類胡蘿蔔素顆粒及其應用的製作方法
2023-04-23 12:10:17
本申請是申請日為2012年1月25日，申請號為201280007268.7，發明名稱為「類胡蘿蔔素顆粒及其應用」的發明專利申請的分案申請。
本發明涉及用於將分子遞送至個體血流中的運載劑(vehicle)。
背景技術：
口服的物質(諸如藥物和膳食補充劑)經常被例如胃腸道內的酶促降解(enzymaticdegradation)、氧化或胃酸改變或破壞。該改變或破壞降低了物質在血流中的吸收及隨後的生物利用度。
具有載體的配製物(formulation)可增加以未改變或未破壞形式吸收的不穩定物質的量，從而增加該配製物在血流中的生物利用度。
之前，已經使用乳清蛋白作為增加番茄紅素活性的載體(richelle等，j.nutr.132:404-408,2002；pct/ep01/06145)。已報導使用乳清蛋白配製的番茄紅素抑制致動脈粥樣硬化血清抗體酶(atherogenicserumabzyme)，且該使用乳清蛋白配製的番茄紅素可用於動脈粥樣硬化疾病的治療中(wo2007/010216)。
技術實現要素：
本發明涉及如下的發現：胡蘿蔔素(諸如番茄紅素)可用於將貨物分子遞送至血流中。與其他遞送系統相比，將貨物分子併入到類胡蘿蔔素顆粒中可使血流中貨物分子的生物利用度增加，允許實現功效所需的劑量降低或增加相同劑量的功效。類胡蘿蔔素顆粒可用於個體口服的治療和營養化合物的配製物中。
本發明的一個方面提供了一種顆粒群(population)，每個顆粒均包含類胡蘿蔔素化合物及一個或多個貨物分子。
類胡蘿蔔素抵抗胃腸道內的酶促降解。如本文所描述的，將貨物分子併入到類胡蘿蔔素顆粒中提供了防止在胃腸道內被破壞和/或改變的保護。
在一些實施方式中，在所述群中的一個或多個類胡蘿蔔素顆粒中，類胡蘿蔔素化合物可形成層，例如將包含一個或多個貨物分子的內核包入囊中的外層或過渡(interim)層(即膠束或反膠束)。所述群中1％或更多、10％或更多、20％或更多、30％或更多，或40％或更多的顆粒可具有這種膠束結構。所述群中至多100％、至多95％、至多90％、至多80％、至多70％或至多60％的顆粒可具有這種膠束結構。類胡蘿蔔素膠束可以是可溶的，且例如可以存在於水溶液中。
在一些實施方式中，在所述群中的一個或多個類胡蘿蔔素顆粒中，類胡蘿蔔素化合物可形成基質，貨物分子或它們的疏水基團錨定或嵌入在該基質中(即非膠束或複合顆粒)。例如，所述群中1％或更多、10％或更多、20％或更多、30％或更多，或40％或更多的顆粒可具有這種複合結構。所述群中至多100％、至多95％、至多90％、至多80％、至多70％或至多60％的顆粒可具有這種複合結構。非膠束顆粒可以乾燥形式存在或作為懸浮液或膠體(colloid)存在。
可以使用常規技術確定群中具有膠束或非膠束結構的顆粒的比例。
群中類胡蘿蔔素顆粒可具有一致或基本一致的結構(即同質群)、或不一致或基本不一致的結構(即異質群)。
類胡蘿蔔素顆粒在群中可以聚集體或簇(cluster)存在。
群中類胡蘿蔔素顆粒採用的結構依賴於若干因素，包括：製備方法，貨物分子的尺寸、形狀和疏水性，類胡蘿蔔素與貨物分子的比率，表面活性劑的存在，貨物分子的疏水部分和親水部分之間的比率，以及貨物分子的同質性和純度(尤其如果顆粒包含多於一種類型的貨物分子)。
類胡蘿蔔素化合物是一類包含長多烯鏈的四萜。類胡蘿蔔素包括胡蘿蔔醇(xanthophyll)(諸如葉黃素(lutein)和玉米黃質)和胡蘿蔔素(諸如β-胡蘿蔔素、α-胡蘿蔔素、ζ(zeto)-胡蘿蔔素)以及番茄紅素及相關分子，包括1-ho-3』,4』-二脫氫番茄紅素、3,1』-(ho)2-γ-胡蘿蔔素、1,1』-(ho)2-3,4,3』,4』-四脫氫番茄紅素、1,1』-(ho)2-3,4-二脫氫番茄紅素)。
其他適當的可如本文描述所使用的類胡蘿蔔素化合物包括：烴，諸如十氫番茄紅素(7,8,11,12,15,7』,8』,11』,12』,15』-十氫-γ,γ-胡蘿蔔素)、六氫番茄紅素(phytofluene)、六氫番茄紅素(hexahydrolycopene)(15-順式-7,8,11,12,7』,8』-六氫-γ,γ-胡蘿蔔素)、紅酵母烯(3』,4』-二脫氫-β,γ-胡蘿蔔素)和α-玉米胡蘿蔔素(7』,8』-二氫-ε,γ-胡蘿蔔素)；醇類，諸如雙阿脲(alloxanthin)、梳黃質(cynthiaxanthin)、蛤黃質(pectenoxanthin)、茜草黃質(cryptomonaxanthin)((3r,3』r)-7,8,7』,8』-四脫氫-β,β-胡蘿蔔素-3,3』-二醇)、甲殼黃素(crustaxanthin)(β,-胡蘿蔔素-3,4,3』,4』-四醇)、尬贊黃素(gazaniaxanthin)((3r)-5』-順式-β,γ-胡蘿蔔素-3-醇)、羥基綠硫菌烯(oh-chlorobactene)(1』,2』-二氫-f,γ-胡蘿蔔素-1』-醇)、綠藻黃素(loroxanthin)(β,ε-胡蘿蔔素-3,19,3』-三醇)、番茄黃素(lycoxanthin)(γ,γ-胡蘿蔔素-16-醇)、玫紅品醇(rhodopin)(1,2-二氫-γ,γ-胡蘿蔔素-l-醇)、紫紅醇(rhodopinol，akawarmingol)(13-順式-1,2-二氫-γ,γ-胡蘿蔔素-1,20-二醇)、腐菌黃素(saproxanthin)(3』,4』-二脫氫-1』,2』-二氫-β,γ-胡蘿蔔素-3,1』-二醇)和玉米黃質；配糖類，諸如顛藻黃素(oscillaxanthin)(2,2』-雙(β-l-吡喃鼠李糖苷)-3,4,3』,4』-四脫氫-1,2,1』,2』-四氫-γ,γ-胡蘿蔔素-1,1』-二醇)和草分枝桿菌葉黃素(phleixanthophyll)(1』-(β-d-吡喃葡萄糖苷)-3』,4』-二脫氫-1』,2』-二氫-β,γ-胡蘿蔔素-2』-醇)；醚類，諸如紫菌紅醇(1』-甲氧基-3』,4』-二脫氫-1,2,1』,2』-四氫-γ,γ-胡蘿蔔素-1-醇)和球形烯(1-甲氧基-3,4-二脫氫-1,2,7』,8』-四氫-γ,γ-胡蘿蔔素)；環氧化物類，諸如矽甲藻黃素(5,6-環氧-7』,8』-二脫氫-5,6-二氫-胡蘿蔔素-3,3-二醇)、黃體黃質(luteoxanthin)(5,6:5』,8』-二環氧-5,6,5』,8』-四氫-β,β-胡蘿蔔素-3,3』-二醇)、二羥基檸黃質(mutatoxanthin)、檸黃質(citroxanthin)、玉米黃質(呋喃氧化物5,8-環氧-5,8-二氫-β,β-胡蘿蔔素-3,3』-二醇)、新色素(neochrome)(5』,8』-環氧-6,7-二脫氫-5,6,5』,8』-四氫-β,β-胡蘿蔔素-3,5,3』-三醇)、鈴蘭色素(foliachrome)、金蓮花色素(trollichrome)和無隔藻黃素(vaucheriaxanthin)(5』,6』-環氧-6,7-二脫氫-5,6,5』,6』-四氫-β,β-胡蘿蔔素-3,5,19,3』-四醇)；醛類，諸如玫紅品醛(rhodopinal)、瓦明醛(wamingone)(13-順式-1-羥基-1,2-二氫-γ,γ-胡蘿蔔素-20-醛)、圓酵母紅素醛(torularhodinaldehyde)(3』,4』-二脫氫-β,γ-胡蘿蔔素-16』-醛)；酸和酸酯，諸如紅酵母紅素(torularhodin)(3』,4』-二脫氫-β,γ-胡蘿蔔素-16』-酸)和紅酵母紅素甲酯(torularhodinmethylester)(甲基3』,4』-二脫氫-β,γ-胡蘿蔔素-16』-酯)；酮類，諸如蝦青素、角黃素(canthaxanthin；akaaphanicin)、斑蝥黃素(chlorellaxanthin)(β,β-胡蘿蔔素-4,4』-二酮)、辣椒紅素(capsanthin)((3r,3’s,5』r)-3,3』-二羥基-β,κ-胡蘿蔔素-6』-酮)、辣椒玉紅素(capsorubin)((3s,5r,3’s,5』r)-3,3』-二羥-κ,κ-胡蘿蔔素-6,6』-二酮)、隱辣椒質(cryptocapsin)((3』r,5』r)-3』-羥基-β,κ-胡蘿蔔素-6』-酮)、2,2』-雙酮螺菌黃素(2,2』-diketospirilloxanthin)(1,1』-二甲氧基-3,4,3』,4』-四脫氫-1,2,1』,2』-四氫-γ,γ-胡蘿蔔素-2,2』-二酮)、屈曲黃素(flexixanthin)(3,1』-二羥-3』,4』-二脫氫-1』,2』-二氫-β,γ-胡蘿蔔素-4-酮)、3-oh-角黃素(3-oh-canthaxanthin；akaadonirubin；akaphoenicoxanthin)(3-羥基-β,β-胡蘿蔔素-4,4』-二酮)、羥基球形烯酮(hydroxyspheriodenone)(1』-羥基-1-甲氧基-3,4-二脫氫-1,2,1』,2』,7』,8』-六氫-γ,γ-胡蘿蔔素-2-酮)、奧克酮(okenone)(1』-甲氧基-1』,2』-二氫-c,γ-胡蘿蔔素-4』-酮)、扇貝醇酮(pectenolone)(3,3』-二羥-7』,8』-二脫氫-β,β-胡蘿蔔素-4-酮)、脫氫金盞花紅素(phoeniconone；akadehydroadonirubin)(3-羥基-2,3-二脫氫-β,β-胡蘿蔔素-4,4』-二酮)、β,ε-胡蘿蔔素-4-酮(phoenicopterone)、玉紅黃素酮(rubixanthone)(3-羥基-β,γ-胡蘿蔔素-4』-酮)、管藻黃素(siphonaxanthin)(3,19,3』-三羥基-7,8-二氫-β,ε-胡蘿蔔素-8-酮)；醇的酯，諸如蝦紅素(astacein)(3,3』-雙棕櫚酸酯(bispalmitoyloxy)-2,3,2』,3』-四脫氫-β,β-胡蘿蔔素-4,4』-二酮或3,3』-二羥基-2,3,2』,3』-四脫氫-β,β-胡蘿蔔素-4,4』-二酮二棕櫚酸酯)、巖藻黃質(fucoxanthin)(3』-乙醯-5,6-環氧-3,5』-二羥基-6』,7』-二脫氫-5,6,7,8,5』,6』-六氫-β,β-胡蘿蔔素-8-酮)、異巖藻黃質(isofucoxanthin)(3』-乙醯-3,5,5』-三羥基-6』,7』-二脫氫-5,8,5』,6』-四氫-β,β-胡蘿蔔素-8-酮)、酸漿果紅素(physalien)、玉米黃質二棕櫚酸酯(zeaxanthindipalmitate)((3r,3』r)-3,3』-雙棕櫚酸酯-β,β-胡蘿蔔素或(3r,3』r)-β,β-胡蘿蔔素-3,3』-二醇二棕櫚酸酯)和管藻素(siphonein)(3,3』-二羥基-19-月桂醯氧-7,8-二氫-β,ε-胡蘿蔔素-8-酮或3,19,3』-三羥基-7,8-二氫-β,ε-胡蘿蔔素-8-酮19-月桂酸酯)；阿樸(apo)胡蘿蔔素，諸如β-阿樸-2』-胡蘿蔔素醛(3』,4』-二脫氫-2』-阿樸-b-胡蘿蔔素-2』-醛)、阿樸-2-番茄紅醛、阿樸-6』-番茄紅醛(6』-阿樸基-胡蘿蔔素-6』-醛)、玄參紅酸醛(azafrinaldehyde)(5,6-二羥-5,6-二氫-10』-阿樸-β-胡蘿蔔素-10』-醛)、胭脂樹素(bixin)(6』-甲基氫(methylhydrogen)9』-順式-6,6』-二阿樸胡蘿蔔素-6,6』-二酯(dioate))、枳橙黃素(citranaxanthin)(5』,6』-二氫-5』-阿樸-β-胡蘿蔔素-6』-酮或5』,6』-二氫-5』-阿樸-18』-去甲(nor)-β-胡蘿蔔素-6』-酮或6』-甲基-6』-阿樸-β-胡蘿蔔素-6』-酮)、藏紅花酸(crocetin)(8,8』-二阿樸-8,8』-胡蘿蔔二酸)、藏紅花酸半醛(crocetinsemialdehyde)(8』-氧-8,8』-二阿樸-8-胡蘿蔔素酸)、藏紅花素(crocin)(二龍膽二糖(digentiobiosyl)8,8』-二阿樸-8,8』-胡蘿蔔素二酯)、霍普斯金葉黃素(hopkinsiaxanthin)(3-羥基-7,8-二脫氫-7』,8』-二氫-7』-阿樸-b-胡蘿蔔素-4,8』-二酮或3-羥基-8』-甲基-7,8-二脫氫-8』-阿樸-b-胡蘿蔔素-4,8』-二酮)、甲基阿樸-6』-番茄紅酯(lycopenoate)(甲基6』-阿樸基-胡蘿蔔素-6』-酯)、c31-丙二烯阿樸-類胡蘿蔔素(paracentrone)(3,5-二羥基-6,7-二脫氫-5,6,7』,8』-四氫-7』-阿樸-b-胡蘿蔔素-8』-酮或3,5-二羥基-8』-甲基-6,7-二脫氫-5,6-二氫-8』-阿樸-b-胡蘿蔔素-8』-酮)和辛塔葉黃素(sintaxanthin)(7』,8』-二氫-7』-阿樸-b-胡蘿蔔素-8』-酮或8』-甲基-8』-阿樸-b-胡蘿蔔素-8』-酮)；去甲和裂環(seco)類胡蘿蔔素，諸如珊瑚紅素(actinioerythrin)(3,3』-雙醯氧基-2,2』-二去甲(dinor)-b,b-胡蘿蔔素-4,4』-二酮)、β-胡蘿蔔素酮(5,6:5』,6』-二裂環-b,b-胡蘿蔔素-5,6,5』,6』-四酮)、多甲藻黃素(peridinin)(3』-乙醯氧基-5,6-環氧-3,5』-二羥基-6』,7』-二脫氫-5,6,5』,6』-四氫-12』,13』,20』-三去甲-b,b-胡蘿蔔素-19,11-內酯)、皮洛蒼耳素醇(pyrrhoxanthininol)(5,6-環氧-3,3』-二羥基-7』,8』-二脫氫-5,6-二氫-12』,13』,20』-三去甲-b,b-胡蘿蔔素-19,11-內酯)、半-α-胡蘿蔔素酮(5,6-裂環-b,e-胡蘿蔔素-5,6-二酮)、半-β-胡蘿蔔素酮(5,6-裂環-b,b-胡蘿蔔素-5,6-二酮或5』,6』-裂環-b,b-胡蘿蔔素-5』,6』-二酮)和臭橘黃素(triphasiaxanthin)(3-羥基半-b-胡蘿蔔素酮3』-羥基-5,6-裂環-b,b-胡蘿蔔素-5,6-二酮或3-羥基-5』,6』-裂環-b,b-胡蘿蔔素-5』,6』-二酮)；退(retro)類胡蘿蔔素和退阿樸類胡蘿蔔素，諸如花菱草類黃素(eschscholtzxanthin)(4』,5』-二脫氫-4,5』-退-b,b-胡蘿蔔素-3,3』-二醇)、花菱草類黃素酮(eschscholtzxanthone)(3』-羥基-4』,5』-二脫氫-4,5』-退-b,b-胡蘿蔔素-3-酮)、紫衫紫素(rhodoxanthin)(4』,5』-二脫氫-4,5』-退-b,b-胡蘿蔔素-3,3』-二酮)和福橘黃素(tangeraxanthin)(3-羥基-5』-甲基-4,5』-退-5』-阿樸-b-胡蘿蔔素-5』-酮或3-羥基-4,5』-退-5』-阿樸-b-胡蘿蔔素-5』-酮)；及長鏈類胡蘿蔔素(highercarotenoids)，諸如壬異戊二烯黃素(nonaprenoxanthin)(2-(4-羥基-3-甲基-2-丁烯基)-7』,8』,11』,12』-四氫-e,y-胡蘿蔔素)、癸異戊二烯黃素(decaprenoxanthin)(2,2』-雙(4-羥基-3-甲基-2-丁烯基)-e,e-胡蘿蔔素)、c.p.450(2-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-丁烯基]-2』-(3-甲基-2-丁烯基)-b,b-胡蘿蔔素)、c.p.473(2』-(4-羥基-3-甲基-2-丁烯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-3』,4』-二脫氫-l』,2』-二氫-b,y-胡蘿蔔素-1』-醇)和菌紅素(bacterioruberin)(2,2』-雙(3-羥基-3-甲基丁基)-3,4,3』,4』-四脫氫-1,2,1』,2』-四氫-y,y-胡蘿蔔素-1,1』-二醇)。
本文所描述的類胡蘿蔔素顆粒可包含單種的類胡蘿蔔素化合物(例如番茄紅素)或多於一種的類胡蘿蔔素化合物(例如番茄紅素和β-胡蘿蔔素)。通常，每種類胡蘿蔔素化合物將以許多不同的同分異構體形式存在。
在一些優選實施方式中，類胡蘿蔔素化合物是番茄紅素。番茄紅素是結構i的開鏈不飽和的c40類胡蘿蔔素(化學文摘(chemicalabstractsservice)登記號502-65-8)。
結構i
番茄紅素天然存在於植物(諸如番茄、番石榴、玫瑰果、西瓜和粉紅葡萄柚)中。
用於如本文所描述的應用的番茄紅素可包括一種或多種不同的同分異構體。例如，番茄紅素可包括至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的(z)-同分異構體、(全-e)-同分異構體或比反式同分異構體具有改良的生物利用度的順式-同分異構體(諸如5-順式-或9-順式-或13-順式-同分異構體)。反式同分異構體在體內或在儲存和處理過程中可異構成順式形式。本文中可將包括番茄紅素的類胡蘿蔔素顆粒稱作lycosomestm。
用於如本文所描述的應用的類胡蘿蔔素顆粒可以是天然的，即從天然源獲得，例如從植物(諸如番茄或瓜)中提取。本領域已知許多用於從植物提取(extraction)、濃縮和/或純化類胡蘿蔔素的方法。例如，可利用使用乙醇、dmso、乙酸乙酯、己烷、丙酮、大豆或其他植物油或非植物油的溶劑提取。類胡蘿蔔素化合物可以是獨立的，即沒有或基本沒有在其天然源或環境中發現的其他分子。
用於如本文所描述的應用的類胡蘿蔔素顆粒可以是合成的，即通過人工方式(例如通過化學合成或發酵)製備。本領域已知很多用於化學合成番茄紅素和其他類胡蘿蔔素的方法。例如，可利用基於用於類胡蘿蔔素合成的標準維蒂希(wittig)烯化反應方案的三步化學合成，其中製備在二氯甲烷(dcm)中的c15甲磺酸膦的有機溶液和在甲苯中的c10二醛的有機溶液，且兩種有機溶液逐漸與甲氧基鈉溶液混合且進行縮合(condensation)反應以形成粗番茄紅素。然後可使用如下的常規技術純化粗番茄紅素：例如，通過向混合物中添加冰醋酸和去離子水，劇烈攪拌，使水相和有機相分離，且使用水萃取包含dcm和粗番茄紅素的有機相。向有機相中添加甲醇，且在減壓下經由蒸餾去除dcm。然後將粗甲醇番茄紅素溶液加熱且冷卻成晶漿(crystallineslurry)，將該晶漿過濾且使用甲醇洗滌。然後，可以將番茄紅素晶體重結晶且在加熱的氮氣中乾燥。合成的類胡蘿蔔素(諸如番茄紅素)還能夠從商業供應商(例如，basf公司,新澤西，美國；帝斯曼營養品公司(dsmnutritionalproducts)，巴塞爾(basel)，ch)獲得。
相對於天然類胡蘿蔔素，合成的類胡蘿蔔素可包含增加比例的順式同分異構體。例如，類胡蘿蔔素(諸如番茄紅素)的合成形式可以有至多25％的5-順式、1％的9-順式、1％的13-順式和3％的其他順式同分異構體，而類胡蘿蔔素的天然形式(例如由番茄產生的番茄紅素)可以有3％～5％的5-順式、0％～1％的9-順式、1％的13-順式和<1％的其他順式同分異構體。由於順式類胡蘿蔔素(諸如順式番茄紅素)相對於反式類胡蘿蔔素(諸如反式番茄紅素)具有增加的生物可利用度，因此在一些實施方式中可優選合成的類胡蘿蔔素。
如上所述的類胡蘿蔔素衍生物可以通過類似於上面描述的合成法的化學合成法、通過從植物材料中提取的天然類胡蘿蔔素的化學改變，或通過微生物、酵母、海藻或真菌發酵而製備。例如，番茄紅素可以通過真菌三孢布拉黴(blakesleatrispora)(例如lyconattm，vitatenesa)的發酵而製備。
類胡蘿蔔素顆粒的群按重量可包含0.05％～90％的類胡蘿蔔素化合物，按重量優選包含0.1％～10％的類胡蘿蔔素化合物。例如，該群按重量可以有0.01％或更多、0.05％或更多、0.1％或更多、0.2％或更多、0.5％或更多、1％或更多、10％或更多，或20％或更多的類胡蘿蔔素化合物。該群按重量可以有至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多50％、至多40％、至多30％、至多20％或至多10％的類胡蘿蔔素化合物。
群中的類胡蘿蔔素顆粒可包含相同或相似量的類胡蘿蔔素化合物，或類胡蘿蔔素化合物的量可在群中的顆粒之間發生變化。群中的每個類胡蘿蔔素顆粒按重量可包含0.05％～90％的類胡蘿蔔素化合物。例如，群中的每個類胡蘿蔔素顆粒按重量可以有0.05％或更多、0.1％或更多、1％或更多、10％或更多，或20％或更多的類胡蘿蔔素分子。每個類胡蘿蔔素顆粒按重量可以有至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多50％、至多40％或至多30％、至多90％或更多的類胡蘿蔔素化合物。
群內的顆粒可變性的程度可以依據製備方法而改變。優選地，群中至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％(例如85％～95％)的類胡蘿蔔素顆粒包含相同或相似量的類胡蘿蔔素化合物。
通常，類胡蘿蔔素顆粒的群可被包括在單位劑量配製物(unitdosageformulation)中，該單位劑量配製物包含1mg至10mg的類胡蘿蔔素化合物(諸如番茄紅素，例如大約3.5mg番茄紅素)。
併入到類胡蘿蔔素顆粒中的貨物分子可以是需要被遞送至血流中的任意化合物、試劑、藥物或其他產品或它們的組合。通常，貨物分子是治療或營養化合物，諸如藥物、保健食品或膳食補充劑或營養補充劑。
在胃腸道內不穩定或胃腸道吸收不良的貨物分子特別適合併入類胡蘿蔔素顆粒中。
合適的貨物分子包括食物(諸如肉、魚、乳製品、穀物、豆、蜂蜜、茶或其他食物或飲料)的發酵、氧化、加工或降解的產物。產物可包括乳清蛋白或肽、碳氫化合物，諸如多糖或寡糖、脂類、黃酮和其他食物衍生的生物活性分子。生物活性分子可以例如包括抗菌肽、防禦素、殺菌肽(cathelidin)、乳清酸蛋白、食物蛋白的生物活性片段，以及顯示蛋白酶抑制、殺菌、代謝、抗炎、免疫刺激、凝固、血管生成和增殖控制活性中的一種或多種的肽，或對神經遞質、血管緊張肽、激素和/或其他信號通路施加有益效果的肽。
合適的貨物分子還包括益生菌、酵母或其他微生物代謝的產物，或真菌或黴菌(特別是在食物和飲料製造中使用或與此相關的有機體)代謝的產物。實例包括細菌，諸如乳桿菌屬(lactobacillispp)，例如嗜酸乳桿菌(l.acidophilus)、乾酪乳桿菌(l.casei)、乳酸乳球菌(l.lactis)、植物乳桿菌(l.plantarum)、羅伊氏乳桿菌(l.reuteri)、鼠李糖乳桿菌(l.rhamnosus)、乳球菌(l.actococcus)、格氏乳球菌(l.garvieae)和保加利亞乳桿菌(l.bulgaricus)；乳酸球菌屬(lactococci)，諸如棉籽糖乳球菌(l.raffinolactis)；雙歧桿菌屬(bifidobacteria)，諸如動物雙歧桿菌(b.animalis)、短雙歧桿菌(b.breve)和長雙歧桿菌(b.longu)；大腸桿菌屬(e.coli)，諸如大腸桿菌m-17(e.colim-17)、尼氏大腸桿菌1917(e.colinissle1917)；腸球菌屬(enterococci)，諸如屎腸球菌(enterococcusfaecium)mg004；和鏈球菌屬(streptococci)，諸如嗜熱鏈球菌(streptococcusthermophiles)；酵母(yeast)，諸如間型德克酵母(dekkeraintermedia)；假絲酵母屬(candida)，諸如布朗克假絲酵母(c.blankii)和星形假絲酵母(c.stellatam)；酵母屬(saccharomyces)，諸如釀酒酵母(s.cerevisiae)、巴斯德酵母(s.pastorianus)、少孢酵母(s.exiguus)、布拉酵母(s.boulardii)和葡萄汁酵母(s.varum)；酒香酵母屬(brettanomyces)，諸如布魯塞爾德克酵母(b.bruxellensis)和郎比可酒香酵母(b.lambicus)；粟酒裂殖酵母(schizosaccharomycespombe)、戴爾有孢圓酵母(torulasporadelbrueckii)和拜耳接合酵母(zygosaccharomycesbailii)；黴菌(moulds)，例如麴黴屬(aspergillusspp)，諸如米麴黴菌(a.oryzaeor)、醬油麴黴(a.soyae)、醬油麴黴(a.sojae)、黑麴黴(a.niger)、土麴黴(a.terreus)、溜麴黴(a.tamari)和黃麴黴(a.flavus)；紅麴黴屬(monascusspp)，諸如紫紅麴黴(m.pupureus)、紅色紅麴黴(m.ruber)和叢毛狀紅麴黴(m.pilosus)；青黴屬(penicilliumspp)，諸如產黃青黴(p.chrysogenum)、婁地青黴(p.roqueforti)、灰綠青黴(p.glaucum)、白青黴(p.candidum)、卡地乾酪青黴(p.camemberti)、潘氏青黴(p.paneum)、地青黴(p.geotrichum)、離生青黴(p.solitum)、納地青黴(p.nalgiovense)、普通青黴(p.commune)、奧爾森青黴(p.olsonii)、疣孢青黴(p.verrucosum)、草酸青黴(p.oxalicum)和鮮綠青黴(p.viridicatum)；多孔木黴(tolypocladiuminflatum)；醣化菌屬(rhizopusspp)，諸如木菠蘿軟腐病菌(r.artocarpi)、黑根黴(r.nigricans)、少孢根黴(r.oligosporus)、未根黴(r.oryzae)和匍枝根黴(r.stolonifer)；脈孢黴屬(neurosporaspp)，諸如史氏脈孢菌(n.sitophilia)和間型脈孢菌(n.intermedia)；和鐮孢黴(fusariumvenenatum)。
其他合適的貨物分子單獨或以複合物或組合的形式包括：卵磷脂，碳水化合物；胺基酸；黃酮類，諸如木樨黃素(luteolin)、芹菜素和柑橘黃酮；黃酮醇，諸如五羥黃酮(quercetin)、蘆丁(rutin)、山奈酚(kaempferol)、楊梅黃酮(myricetin)、漆黃素(fisetin)、異鼠李素(isorhamnetin)、藿香黃酮醇(pachypodol)和鼠李金(rhamnazin)；黃烷酮類，諸如橙皮素(hesperetin)、柚皮素(naringenin)、聖草酚(eriodictyol)和高聖草酚(homoeriodictyol)；黃烷酮醇類(flavanonols)，諸如花旗松素(taxifolin)(或二氫槲皮素(dihydroquercetin))和二氫堪非醇(dihydrokaempferol)；異黃酮類，諸如金雀異黃酮(genistein)、大豆黃酮(daidzein)和黃豆黃素(glycitein)；兒茶素類(catechins)、沒食子兒茶素(gallocatechin)、兒茶素沒食子酸酯(catechin3-gallate)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(gallocatechin3-gallate)、表兒茶酸(epicatechin)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、表兒茶素沒食子酸酯(epicatechin3-gallate)；黃烷-3-醇(flavon-3-ol)類，諸如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin3-gallate)；原花青素類(proanthocyanidin)，例如具有黃烷醇的二聚體、三聚體、寡聚體或聚合物；花青素類(anthocyanidin)，諸如矢車菊色素(cyanidin)、華崔素(delphinidin)、二甲花翠素(malvidin)、花葵素(pelargonidin)、甲花青素(peonidin)和矮牽牛花色素(petunidin)；花色素苷(anthocyanin)的糖苷配基(aglycone)，諸如甜菜紅色素(betalain)、紫紅色素(amaranthine)和異紫紅色素(isoamaranthine)；水飛薊賓(silibinin)或水飛薊素(silymarin)、薑黃色素類(curcuminoid)、姜辣素類(gingerol)、神經醯胺類(ceramide)；異戊二烯(isoprene)、異戊烯醇(prenol)、異戊酸(isovalericacid)，香葉基焦磷酸酯(geranylpyrophosphate)、桉油精(eucalyptol)、檸檬烯(limonene)、松萜(pinene)、法尼基焦磷酸酯(farnesylpyrophosphate)、青蒿素(artemisinin)、沒藥醇(bisabolol)、香葉基香葉基焦磷酸酯(geranylgeranylpyrophosphate)、視黃醇(retinol)、視黃醛(retinal)、葉綠醇(phytol)、紫杉酚(taxol)、毛喉素(forskolin)、阿非迪黴素(aphidicolin)、鯊烯(squalene)、羊毛甾醇(lanosterol)及其他萜烯類(terpene)和萜類(terpenoid)；固醇類(sterol)和固醇酯類(sterolester)，諸如甾烷醇酯(stanolester)；植物甾醇(phytosterol)；α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚；鯊魚或其他軟骨魚類的油、植物油或來自莧菜種子、稻穀(rice)、小麥胚芽或橄欖的油；鯊烯類(squalene)；類維生素a(retinoid)；沒食子酸(garlicacid)或水楊酸(salicylicacid)或其他水解單寧(hydrolysabletannin)；肉桂酸(cinnamicacid)；木質素(lignin)；多酚類(polyphenol)，諸如鄰苯二酚(catechol)、對苯二酚(hydroquinone)、2,6-二甲氧基苯醌、3-乙醯基-6-甲氧基苯甲醛、酪醇(tyrosol)、p-羥基苯乙酸、咖啡酸(caffeicacid)、阿魏酸(ferulicacid)、肉豆蔻醚(myristicin)、丁子香酚(eugenol)、傘形酮(umbelliferone)、七葉內酯(aesculetin)、矮茶素(bergenon)、丁香寧(eugenin)、胡桃醌(juglone)、白花丹素(plumbagin)、芒果苷(mangiferin)、白藜蘆醇(3,5,4』-三羥基-反式-二苯乙烯)(resveratrol(3,5,4』-trihydroxy-trans-stilbene))、大黃素(emodin)、矢車菊色素(cyaniding)、松脂醇(pinoresinol)、優稀得令(eusiderin)、穗花杉雙黃酮(amentoflavone)、鞣花酸、茶黃素、茶紅素、兒茶素黑色素類(catecholmelanin)、縮合單寧(condensedtannin)、褐藻多酚(phlorotannin)和其他多酚類；維生素，諸如煙酸(niacin)(維生素b3)、葉酸(維生素b9)、抗壞血酸(維生素c)、核黃素(維生素b2)、硫胺素(維生素b1)、鈣化醇(calciferol)(維生素d)、鈷胺素(維生素12)、葉綠醌(維生素k1)、泛酸(維生素b5)、生物素(維生素b7)和吡哆醇(維生素b6)；礦物質(mineral)，諸如鈣、硒、鉻、鎂、鐵、鋅、銅和其他金屬離子；青黴素、頭孢菌素、碳青黴烯類(cardapenem)，磺胺類、喹諾酮類、唑烷酮類(oxazodinone)、大環內脂類和其他抗生素、抗病毒、抗真菌和抗寄生物藥物，尤其是靶定肝臟和其他表達類胡蘿蔔素受體的器官(諸如肝臟、腎上腺、淋巴細胞、淋巴結、前列腺組織和睪丸)的藥物；及他汀類，諸如阿託伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。
顆粒可包含單一類型的貨物分子或多於一種類型的貨物分子，例如兩種、三種、四種或更多不同類型的貨物分子。
類胡蘿蔔素顆粒按重量可包含0.05％至90％的貨物分子。例如，類胡蘿蔔素顆粒按重量可以有0.1％或更多、1％或更多、10％或更多，或20％或更多的貨物分子。類胡蘿蔔素顆粒按重量可以有至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多50％、至多40％或至多30％、至多90％或更多的貨物分子。
類胡蘿蔔素顆粒中類胡蘿蔔素化合物與貨物分子的重量比率可以是0.001或更高、0.01或更高、0.1或更高、0.2或更高，或0.5或更高。類胡蘿蔔素顆粒中類胡蘿蔔素化合物與貨物分子的重量比率可以至多為1000、至多為100、至多為10、至多為5或至多為2。
在一些實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可以0.05至1、優選0.1的比率(w/w)包括番茄紅素和乳清蛋白。例如，單位劑量格式(format)中類胡蘿蔔素顆粒的群可包含2mg至5mg，例如3.5mg番茄紅素，及20mg至50mg、例如35mg乳清蛋白。
在其他實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可以0.02至0.2、優選0.06至0.08的比率(w/w)包括番茄紅素和白藜蘆醇。例如，單位劑量格式中的類胡蘿蔔素顆粒群可包含2mg至5mg，例如3.5mg番茄紅素，及30mg至70mg，例如50mg白藜蘆醇。
在其他實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可以0.1至0.5、優選0.3至0.4(例如0.35)的比率(w/w)包含番茄紅素和他汀(諸如辛伐他汀)。例如，單位劑量格式中類胡蘿蔔素顆粒的群可包含2mg至10mg，例如7mg番茄紅素，及20mg他汀。
相對於單獨貨物分子口服後的生物可利用度，併入貨物分子的類胡蘿蔔素顆粒口服後在血液循環中貨物分子的生物可利用度增加。
與在沒有顆粒的情況下服用相比，當貨物分子併入如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒中時，增加的生物可利用度可降低貨物分子的劑量，且達到相同的功效。這可用於減小與貨物分子相關的副作用。例如，併入類胡蘿蔔素顆粒中的貨物分子的劑量可以是貨物分子獨自達到相同功效所需的劑量的1％或更少、5％或更少、10％或更少、20％或更少、30％或更少、40％或更少，或50％或更少。
通過併入到如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒中，貨物分子的生物可利用度可增加兩倍或更多、三倍或更多，或四倍或更多。例如，本文的數據顯示通過併入到類胡蘿蔔素顆粒中，白藜蘆醇的生物可利用度增加兩倍，辛伐他汀的生物可利用度增加四倍。在一些實施方式中，當在沒有併入到類胡蘿蔔素顆粒中的情況下服用時，貨物分子顯示沒有生物可利用度或基本沒有生物可利用度。例如，當在沒有併入到類胡蘿蔔素顆粒中的情況下口服時，乳清蛋白顯示很少或沒有生物可利用度。
在相同劑量下，當併入到如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒中時貨物分子的功效高於沒有所述併入時的功效。例如，與相同劑量的貨物分子自身的功效相比，併入到類胡蘿蔔素顆粒中的貨物分子的功效可增加2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多，或100倍或更多。
如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒可用於將貨物分子靶定至表達類胡蘿蔔素受體的組織。
一種改善貨物分子遞送以靶定表達類胡蘿蔔素受體的方法可包括：
將所述貨物分子併入到如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒中；以及
將所述類胡蘿蔔素顆粒給藥至個體。
表達類胡蘿蔔素受體的組織包括：肝細胞、肝臟、腎上腺、淋巴細胞、淋巴結、前列腺組織和睪丸。在一些優選的實施方式中，表達類胡蘿蔔素受體的靶組織是肝臟。
合適的貨物分子可包括有利地靶定至表達類胡蘿蔔素受體的組織(諸如肝臟)的化合物。
用於遞送至肝臟的合適的貨物分子包括在肝臟中例如通過肝酶(liverenzyme)的作用而被活化的前藥。被肝酶活化的前藥包括：醛氧化酶活化的前藥，諸如5-乙炔基(ethynalyl)-2(1h)-嘧啶酮、5-碘-2-嘧啶酮-2′-脫氧核糖(ipdr)和5-氟-2-嘧啶酮(5-fp)；細胞色素p450還原酶活化的前藥，諸如甲萘醌、絲裂黴素c、替拉扎明(tirapazamine)和eo9(3-羥基甲基-5-吖丙啶基-1-甲基-2[1h-吲哚4,7-二酮]丙-2-烯-1-醇)；細胞色素p450活化的前藥，諸如4-甘薯苦醇(ipomeanol)、替加氟(ftorafir)、達卡巴嗪(dacarbazine)、曲磷銨(trofosamide)、異環磷醯胺(ifosamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)和1,4-雙-{[2-(二甲氨基-n-氧化物)乙基]氨基}-5,8-二羥基蒽-9,10-二酮(aq4n)；胸苷磷酸化酶活化的前藥，諸如5′-脫氧-5-氟脲苷；及穀胱甘肽轉移酶活化的前藥，諸如γ-谷醯基-α-氨基-β(2-乙基-n,n,n′,n′-四(2-氯乙基)磷酸-二醯胺)磺醯-丙醯)-(r)-(-)苯基甘氨酸(ter286)、s-cphc-乙基亞碸(s-(n-p-氯苯基-n-羥基氨甲醯)乙基亞碸)和順式-3-(9h-嘌呤-6-基硫代)丙烯酸(pta)。
其他合適的前藥在本領域是已知的，且包括二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine)、可待因(codeine)和曲馬朵(tramadol)。
相對於相同劑量的貨物分子單獨服用之後的濃度，併入貨物分子的類胡蘿蔔素顆粒的服用可增加靶定組織中的貨物分子的濃度。
相對於相同劑量的貨物分子單獨服用之後的濃度，併入貨物分子的類胡蘿蔔素顆粒的服用可提供貨物分子在非靶定組織中降低的濃度。
如本文所述的方法通常用於增加貨物分子的有效性。一種增加貨物分子的生物可利用度的方法可包括：
將所述貨物分子併入到如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒中。
將貨物分子併入到類胡蘿蔔素顆粒中，且可選地配製成組合物(諸如藥物組合物、食品添加劑或膳食補充劑)之後，可將類胡蘿蔔素顆粒給藥至個體。
在一些實施方式中，貨物分子可以是乳清蛋白。本文示出乳清蛋白具有抗衣原體和降低膽固醇的活性。乳清蛋白是在牛奶中天然存在的球蛋白的集合。乳清蛋白是從奶酪製造的副產品乳清中分離的。乳清蛋白是β-乳球蛋白(～65％)、α-乳白蛋白(～25％)和血清白蛋白(～8％)的混合物，上述β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白以他們的天然形式均是可溶的(不依賴於ph)。乳清蛋白可從很多供應商(例如eurosérum，法國)商業獲得。
在一些實施方式中，貨物分子不是乳蛋白，諸如酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白。在這樣的實施方式中，如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒可以沒有乳蛋白。
在一些實施方式中，貨物分子不是乳清蛋白和/或乳清肽。在這樣的實施方式中，如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒可以沒有乳清蛋白和/或乳清肽。
在一些優選的實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可進一步包括卵磷脂。卵磷脂(e222)常規用作食品中的乳化劑，且可以從蛋黃或動物或大豆或其他植物組織中分離卵磷脂。卵磷脂包括許多脂肪酸、磷脂、甘油三脂和糖脂，以及甘油、膽鹼和磷酸。卵磷脂可在市場上廣泛地獲得。卵磷脂可包括大豆卵磷脂。
如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒可包含1.5％至98.5％(w/w)的卵磷脂。例如，顆粒可包含至少1.5％、至少5％或至少10％(w/w)的卵磷脂。顆粒可包括至多98.5％、至多90％或至多80％(w/w)的卵磷脂。
類胡蘿蔔素顆粒中的卵磷脂與類胡蘿蔔素分子的重量比率可以是0.1或更高、1或更高、10或更高，或20或更高。類胡蘿蔔素顆粒中的卵磷脂與類胡蘿蔔素分子的重量比率可以至多為1000、至多為500、至多200為或至多為100。
類胡蘿蔔素顆粒中的卵磷脂與貨物分子的重量比率可以是0.01或更高、0.1或更高、1或更高，或2或更高。類胡蘿蔔素顆粒中的卵磷脂與貨物分子的重量比率可以至多為100、至多為50、至多為20或至多為10。
在一些實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可以大約1:10:50的比率(w/w)包含番茄紅素、乳清蛋白和卵磷脂。例如，單位劑量格式中的類胡蘿蔔素顆粒的群可包含3.5mg番茄紅素、35mg乳清蛋白和175mg卵磷脂。
可將如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒包裹至乳糜微粒中，該乳糜微粒從胃腸道被吸收用於經血流進行運輸。顆粒的尺寸優選適合於乳糜微粒的包裹。類胡蘿蔔素顆粒可以是細小(100nm至2.5μm)或極其細小(1nm至100nm)的。例如，類胡蘿蔔素顆粒的尺寸可以是從0.1nm至1μm，優選1nm至900nm，更優選10nm至800nm。
合適的顆粒在其最長維度(例如長度、寬度、高度和/或直徑)上可以是從0.1nm至1μm。優選地，顆粒的全部維度均為從0.1nm至1μm。
顆粒尺寸可以通過便利的技術而確定。例如，篩分分析、雷射衍射或光電分析(photoanalysis)。
類胡蘿蔔素顆粒的群可以是均勻的尺寸(即具有低粒度分布(lowsizedistribution))或非均勻的尺寸(即具有高粒度分布)。
優選地，群中至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的顆粒顯示均勻的尺寸或基本均勻的尺寸(例如在平均粒徑的5％或10％內)。
類胡蘿蔔素顆粒的群可包含具有一系列不同形狀和尺寸的顆粒。
在一些實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒的群可包括反膠束，在該反膠束中，類胡蘿蔔素分子被貨物分子的外層包入囊中，貨物分子的疏水結構朝向內部。
在一些實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒的群可包括如下的聚集體：該聚集體包括與貨物分子的疏水部分嵌入在一起的類胡蘿蔔素基質。依賴於貨物分子嵌入和暴露區域的性質和量，可製備一系列不同的兩親性顆粒。
當貨物分子的一部分保持在類胡蘿蔔素顆粒的外部時，群中的顆粒可形成簇或聚集體。這些簇的尺寸和形狀依賴於貨物分子的結構(architecture)，且還可受到存在的其他可以與貨物分子相互作用或複合的分子的影響。
如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒可通過任意的常規方法來製備。
在一些實施方式中，可通過如下方法製備類胡蘿蔔素顆粒的群，該方法包括：
將類胡蘿蔔素化合物溶解在第一溶劑中以產生第一溶液，且將貨物分子溶解在第二溶劑中以產生第二溶液；以及
在所述貨物分子能夠併入所述類胡蘿蔔素化合物的基質中的條件下使所述第一溶液和所述第二溶液混合。
可將類胡蘿蔔素化合物溶解在任意合適的藥學上可接受的溶劑中，例如油、丙酮、乙醇或異丙醇，最優選地是乙醇或植物油。
可將貨物分子溶解在任意合適的藥學上可接受的溶劑中。合適的溶劑包括水、油、丙酮、乙醇或異丙醇。溶劑的選擇依賴於貨物分子。例如，乳清蛋白可溶解在水中，白藜蘆醇和他汀類(諸如辛伐他汀)可溶解在乙醇中。技術人員使用容易獲得的信息或標準的分析技術能夠容易地確定用於給定的貨物分子的合適溶劑。
依賴於所使用的類胡蘿蔔素和貨物分子，第一溶劑和第二溶劑可以相同或不同。
類胡蘿蔔素和貨物分子可以完全溶解在第一溶劑和第二溶劑中，或充分溶解以幫助貨物分子或貨物分子的疏水基團併入到類胡蘿蔔素基質中。
可以在併入貨物分子的類胡蘿蔔素化合物的基質能夠形成的條件下來混合第一溶劑和第二溶劑。例如，當貨物分子的水溶液與乙醇中的類胡蘿蔔素化合物的溶液混合時，可選擇溶劑/水的體積比約為60/40。
不受任意理論的束縛，通過熱力學及熵和焓之間的平衡而驅使類胡蘿蔔素顆粒在溶液中自發形成。
在水溶液中，即使分子組裝在一起形成顆粒會導致熵降低，類胡蘿蔔素化合物的疏水性仍驅使顆粒的形成。當類胡蘿蔔素的濃度非常低時，僅單體存在於真溶液中。當類胡蘿蔔素的濃度升高時，達到一點，在該點源自類胡蘿蔔素的疏水碳氫鏈的不利熵的因素變得佔首要地位。在該點，類胡蘿蔔素的疏水端與水隔離，且類胡蘿蔔素顆粒開始形成。大於臨界類胡蘿蔔素的濃度，使類胡蘿蔔素單體組裝成顆粒的熵罰(entropicpenalty)低於用水分子將類胡蘿蔔素單體關在籠中的熵罰。
混合後，在略高於室溫的溫度下可使第一溶劑和第二溶劑的混合物靜置30分鐘至60分鐘。然後可蒸發溶劑或噴霧乾燥混合物以產生乳液或分散形式的組合物。可使用降低的壓力(例如200毫巴至300毫巴)便利地實現蒸發。然後可進一步處理組合物，例如通過乾燥以產生粉末或通過熱處理以產生凝膠。
在其他實施方式中，可通過如下方法產生如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒，該方法包括：
將類胡蘿蔔素化合物溶解在第一溶劑中以產生第一溶液；
在貨物分子的乾燥顆粒能夠併入到液體類胡蘿蔔素微滴(droplet)的條件下，使第一溶液與所述貨物分子的乾燥顆粒混合。
例如，可將溶解在乙醇或丙酮溶液中的番茄紅素噴射在貨物分子乾燥顆粒的粉末上。當番茄紅素的液滴(liquiddroplet)在粉末的表面上結晶時，番茄紅素晶體機械地捕獲一些乾燥顆粒。
然後可以使第一溶劑乾燥或蒸發以產生併入貨物分子的濃縮和/或乾燥形式的類胡蘿蔔素顆粒。可選擇地，預溶解的番茄紅素和初始乾燥的產物的混合物可在第一溶劑中保持懸浮液或乳液的形式。
在一些實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可通過聲波處理第一溶液和第二溶液的混合物來製備。聲波處理在混合溶解在不能混溶的溶劑中的類胡蘿蔔素化合物和貨物分子中特別有用。超聲能量使分子瞬時越過溶劑環境施加的熱力學障礙，能夠混合且形成類胡蘿蔔素顆粒(諸如lycosome膠束)。
在一些實施方式中，類胡蘿蔔素顆粒可通過噴霧乾燥第一溶液和第二溶液的混合物來製備。
在一些實施方式中，可將卵磷脂併入到類胡蘿蔔素顆粒中。在一些實施方式中，卵磷脂可與第一溶液和第二溶液混合。可選擇地，溶解在油中的卵磷脂可與蒸發和/或噴霧乾燥之後的包含類胡蘿蔔素顆粒的濃縮或乾燥的混合物混合。
雖然可以單獨給藥類胡蘿蔔素顆粒，但優選將它們提供為包含下述物質的組合物(例如配製物)(諸如食品、食物添加劑、強化食物、膳食補充劑、保健食品或藥物組合物)：如上所述的類胡蘿蔔素顆粒的組合物，一種或多種藥學或營養上可接受的載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑(filler)、緩衝劑、穩定劑、調味劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑或本領域技術人員已知的其他材料，以及可選擇的其他食品、膳食補充劑或保健食品、治療劑或預防劑。
在本文所述的方法中可以使用包含如上所述的類胡蘿蔔素顆粒的組合物或配製物，例如與如本文所述的一種或多種藥學或營養上可接受的載體、賦形劑、緩衝劑、佐劑、穩定劑或其他材料混合在一起的類胡蘿蔔素顆粒。
本文所使用的術語「藥學上可接受的」與下述物質相關：在合理的醫學判斷範圍內，適合於與受試者(例如人)的組織相接觸而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比率相當的化合物、材料、組合物和/或製劑(dosageform)。在與配製物的其他成分相容的意義上講，每種載體、賦形劑等也必須是「可接受的」。
合適的載體、賦形劑等可以在標準的藥學課本裡找到，例如雷明登氏藥學全書，第18版，麥克出版公司，濱州的伊斯頓市，1990(remington’spharmaceuticalsciences,18thedition,mackpublishingcompany,easton,pa.,1990)。
本文所使用的術語「營養上可接受的」與下述物質相關：在食品和膳食產品中通常或廣泛使用且一般認為是無毒的化合物、材料、組合物和/或製劑，例如，化合物可具有美國fda標示「gras」(一般認為安全)或其他轄區內等同的食物添加劑狀態。
配製物可便利地提供為單位製劑，且可通過製藥、食品科學或營養領域中公知的任意方法而製備。這些方法包括將類胡蘿蔔素顆粒與可構成一種或多種附加成分的載體相關聯的步驟。通常，通過均一且緊密地使類胡蘿蔔素顆粒與液體載體或精細分開的固體載體相關聯，或與液體載體和固體載體均相關聯來製備配製物，然後如果需要使產物成形。
配製物可以為食品、飲料、液體、溶液、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿(syrup)、片劑、錠劑(lozenge)、顆粒劑(granule)、散劑(powder)、膠囊(capsule)、扁囊劑(cachet)、丸劑、針劑(ampoule)、軟膏劑(ointment)、凝膠、糊劑(paste)、乳膏(cream)、噴霧劑(spray)、噴霧(mist)、泡沫劑(foam)、洗劑(lotion)、油劑(oil)、大丸藥(boluse)、糖餌劑(electuary)或氣霧劑(aerosol)。
包括類胡蘿蔔素顆粒的類胡蘿蔔素顆粒或組合物優選為適於經由胃腸道進行遞送的口服形式。適於口服(例如通過下咽)的配製物可提供為：離散單元(discreteunit)，諸如膠囊、扁囊劑或片劑，每一個離散單元均包含預定量的活性化合物；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體的溶液或懸浮液；或，水包油的液體乳液或油包水的液體乳液；大丸藥；糖餌劑；或糊劑。
片劑可通過常規方式(例如壓縮或模壓成型)，可選地與一種或多種附加成分而製得。壓縮的片劑可通過在合適的機器中壓縮處於自由流動形式的活性化合物(粉末或顆粒)來製備，可選擇地混合有一種或多種如下的物質：粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、黃芪膠、羥丙甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石(talc)、二氧化矽)；崩解劑(例如羧基乙酸澱粉鈉(sodiumstarchglycolate)、交聯的聚維酮、交聯的羧甲基纖維素鈉)；表面活性劑或分散劑或溼潤試劑(例如月桂基磺酸鈉)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模壓成型的片劑可通過在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑潤溼的粉末狀化合物的混合物而製得。片劑可選地被包衣或被劃出刻痕，且可被調配以提供其中的活性化合物的緩慢或受控的釋放，例如使用不同比例的羥丙甲基纖維素以提供所希望的釋放曲線。
用於口服的組合物可進一步包含甜味劑、乳化助劑(texturemodifier)、著色劑和調味劑。
本發明的方面提供了一種製備具有增加的貨物分子生物可利用度的配製物(諸如保健組合物或藥學組合物)的方法，所述方法包括將貨物分子併入到類胡蘿蔔素顆粒中。
相對於單獨的貨物分子，當併入到類胡蘿蔔素顆粒中時口服後，貨物分子可顯示增加的生物可利用度。
本文在別處描述將貨物分子併入到類胡蘿蔔素顆粒中的方法。
併入到類胡蘿蔔素顆粒中的貨物分子可經由血流被遞送至表達類胡蘿蔔素受體的組織。表達類胡蘿蔔素受體的組織可包括肝細胞、肝臟、腎上腺、淋巴細胞、淋巴結、前列腺組織和睪丸。這樣可提供貨物分子至特定組織的靶定遞送。
本發明的一個方面提供了本文所述的類胡蘿蔔素顆粒經由胃腸道(例如口服)將貨物分子遞送至血流的應用。
如本文所述的類胡蘿蔔素顆粒可在人體或動物體的治療方法中使用，所述治療方法包括預防性治療(例如在個體發生疾病之前的治療以降低個體內出現該疾病的風險；延遲該疾病的發生；或在該疾病發生之後降低其嚴重程度)。治療方法可包括將類胡蘿蔔素顆粒給藥至有需要的個體。
一般以「治療有效量」或「營養有效量」給藥，該劑量足以顯示對個體的益處。所述益處可以是至少減緩至少一種症狀或生理參數。
確定對個體的最佳劑量通常包括平衡以下點：飲食水平，或治療益處，或與針對任意風險的特定劑量的貨物分子相關的功效，或與劑量相關的有害副作用。
所選擇的劑量水平依賴於多種因素，包括(但並不限於)：貨物分子的性質和活性，治療的目的，給藥的時間，貨物分子的排洩速度，治療的持續時間，組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，以及個體的年齡、性別、體重、病症(condition)、一般健康和之前的病史。類胡蘿蔔素顆粒的量最終由醫師、營養學家或其他保健或健康專家決定。
在整個治療過程中，以一劑量持續或間斷(例如以合適的間隔分開的劑量)地體內給藥可以是有效。可使用指導專家選擇的劑量水平和模式進行單次或多次給藥。
通常，貨物分子的合適劑量為每千克體重的受試者每天大約0.01mg至大約1000mg的範圍內。
例如，當貨物分子是乳清蛋白時，可以0.1mg/kg/天至1000mg/kg/天的乳清蛋白的劑量給藥組合物。當貨物分子是白藜蘆醇時，可以0.1mg/kg/天至100mg/kg/天的白藜蘆醇的劑量給藥組合物。當貨物分子是他汀時，可以0.01mg/kg/天至2mg/kg/天的他汀的劑量給藥組合物。當貨物分子是異黃酮時，可以0.1mg/kg/天至10mg/kg/天的異黃酮的劑量給藥組合物。
當貨物分子是鹽、酯、前藥等時，在母體化合物的基礎上計算給藥的量，且因此將要使用的實際重量按比例增加。
如本文所述的適於治療的個體包括：患有通過貨物分子完全或部分(例如疾病的至少一個症狀)改善或減輕的病症(condition)的個體；相對於普通群體，處於患所述病症的增高風險的個體，或易感所述病症或處於患所述疾病的增高風險的患者。
通過貨物分子改善或減輕的疾病應依賴於貨物分子的性質。
例如，如本文所述的包含乳清蛋白的類胡蘿蔔素顆粒可用於治療衣原體感染、肝臟感染，和/或用於在例如具有升高的膽固醇水平或高膽固醇血症(hypercholesterolaemia)的個體中降低膽固醇。
包括他汀的類胡蘿蔔素顆粒可用於治療和/或預防心血管疾病、痴呆、高血壓、癌症(包括肺癌)、白內障和升高的膽固醇或高膽固醇血症。包括他汀類的類胡蘿蔔素顆粒還可用於治療和/或預防其他可通過他汀類的多效性而改善但因為可能的副作用而之前沒有使用他汀類治療的疾病和病症，諸如糖尿病(特別是ii型糖尿病)和阿爾茲海默氏病。
包含白藜蘆醇的類胡蘿蔔素顆粒可用於治療和/或預防代謝綜合症或其一種或多種症狀，諸如：升高的膽固醇和/或甘油三酸酯，糖尿病，心腦血管疾病，癌症，急性和慢性細菌、真菌和病毒感染，阿爾茲海默氏病和其他神經退行性疾病，胃腸道疾病，結締組織疾病，關節炎，及炎症性病症；還可用於抗老化和美容產品，以及增加健康和長壽。
包含異黃酮的類胡蘿蔔素顆粒可用於治療和預防代謝綜合症或其一種或多種症狀，諸如：升高的膽固醇和/或甘油三酸酯，糖尿病，心腦血管疾病，癌症，阿爾茲海默氏病和其他神經退行性疾病，結締組織疾病，及炎症性病症；還可用於抗老化和美容產品，以及增加健康和長壽。
在考慮到本公開的情況下，本發明的進一步的多個方面及實施方式對於本領域的技術人員將是顯而易見的。
本說明書中提到的所有文獻通過引用整體併入本文。
本文所使用的「和/或」被當做是兩個具體特徵或組分中的每一個具有另一個或沒有另一個的具體公開。例如，「a和/或b」被當做(i)a、(ii)b和(iii)a和b中的每一種的具體公開，就像本文單獨提出每一種一樣。
除非上下文另有指示，上面提到的特徵的描述和定義不受本發明任何特定方面或實施方式的限制，且同樣地應用至描述的所有方面和實施方式。
現在將通過實例的方式並參照下面描述的附圖和表格例示本發明的某些方面和實施方式。
附圖說明
圖1示出了乳清蛋白對mccoy細胞中沙眼衣原體(c.trachomatis)的效果。
圖2示出了100mg白藜蘆醇併入到lycosome顆粒中對生物可利用度的效果。數據示出白藜蘆醇和它的代謝物在血清中的組合血清濃度(ng/ml)。
圖3示出了兩種反式白藜蘆醇產品(游離形式和嵌入在番茄紅素簇中)的比較藥物動力學。
圖4示出了每天20mg、40mg和80mg劑量的單獨的辛伐他汀，以及併入到番茄紅素顆粒(「lycostatintm」)中的辛伐他汀(20mg)對血漿膽固醇(圖4a)、血漿ldl(圖4b)和血漿hdl(圖4c)的效果。
圖5示出了在僅si的患者(綠)、si+番茄紅素的患者(紅)和si在番茄紅素顆粒中的患者(藍)的血清中的組合的異黃酮濃度(ng/ml)。
圖6示出了在si+番茄紅素的患者(紅)和si在番茄紅素顆粒中的患者(藍)中的金雀異黃酮的平均血清濃度。
圖7示出了在si+番茄紅素的患者(紅)和si在番茄紅素顆粒中的患者(藍)中的大豆黃酮的平均血清濃度。
圖8示出了在si+番茄紅素的患者(紅)和si在番茄紅素顆粒中的患者(藍)中的番茄紅素的平均血清濃度(ng/ml)。
圖9示出了在僅si的患者的血清中大豆異黃酮的血清濃度。
圖10示出了si在番茄紅素顆粒中的患者(藍)的血清中大豆異黃酮的血清濃度。
表1示出了在chd患者中wp和番茄紅素產品對抗沙眼衣原體igg的效果。
表2示出了在chd患者中wp和番茄紅素產品對血清膽固醇的效果。
表3示出了在單獨給藥或給藥在番茄紅素顆粒中的120mg白藜蘆醇的患者中反式白藜蘆醇3-硫酸酯的血清濃度(ng/ml)。
表4示出了在單獨給藥或給藥在番茄紅素顆粒中的120mg白藜蘆醇的患者中反式白藜蘆醇4』-o-β-d-葡萄糖苷酸的血清濃度(ng/ml)。
表5示出了在如圖3中示出的兩種反式白藜蘆醇產品(游離形式和嵌入在番茄紅素簇中)的藥物動力學的曲線下面積(auc)。
表6示出了大豆異黃酮(si)與游離的番茄紅素(si+番茄紅素)一起給藥或併入到番茄紅素顆粒(si-lycosome)中給藥的代謝效果的比較。
具體實施方式
實驗
1、乳清蛋白對衣原體的效果
在超過25年以前，已經建立了持續性衣原體感染和動脈粥樣硬化的發展之間的聯繫[1，2]。直到最近，已經偶爾質疑這種感染潛在的原因，但一直沒有答案。但是，去年許多刊物開始闡明一過程，該過程可能是由衣原體感染引發脂質/膽固醇代謝發生變化的原因[3～5]。
在本研究中，我們研究乳清蛋白是否具有抗細菌，尤其是抗衣原體的性質。
1.1方法
乳清蛋白
將10mg100％的乳清蛋白(山特公司(multipower))溶解在1mlpbs中。在rpmi中製備兩倍稀釋液，且將該兩倍稀釋液用於細胞培養。
細胞培養和有機體(organism)
將mccoy細胞培養在5％co2、補充有10％胎牛血清(fbs)和2mm穀氨醯胺的rpmi中。細胞生長在具有圓玻璃蓋玻片的24孔板中。沙眼衣原體的菌株l2/bu434由p.saikku博士(奧盧大學，芬蘭)友情提供。在mccoy細胞中初始增殖衣原體菌株，且通過如[6]所述的泛影葡胺(renografin)梯度離心法來純化所述衣原體菌株。通過使用解凍的儲存懸浮液的10倍稀釋液感染mccoy細胞以確定衣原體滴度。將具有已知滴度的純化的原生小體(eb)懸浮在蔗糖-磷酸-穀氨酸緩衝液中，且用作mccoy細胞的接種物。
細胞感染
使用沙眼衣原體以多樣性率(multiplicityrate)2:1、在具有5％fbs且沒有放線菌酮的rpmi中感染mccoy板，且在1500g、25℃離心1小時。將0.007mg/ml～0.5mg/ml濃度的乳清蛋白添加至感染的細胞中，且板在5％co2、37℃下接種達48小時。
免疫螢光染色
在不同濃度的乳清蛋白的存在下生長在24孔板中的蓋玻片上的感染的mccoy單層被甲醇固定。通過使用抗沙眼衣原體脂多糖的fitc-綴合的單克隆抗體(nearmedicplus,rf)的直接免疫螢光法對透性化細胞進行染色。使用尼康eclipse50i螢光顯微鏡在x1350放大率使包含內含物的細胞可視化。
1.2結果
觀察到乳清蛋白對mccoy細胞中的沙眼衣原體內含物具有劑量依賴效果(圖1)。
2.番茄紅素顆粒的製備
用於製備番茄紅素顆粒(lycosomestm)的主要原則是幫助所選擇的貨物分子併入到番茄紅素基質中。
這可以通過將番茄紅素和貨物分子預溶解在相同的溶劑(例如乙醇)中來實現。可選擇地，貨物分子和番茄紅素可溶解在不同的溶劑中，例如兩種不同的有機溶劑，或有機溶劑和油。優選地，貨物分子和番茄紅素在兩種溶劑中全部或部分溶解。
在第二步驟時，在使產品分子或其部分能夠併入到番茄紅素基質中的條件下，番茄紅素溶液應與產品溶液共混/混合。
然後可將溶劑完全或部分蒸發以提供乾燥或濃縮液體形式的殘餘物質。
番茄紅素顆粒的製備還可以通過使番茄紅素完全或部分地溶解在溶劑中，且將溶解在溶劑中的番茄紅素噴射在乾燥粉末形式的貨物分子上，或與乾燥粉末形式的貨物分子混合來實現。然後番茄紅素微滴捕獲貨物分子的乾燥顆粒。然後使番茄紅素的溶劑乾燥或蒸發以產生固體顆粒。
可選擇地，可以將溶解的番茄紅素和乾燥的貨物分子的混合物以懸浮液的形式靜置。
下面描述本申請中描述的實例中用於製備lycosome產品的技術。例如，wp-lycosome通過在初始階段使用有機溶劑，然後使用植物油來製備；白藜蘆醇-lycosome和番茄紅素他汀通過分別將番茄紅素和辛伐他汀溶解在乙醇中，以選擇的配給量(ration)混合它們，且隨後從混合物中蒸發溶劑或噴霧-乾燥混合物來製備；is-lycosome通過混合番茄紅素的乙醇(完全或部分)溶液和顆粒狀的大豆異黃酮來製備。
3.乳清蛋白lycosome的製備
如在us20020107292中描述的方法來製備併入乳清蛋白的番茄紅素顆粒(wp-lycosome)。簡單地說，將13.3kg乳清蛋白分離物(isolate)溶解在330升軟化水(demineralizedwater)中，且在25～30℃下攪拌該混合物達6小時。另外，將包含6％番茄紅素的550glycoredtm油性樹脂(lycored公司，新澤西，美國)混合在438升的丙酮中且攪拌該混合物。
隨後在30℃下將兩種溶液混合達60分鐘。適度地加熱最終混合物，且在適度的壓力下除去丙酮。最終，在40毫巴～50毫巴的壓力下部分地去除水。獲得200kg乳清蛋白分離物和油性樹脂的水溶液，隨後噴霧乾燥該水溶液。
噴霧乾燥後，添加186g在植物油中的大豆卵磷脂，且在30℃下與產品團(mass)混合。
併入白藜蘆醇的番茄紅素顆粒使用噴霧乾燥的方法來製備。配製物組分在無水乙醇(absoluteethanol)中製備。
按如下所述製備材料：
5g99％反式白藜蘆醇；
3.333g多元茄紅素(lyc-o-mato)15％os(即500mg番茄紅素)；
0.110g卵磷脂；
比率：100mg白藜蘆醇:10mg番茄紅素:2.2mg卵磷脂。
將5g白藜蘆醇溶解在100ml無水乙醇中。將3.333g多元茄紅素15％和110mg卵磷脂溶解在單獨體積的100ml無水乙醇中。將兩種溶液混合在一起且在氮氣下在56℃被噴霧乾燥。產生的粉末被包入囊中使每個0號膠囊為203mg以給出120mg白藜蘆醇/12mg番茄紅素的劑量。
在其他實驗中，將20g99％的反式白藜蘆醇溶解在100ml95％的乙醇中，且將35mg番茄油性樹脂(10％番茄紅素)另外溶解在95％乙醇中。然後，將兩種溶劑在30℃混合達60分鐘，然後噴霧乾燥。
併入辛伐他汀的番茄紅素顆粒使用蒸發方法來製備。
製備180個0號膠囊，每個膠囊包含10mg番茄紅素和20mg辛伐他汀，以及106mg的卵磷脂。
使用蒸發方法，且收集產生的固體材料且在研缽中研磨。獲得的粉末用於包入囊中。該方法可以與商業環境中較大量材料的迴轉造粒(rotogranulation)相比。
用於該180個劑量的批次(batch)的製備方法如下：
19g卵磷脂；
48.5g玉米澱粉；
3.6g辛伐他汀；
18glyconattm10％ced(vitatene有限公司)(即1.8g番茄紅素)；
總固體：89.1g。
將18glyconat10％的cwd分散在180mlro水中且用無水乙醇補足至1800ml以給出在90％乙醇中的分散體系。將3.6g辛伐他汀溶解在90ml乙醇中，添加至90％乙醇中的番茄紅素分散體系中，且使它們共混。然後將19g卵磷脂添加至混合物中且使與番茄紅素/辛伐他汀共混。然後蒸發溶劑。
收集產生的固體，研磨成粉末且包入囊中。在0號膠囊中一劑量包含495mg。每一劑量由10mg番茄紅素、106mg卵磷脂、20mg辛伐他汀、269mg玉米澱粉、源自lyconat10％cwd的90mg澱粉組成。
在其他實驗中，將20g辛伐他汀溶解在100ml95％的乙醇中，且將來自vitatene的7g番茄紅素另外溶解在95％的乙醇中。在30℃混合兩種溶劑達60分鐘，然後噴霧乾燥。
併入大豆異黃酮的番茄紅素顆粒使用蒸發方法來製備。
將包含6％番茄紅素的550glycoredtm油性樹脂(lycored公司，新澤西，美國)混合在438升丙酮(可使用95％乙醇作為替代物)中，且攪拌該溶液。然後，將番茄紅素溶液與粉末形式的大豆異黃酮混合，且噴霧乾燥該混合物。
在其他實驗中，併入大豆異黃酮的番茄紅素顆粒通過溶解包含6％番茄紅素的550glycoredtm油性樹脂(lycored公司，新澤西，美國)，混合在438升乙醇中，且另外將大豆異黃酮溶解在水中來製備。
隨後，在30℃以50gsi比7g或14g番茄紅素的比率混合兩種溶液達60分鐘。適度加熱最終的混合物，且在適度的壓力下去除乙醇。最後，在40毫巴～50毫巴的壓力下部分地去除水，且噴霧乾燥產生的溶液。
4.併入到番茄紅素顆粒中的乳清蛋白的效果
為了驗證wp-lycosomestm的潛在效果進行了臨床試驗。
確定了20位對抗衣原體igg陽性且是高膽固醇血症的冠心病(chd)患者。這些患者被隨機分為4組，每組5位患者，且他們中的每位患者每天接受以下一種：
第一組—7mg番茄紅素補充劑(在70mg番茄油性樹脂中)；或
第二組—700mgwp；或
第三組—7mg番茄紅素(在70mg番茄油性樹脂中)和70mgwp的機械混合物；或
第四組—包含7mg番茄紅素(在70mg番茄油性樹脂中)和70mgwp的wp-lycosome。
四周後測量血清抗衣原體igg和總的血清膽固醇。
結果示出在特異的igg或膽固醇濃度方面，wp自身在這些患者中沒有影響衣原體感染的能力(表1和表2)。
單獨的番茄紅素具有降低衣原體感染的一些能力，但它的效果僅從給藥的第二周以後才可觀察到，且僅在試驗的最後一周才實現對所有患者的全部血清陰性。
番茄紅素與乳清蛋白的機械混合實質減小了番茄紅素降低衣原體感染的能力，且5位患者中有4位(80％)在試驗結束時(4周)仍保持血清陽性。
觀察到單獨的番茄紅素對血清膽固醇具有可測量的效果。4周後，番茄紅素使膽固醇的量降低了0.7mmol/l。番茄紅素與乳清蛋白的機械混合還是實質減小了該膽固醇降低的效果。
但是，如本文所描述的併入到番茄紅素顆粒中的乳清蛋白(wp-lycosometm)對衣原體感染和膽固醇水平均顯示出非常大且非常快速的效果。在試驗的第一周結束時，從所有患者的血清中清除了抗衣原體igg。與番茄紅素單獨產生的膽固醇下降相比，用wp-lycosome治療的患者的膽固醇水平顯示出顯著的更大幅度的下降(下降2mmol/l)。
這些結果示出：超出番茄紅素自身「溫和(mild)」的抗感染和膽固醇降低的性質，當將乳清蛋白併入到lycosome中時存在乳清蛋白的顯著的協同效應。
相比之下，發現乳清蛋白和番茄紅素的機械混合在沒有增加乳清蛋白活性的情況下使番茄紅素失活。
這些結果示出將乳清蛋白併入到番茄紅素顆粒中使得乳清蛋白的抗細菌潛力被遞送至肝臟。
這些細胞培養測試示出乳清蛋白具有直接的抗衣原體效果。番茄紅素沒有顯示出該效果。乳清蛋白的效果是濃度依賴性的。相對於番茄紅素自身，類胡蘿蔔素顆粒中的番茄紅素濃度沒有增加。這表明該效果歸功於乳清蛋白。
雖然番茄紅素已經示出降低體內的感染症狀，但該效果可能與番茄紅素的抗氧化和/或抗炎性性質相聯繫，且該效果通常在大約4周後明顯。相反地，乳清蛋白作用快很多，衣原體感染的症狀(諸如特異的igg)在幾天內就從血液中消失了。
5.併入到番茄紅素顆粒中的白藜蘆醇的效果
為了驗證lycosome技術對白藜蘆醇生物可利用度的潛在效果，對志願者進行了藥物動力學研究。
如本文所述，將白藜蘆醇併入到番茄紅素顆粒中。
臨床方案
5位志願者的組由臨床健康的高加索人組成(2位女性和3位男性)，年齡在23歲和35歲之間。當食用任何葡萄、葡萄酒、花生、巧克力和其他可能包含它們的產品時，在開始該實驗之前，請他們進行3～4天的「清洗(wash-out)」。
在實驗的上午，清淡的早飯(lightbreakfast)後一小時，給予志願者一顆含100mg反式白藜蘆醇產品trsv的膠囊。在基準點(baselinepoint)時，從他們的肘正中靜脈或頭靜脈抽取血液樣品。然後，在服用trsv之後，在以下時間點再次抽取他們的血液：30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時和8小時。在4小時的時間點之後，志願者吃了不含任何葡萄、葡萄酒、花生、巧克力和其他可能包含它們的食品的清淡午餐。
在抽取血液之後，血液的血清被分離、等分且保存在-80℃用於進一步測試。研究是參與者不知情的、交叉的，且每位參與者均參與所有三種白藜蘆醇產品的測試。
trsv產品
trsv-lycosome的兩個獨立製造的批次，及trsv自身的一個批次。用於所有這些產品的白藜蘆醇均來自相同製造商的相同批次。
5a.對總白藜蘆醇的生物可利用度的研究
本研究的結果示於表3和表4中。這些結果證明當以lycosome的形式給藥白藜蘆醇時，它的兩種主要代謝物(3-硫酸鹽和4』-o-β-d-葡萄糖苷酸)的水平比當單獨給藥白藜蘆醇時高大約2～3倍。
白藜蘆醇的所有主要代謝物的藥物動力學的比較示於表2中。這些數據示出相對於同樣100mg劑量的單獨的白藜蘆醇，給藥在番茄紅素顆粒(即lycosome)內的白藜蘆醇增加了生物可利用度。
5b.對未改變的反式白藜蘆醇的生物可利用度的研究
兩種反式白藜蘆醇產品(游離形式和嵌入在番茄紅素簇中)的藥物動力學比較示於圖3中。這兩種產品的曲線下面積(auc)的比較示於表5中。這些結果示出將trsv併入到番茄紅素中能夠將未改變形式的該分子遞送至人血液中，且比當以游離晶體形式給藥反式白藜蘆醇時高10倍。
6.併入到番茄紅素顆粒中的他汀的效果
18位患有高膽固醇血症的chd患者被隨機分在5個等同的組中：
在第1組中：患者每天接受一個7mg番茄紅素補充劑的膠囊；
在第2組中：患者每天接受一個20mg辛伐他汀的膠囊；
在第3組中：患者每天接受一個40mg辛伐他汀的膠囊；
在第4組中：患者每天接受一個80mg辛伐他汀的膠囊；
在第5組中：患者每天接受一個包含7mg番茄紅素和20mg辛伐他汀的lycosome-辛伐他汀(lycostatintm)的膠囊。
膠囊為相同顏色和尺寸，且lycostatintm的所有成分均與分離的產物來自相同製造商的相同批次。
該試驗的結果適於圖4a至圖4c中。
由於在番茄紅素對照組中所檢測的脂質的血清濃度存在顯著變化，因此這些結果沒有示於圖4a至圖4c中。
同時，所有包含辛伐他汀的產品顯示出降低總膽固醇和ldl膽固醇的顯著能力。在接受游離的辛伐他汀的三組中存在明顯的劑量依賴性。
但是在接受最小劑量的藥物(20mg)但嵌入到番茄紅素簇中的組中，卻存在總膽固醇和ldl膽固醇的濃度的最有力的下降。該下降的比率和水平甚至比接受80mg游離的辛伐他汀的組更大。
這提供了如下的跡象：lycosome技術集中於將藥物遞送至肝臟，這樣可潛在地使使用的他汀的劑量下降，從而最小化他汀的副作用。
7.大豆異黃酮併入到番茄紅素顆粒中的效果
大豆，特別是大豆異黃酮是用於預防代謝綜合症和糖尿病發生的東方飲食(orientaldiet)的關鍵組分之一。
但是，在從它們的天然基質中提取異黃酮及開發膳食異黃酮補充劑中，已經遇到了生物可利用度和功效的問題。甚至以與東方飲食中包含的通常大豆相同的劑量，分離的異黃酮仍不能與在食物基質內的異黃酮的有益代謝效果相匹配。
解決低生物可利用度問題的一個選擇是增加給藥的單獨的異黃酮的劑量。增加的劑量可導致血液中及隨後的組織中異黃酮濃度的顯著增加，這可反過來活化雌激素受體。雖然雌激素受體的活化已經用作絕經後女性中激素替代療法的一部分，但這些受體的活化在其他年齡組的女性或男性中仍然是不希望發生的。
另一選擇是將異黃酮的遞送集中至主要的代謝器官(肝臟)，而不增加血流中的總體水平。番茄紅素或其他類胡蘿蔔素化合物可被用作靶定富含類胡蘿蔔素受體的肝臟的載體。
將大豆異黃酮併入到番茄紅素顆粒(si-lycosometm)中，且將它們的代謝活性和藥物動力學與如下的其他兩種產品進行比較：單獨的si及與番茄紅素機械混合的si。
患有代謝綜合症、升高的總膽固醇和/或甘油三酸酯的42位患者被隨機分為三個等同的組：
在第1組中：患者每天接受50mgsi；
在第2組中：患者每天接受50mgsi和7mg番茄紅素的機械混合物(si+番茄紅素)；
在第3組中：患者接受si-lycosometm，作為每天的劑量si和番茄紅素分別為50mg:7mg。
第二組中的3位患者和第三組中的4位患者因為低順從(compliance)的原因而離開試驗。因此僅有34位患者設法完成了試驗。
在所有三組中使用的膠囊均是相同顏色和尺寸，且用於si-lycosometm的所有成分均與用於分離的產物來自相同製造商的相同批次。
測量脂質參數且在表6中示出結果。這些結果示出在給藥一個月之後，單獨的si及與與番茄紅素機械混合的si均沒有對患者血清中任何所分析的脂質代謝參數具有顯著效果。
si與番茄紅素的機械混合導致異黃酮吸收的顯著下降，結果記錄在本試驗(圖5)和另外的24小時藥物動力學試驗中(圖6、圖7)中。
但是，在番茄紅素顆粒中遞送的相同劑量的si對升高的甘油三酸酯、總膽固醇、ldl和阿樸蛋白具有顯著的降低效果。
觀察到的si-lycosometm的代謝效果不可能源於番茄紅素組分自身，因為在給藥si-lycosometm一個月之後的患者血清中的番茄紅素濃度的增加比接受相同劑量、但是是在與si的機械混合物中的番茄紅素的患者組低大約3倍。前一組的增量是150ng/ml，而後一組的增量是50ng/ml(圖8)。
圖9和圖10示出，與游離的si相比，將si併入到番茄紅素顆粒中並不產生新的異黃酮的血清曲線。
因此，本文的結果示出通過併入到番茄紅素顆粒中顯著提高了si的代謝功效，而沒有增加血液中的si水平。該肝臟反應可能源於併入到類胡蘿蔔素顆粒中的異黃酮對肝臟的靶定。
由於類胡蘿蔔素經由機械途徑被吸收至有效程度，作為獨立的物理顆粒和/或乳糜微粒的一部分而沒有產生它們的化學改變，因此它們對於併入的分子或物質不僅可用作保護包，還可用作保護載體和運載劑，而將併入的分子或物質以未改變的形式遞送至循環中。
因此，如果一些分子被番茄紅素分子完全或部分捕獲，這可提供針對git因素(如酶降解、氧化、胃酸、腸道菌群等)的一些保護。這樣做的結果是增加這些易受傷的物質的吸收，及增加這些物質以它們未改變的形式至肝臟的遞送(即增加它們的生物可利用度)。
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在igg-elisa*中不同的番茄紅素產品對沙眼衣原體負荷的效果
*elisa讀數，低於0.300～0.400被認為是陰性的
**血清學陽性患者的數量
表1
wp-lycosome的膽固醇降低效果
*在給藥4周之後參數的差值
表2
表3
反式白藜蘆醇3-硫酸酯(ng/ml)
表4
反式白藜蘆醇4』-o-β-d-葡萄糖苷酸(ng/ml)
24小時的auc
表5
表6a
表6b
表6c