優選60至90。C，更優選70至80。C之間的溫度下進行。濃縮步驟繼續進行，直到濃縮步驟之前存在的水超過30%被除去，更優選地，超過40%的水被除去，優選超過50%的水被除去，優選超過70%的水被除去，優選超過80%的水被除去，最優選超過90%的水被除去。濃縮步驟之後，加入合適量的甲醇(步驟(c))，優選地，加入的量使得獲得反應混合物的初始體積，或者是獲得小於反應混合物的初始體積的量，例如，反應混合物的初始體積的^>0%或《0%或-0%或《0%或20%或40%或《0%或《0%。加入的乙醇的量也可超過反應混合物的初始體積。步驟(a)、(b)和(c)重複一次或多次，至少1次，優選2次，更優選3次，更優選4次，更優選5次，更優選6次，更優選7次，更優選8次，更優選9次，更優選10次。我們發現，通過重複這些步驟，前文所定義的胺基酸甲酯形成的"比例"顯著增加。例如，進行步驟(a)-(c)僅一次時，可獲得75-85%之間的"比例"，重複步驟(a)-(c)1次後，可獲得85-95%之間的"比例"，重複步驟(a)-(c)2次後，可獲得95-97%之間的"比例"，重複步驟(a)-(c)3次後，可獲得97-98%之間的"比例"，重複步驟(a)-(c)4次後，可獲得98-99%之間的"比例"，重複步驟(a)-(c)5次後，可獲得99-99.5%之間的"比例"，重複步驟(a)-(c)超過5次後，可獲得超過99.5%的"比例"。任選地，可對步驟(b)或步驟(c)後獲得的混合物加以純化，以獲得具有高的前文所定義的"比例"的混合物。混合物的比例優選為^5%，更優選^0%，更優選^>5%，更優選^6%，更優選^7%，更優選^8%，更優選^>9%，更優選39.5%，最優選^9.8%。純化步驟的一種實施方式包括沉澱和從胺基酸酯中去除游離胺基酸。這可通過用合適的鹼(例如NaOH、氨、KOH)將步驟(a)中獲得的混合物的pH調節至2至6.5之間的值，優選2.5至5之間的值，最優選3至4之間的值來實現。在另一實施方式中，可將步驟(a)中獲得的反應混合物加入適量的水或醇或水和醇的混合物中，接著用合適的鹼(例如NaOH、氨、KOH)將pH調節至2至6.5之間，優選2.5至5之間，最優選3至4之間。將pH調節至想要的值之後，可通過加入合適的鹼將pH保持為想要的值。在這些條件下，可形成包含游離胺基酸的沉澱。合適的時間後，使用己知技術濾除沉澱。濾液包含胺基酸甲酯。調節濾液的pH為l至6之間，優選1至4之間，最優選1.5至3之間，之後使用已知技術通過蒸發來除去醇。純化步驟的另一實施方式涉及包含有機相(含有胺基酸甲酯衍生物和較少量的游離胺基酸)和水相(含有游離胺基酸，以及任選地，鹽)的兩相或多相系統的形成。這可通過加入合適的鹼(例如NaOH、氨、KOH)將步驟(a)中獲得的混合物的pH調節至7.5至10之間，優選8.5至9.5之間，最優選8.8至9.2之間來實現。在另一實施方式中，可將步驟(a)中獲得的反應混合物加入適量的水或醇或水和醇的混合物中，接著用合適的鹼(例如NaOH、氨、KOH)將pH調節至7.5至10之間，優選8.5至9.5之間，最優選8.8至9.2之間。將pH調節至想要的值之後，可通過加入合適的鹼將pH保持為想要的值。任選地，水可以是水性鹽(例如NaCl)溶液的形式。游離胺基酸也可形成沉澱。可使用已知技術來分離多相系統中的各相。任選地，可用水或水性鹽溶液來洗滌有機相。洗滌的水相可被循環進合適的工藝流中，以避免產率損失。該工藝流可以是步驟(a)後或如本文所述進行pH調節後獲得的反應混合物。純化步驟的一種高度優選的實施方式組合了兩種前面的實施方式，即，首先將步驟(a)中獲得的混合物的pH調節至2至6.5之間，優選2.5至5之間，最優選3至4之間，將形成的沉澱濾去，隨後將獲得的濾液的pH調節至7.5至IO之間，優選8.5至9.5之間，最優選8.8至9.2之間，並6使用已知的技術對獲得的多相系統中的各相加以分離。實施例比較實施例採用連續添加和蒸餾甲醇來合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液該實驗基本上按照EP-A-0544205所述來進行，但有如下改動用D-苯甘氨酸代替EP-A-0544205中的L-苯丙氨酸或L-天冬氨酸或L-纈氨酸，並且溫度更低(73。C代替EP-A-0544205中的85-90。C)。將135gD-苯甘氨酸懸浮於252ml(200g)甲醇中，加入107g濃硫酸。將混合物在大約73°C下回流下保持2小時。反應器裝有帶龍頭的回流/蒸餾單元。在回流條件下，龍頭關閉，而蒸餾期間，龍頭打開。將幹甲醇以110g/h的給料速度裝入反應器。通過以相同速率蒸餾掉，使得反應器內的液位保持恆定(龍頭打開)。結果示於表1中。加入708g甲醇後，比例(如前文所定義的)為91.0%。即使加入2400g甲醇後，比例也僅增加至94.7%。tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8實施例1合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液將135gD-苯甘氨酸懸浮於252ml(200g)甲醇中，加入107g濃硫酸。將混合物在大約73°C下回流下保持2小時，使用真空泵在減壓下進行濃縮。壓力從大氣壓降至20mBar，同時反應混合物的溫度從40°C升高至80°C。加入第二部分126ml(100g)的甲醇；混合物在大約81°C的溫度下保持回流1小時，並再次按照上文所述在減壓下濃縮。該過程再重複三次(加甲醇、回流和濃縮)。最後，加入126ml(100g)甲醇，再對溶液回流1小時，冷卻至室溫。結果示於表1中。最終的比例為99.2%，消耗了700g甲醇。隨後，在35分鐘內以恆定速率加入15ml氨，直到pH為2.3-2.4。然後，加入75ml水，減壓下蒸餾掉甲醇，同時保持溫度低於50°C。最終的PGM溶液的pH為2.0。當將實施例1和比較實施例的結果加以比較時，可以推斷出比較實施例的現有技術方法(連續添加和蒸餾甲醇)提供的"比例"(94.7%)要比實施例1所用的方法(99.2%)低得多。此外，對於同樣的"比例"而言，現有技術的方法消耗了多得多的甲醇。例如，為獲得93%的(低)"比例"，在比較實施例中使用了大約1400g甲醇，而在實施例l中，僅使用了300g，這僅是21%。合成D-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液將90gD-苯甘氨酸懸浮於170ml甲醇中，加入73.2g濃硫酸。將混合物在大約73°C下回流下保持2小時，使用真空泵在減壓下進行濃縮。壓力從大氣壓降至20mBar，同時反應混合物的溫度從40°C升高至80。C。加入170ml甲醇，再將反應混合物在回流下保持2小時，以及在減壓下濃縮。再次加入170ml甲醇，將混合物在回流下保持2小時，並在減壓下濃縮。最後，加入125ml甲醇。在該階段，前文所定義的"比例"為95%。20。C下1小時內將溶液放進第二反應器(已預先裝入20ml甲醇)。用氨將pH保持為3.5。形成了固體，通過過濾除去固體。用25ml水稀釋得到的母液，在減壓下(p=20mmHg，T=40-45°C)濃縮。最後，獲得了207.5gD-苯甘氨酸甲酯(PGM)溶液。得到的溶液的"比例"為99%。實施例3合成D-二氫苯甘氨酸甲酯(DHPGM)溶液將90gD-二氫苯甘氨酸(DHPG)懸浮於200ml甲醇中，加入73.2g濃硫酸。將混合物在大約73°C下回流下保持2小時，使用真空泵在減壓下進行濃縮。壓力從大氣壓降至20mBar，同時反應混合物的溫度從40°C升高至80°C。加入170ml甲醇，再將反應混合物在回流下保持2小時，以及在減壓下濃縮。再次加入170ml甲醇，將混合物在回流下保持2小時，並在減壓下濃縮。最後，加入125ml甲醇。在該階段，前文所定義的"比例"為94.8%。20。C下1小時內將溶液放進第二反應器(已預先裝入20ml甲醇)。用氨將pH保持為3.5。形成了固體，通過過濾除去固體。用25ml水稀釋得到的母液，用3g炭(活性碳)脫色，並在減壓下(p=20mmHg，T=40-45。C)濃縮。最後，獲得了217.6gDHPGM溶液。得到的溶液的"比例"為99.2%。權利要求1.合成胺基酸甲酯的工藝，其包括如下步驟a.將包含游離胺基酸、甲醇和強酸的反應混合物回流；b.濃縮步驟(a)中獲得的所述混合物；c.加入甲醇；d.重複步驟(a)-(c)一次或多次。2.權利要求1的工藝，其中，步驟(a)-(c)重複至少2次。3.前述任意一項權利要求所述的工藝，其中，所述胺基酸是o;-胺基酸，優選是其甲酯被用於合成半合成的/5-內醯胺抗生素的仏胺基酸，例如D-苯甘氨酸、D-二氫苯甘氨酸或D-4-羥基-苯甘氨酸。4.前述任意一項權利要求所述的工藝，其中，所述強酸是硫酸。全文摘要本發明描述了合成胺基酸甲酯的工藝，其包括下述步驟(a)對包含游離胺基酸、甲醇和強酸的反應混合物進行回流；(b)濃縮所述混合物；(c)加入甲醇；(d)重複步驟a-c一次或多次。文檔編號C07C227/18GK101631764SQ200880007716公開日2010年1月20日申請日期2008年3月10日優先權日2007年3月9日發明者哈羅德·莫洛·穆迪申請人:帝斯曼智慧財產權資產管理有限公司