具有昆蟲生長調節活性的噠嗪酮衍生物及其製備方法
2023-04-23 17:29:21 1
專利名稱：具有昆蟲生長調節活性的噠嗪酮衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及結構新穎的通式如I所示的噠嗪酮類衍生物，涉及其製備及其作為昆蟲(特別是家蠅和蝗蟲)幼蟲生長抑制劑的應用。
背景技術：
傳統的有機磷、氨基甲酸酯、擬除蟲菊酯等以神經系統為靶標的殺蟲劑在防治蟲害、保障農業豐收上起了很大作用；但由於頻繁、大量地使用，導致害蟲抗藥性的產生且持續增長。同時，這些藥劑對與害蟲同一生態系統生長的天敵等非靶標生物產生不良影響，對人畜亦不安全。某些藥劑在環境中殘留期長，對環境產生了汙染。隨著人們對常規殺蟲劑某些不良作用的認識日益深刻，人類對殺蟲劑作用的理解也發生了根本性的變化，日益強調對害蟲的種群進行控制和調節而不僅僅是殺死，更注重生物合理性、環境和諧性。具抗蛻皮激素活性的昆蟲生長調節劑能調控昆蟲的生長發育、變態、生殖等生理活動，對非靶標生物低毒或無毒。該類農藥在二十一世紀具有良好的應用和發展前景。
昆蟲生長調節劑在開發的早期，人類曾認為昆蟲不會對其產生抗性，但隨著使用量的增加，近年來也有昆蟲對其產生抗性的報導。此外，昆蟲生長調節劑作用譜窄，限制了其在農業上的廣泛應用。因此，不斷開發新作用機制或新結構的昆蟲生長調節劑，是延緩害蟲抗性產生、有效防治農業害蟲的重要途徑。
PIM(2-甲基-2-(1-咪唑基)-1-苯基-丙基-1-酮)的作用機制不同於傳統的昆蟲生長調節劑，用PIM處理害蟲幼蟲，抑制蛻皮酮20-加單氧酶的活性，破壞昆蟲蛻皮激素的合成，使其在發育過程中因缺少蛻皮激素、不能正常蛻皮，從而擾亂了昆蟲的生長發育，最終致其死亡。但不足的是PIM的生物活性較低。
此外日產化學公司在研究噠嗪酮類除草劑時發現，化合物NC-170(噠幼酮)抑制飛蝨和葉蟬的變態，其用量低於1mg/L劑量，可抑制昆蟲發育，影響蛻皮，使昆蟲不能完成由若蟲至成蟲的變態，導致昆蟲逐漸死亡；此外還抑制胚胎發育、促進色素合成、刺激卵巢發育、產生短翅型昆蟲。日產化學公司研究人員在此基礎上，通過結構與活性關係研究，先後開發了新一代具有保幼激素活性的噠嗪酮類化合物NC-184、NC-194、NC-196。這一類化合物結構新穎、活性高，對飛蝨、葉蟬類水稻害蟲表現出很高的保幼激素活性，但殺蟲譜較窄。
因此，需要對上述兩類化合物進行結構改造，以期從中篩選出具有潛在商業價值、作用機制不同於傳統昆蟲調節劑的新型昆蟲生長調節劑。
本發明涉及結構新穎的通式如I所示的噠嗪酮類衍生物，涉及其製備及其作為昆蟲(特別是家蠅和蝗蟲)幼蟲生長抑制劑的應用。
某些噠嗪酮類衍生物已公開於例如下列(專利)文獻中專利CN1030913A，CN1305466A，CN1216304A，CN1192208A，CN1130378A，CN1088578A，CN86102700A均涉及噠嗪酮衍生物，但結構均與本發明的通式I所示的結構有所不同，其區別主要在於本發明通式I的噠嗪酮環1位氮原子上的取代基為(取代)苯甲醯甲基，而上述專利中所涉及的噠嗪酮衍生物在1位氮原子上都沒有相同的取代基。
1967年羅馬尼亞的Carp.Eugenia等報導(Analele Stiintifice aleUniversitatii Al.I.Cuza din Iasi，Sectiunea 1cChimie 1967，13(2)，173-7)的1-苯甲醯甲基-4，5-二溴-6-噠嗪酮化合物與本發明權利要求1的通式I所表達的結構最為接近，但仍不同，不同之處在於本發明的通式I的噠嗪酮環上4位滷素指氯原子，5位是氯原子。故不影響本發明新穎性。
發明內容
本發明目的之一在於公開一類殺蟲譜較廣，調節害蟲生長的噠嗪酮衍生物。
本發明目的之二在於公開一類所述化合物的製備方法。
本發明目的之三在於公開一類所述的化合物作為昆蟲生長調節劑的應用。
本發明所說的噠嗪酮衍生物其結構通式如式I 其中R1是氫、C1-C4的烷烴、C1-C4的烷氧基、滷素、氰基；R2、R3是氫、C1-C4的烷基；X是滷素；R4是(1)羥基，或(2)氯，或(3)AR5R6，其中A是氮、R5是氫、R6是氫、C1-C4的烷基、C1-C4的醯基或R5R6相連是C1-C4的直鏈或支鏈烷基；或A是氧，R5R6相連是C1-C4的直鏈或支鏈烷基、C1-C4的醯基或式II的取代基團，其中W是碳或氮，R7是滷素、甲氧基、C1-C4的直鏈或支鏈烷基。
所說的化合物的製備方法如下所述1、以3-(2H)-噠嗪酮為原料，與2-滷代苯酮在無水的惰性溶劑中，在鹼性物質存在下，進行氮上烷基化反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯。2、以4，5-二滷-2-(2』-取代苯基-1』，1』-R2，R3-基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮為原料，在無水的惰性溶劑中與取代的胺基進行親核取代反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；R5R6相連是甲基。
3、4，5-二氯-2-(2』-取代苯基-1』，1』-R2，R3-基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮為原料，與氫氧化鉀或氫氧化硫或氫化鈉在無水的惰性溶劑中進行親核取代反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；A為氧。
4、以4-氯-5-羥基-2-(2』-取代苯基-1』，1』-R2，R3-基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮為原料，與XR5R6在無水惰性溶劑中，在鹼性物質及相轉移催化劑存在的條件下反應，其反應方程式如下 其中
R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；A是氧；R5是亞甲基，R6是取代苯基或取代吡啶基。
1及4中說的鹼為有機鹼和無機鹼，優先選用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉中的一種。
1及4所說的惰性溶劑包括脂肪族、脂環族或芳族的任選滷代的烴，諸如，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈類，如乙腈、丙腈或丁腈；醯胺類，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-甲醯苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞碸類，如二甲基亞碸；醇類，如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。優選溶劑為二甲基甲醯胺、四氫呋喃，最優先選用二甲基甲醯胺。
1及4所說的相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
反應溫度可以在相對寬的範圍內進行的。通常，反應是在10℃至150℃，優選在30℃至110℃間的溫度下進行。
本發明的方法通常是在常壓下進行的。反應結束後，採用常規的方法分離(參見，製備實施例)，即可得本發明的目標物。
本發明所列舉新穎的通式I的噠嗪酮衍生物具有令人感興趣的昆蟲特別是家蠅和蝗蟲幼蟲生長抑制性能。採用常規方法使用，可抑制家蠅幼蟲、蝗蝻的生長發育，為一類具有良好應用前景的昆蟲生長調節劑。
具體實施例方式
本發明可用以下實施例作進一步說明，但本發明並不僅限於這些實施例14，5-二氯-2-[2』-(4-甲氧基-苯基)-2』氧代-乙基]-2H-噠嗪-3-酮(LP3)的製備在配有乾燥裝置的100ml的三口瓶中，加入2g 3-(2H)-噠嗪酮，2g無水碳酸鉀，40ml無水DMF，攪拌，滴加2.7mlα-溴代苯乙酮，加熱至60-80℃，保溫反應5小時，把反應液倒入150ml冰水中，攪拌，靜置後出現大量沉澱，過濾；濾液用CH3Cl萃取，油相用水洗滌，無水MgSO4乾燥，脫去CH3Cl，又得到部分固體，合併共得到固體3.4g，用2∶1的乙酸乙酯和石油醚重結晶，熔點179-180℃，產率94％。
1HNMR(δ，ppm)3.89(s，3H)，5.57(s，2H，)，7.84(s，1H，)，6.96-7.90(m，4H，Ph)IR(υ，cm-1)2980，2920，1680，1650，1600，1570，1500，1180，837，810元素分析C％ H％ N％理論值 49.86 3.22 8.95實測值 49.88 3.26 8.88實施例24-氯-5-甲胺基-2-(2』-苯基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮(LP9)的的製備在100ml三口瓶中，加入1.5g 4，5-二氯-2-(2』-苯基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮(製法同LP3)，30ml乙醇，攪拌，慢慢滴加8ml甲胺的乙醇溶液，加熱回流5小時，冷卻，脫去乙醇，固體用水洗滌三次，得到1.3g目標產物；用甲醇重結晶，熔點248-249℃，產率88％。
1HNMR(δ，ppm)2.95-2.96(d，3H)，`5.58(s，2H)，6.78-6.83(q，1H)，7.55-7.60(t，2H)，7.69-7.74(t，1H，)，7.92(s，1H)，8.02-8.05(d，2H，)；IR(υ，cm-1)3370，2980，2920，1700，1600，1520，1460，1390，1350，1230，770，730，690元素分析C％H％ N％理論值 56.234.3615.13實測值 56.204.3515.01實施例34-氯-5-苄氧基-2-[2』-(4-甲基-苯基)-2』-氧代-乙基]-2H-噠嗪-3酮(LP18)的製備在250ml三口瓶中，加入5g 4，5-二氯-2-[2』-(4-甲基-苯基)-2』-氧代-乙基]-2H-噠嗪-3-酮(製法同LP3)，4.5gKOH，70ml乙二醇，攪拌、加熱至90-100℃，保溫反應5小時。將反應液冷卻，倒入350ml水中，在攪拌下滴加HCl溶液，調節溶液的pH至出現大量白色沉澱，過濾，烘乾，得4-氯-5-羥基-2-(2』-(4-甲基-苯基)-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮4.0g，產率86％。
在100ml三口瓶中，加入2g 4-氯-5-羥基-2-[2』-(4-甲基-苯基)-2』-氧代-乙基]-2H-噠嗪-3-酮，2g無水K2CO3，40ml無水DMF，攪拌，然後慢慢滴加1.2g氯苄，加熱至60-80℃，保溫反應12小時，把反應液倒入150ml冰水中，用CHCl3萃取水溶液三次；用水洗滌有機相，有機相用無水CaCl2乾燥，脫去CHCl3，得1.64g產物，用2∶1的苯和石油醚重結晶，熔點153-154.5℃，產率62％。
1HNMR(δ，ppm)2.43(s，3H，CH3-Ph)，5.35(s，2H，CH2-O)，5.57(s，2H，CH2-N)，7.85(s，1H，CH＝N)，7.26-7.89(m，9H，2Ph)IR(υ，cm-1)2980，2920，1695，1640，1600，1490，1450，1289，1220，1140，1110，820，790元素分析C％H％ N％
理論值 65.13 4.657.60實測值 65.47 5.157.23實施例4化合物4-氯-5-(2-氯-吡啶基-5-甲氧基)-2-[2』-(4-氯-苯基)-2』-氧代-乙基]-2H-噠嗪-3-酮(LP28)的製備在100ml三口瓶中，加入2g 4-氯-5-羥基-2-[2』-(4-氯-苯基)-2』-氧代-乙基]-2H-噠嗪-3-酮，2g無水K2CO3，40ml無水DMF，攪拌。然後慢慢滴加5ml含1.8g 5-氯甲基-2-氯-吡啶的DMF溶液，加熱至60-80℃，保溫反應12小時。把反應液倒入150ml冰水中，有沉澱析出，過濾，濾液用CHCl3萃取三次；用水洗滌有機相，有機相用無水CaCl2乾燥，脫去CHCl3，得少量固體，合併得2.36g產物，用1∶1乙酸乙酯和石油醚重結晶，熔點222-223℃，產率83％。
1HNMR(δ，ppm)5.35(s，2H，CH2-O)，5.58(s，2H，CH2-N)，7.42-7，94(m，4H，Ph)，7.48-7.82(m，2H，py)，7.88(s，1H，CH＝N)，8.49(s，1H，py)IR(υ，cm-1)2980，2920，1700，1640，1600，1590，1570，1460，1390，1280，1230，1140，830，780元素分析C％ H％ N％理論值 50.912.859.89實測值 50.882.889.78下面表格1中列出了式I的化合物，它們均是按照類似於前述實施例中所示的各種方法製備的。
表1 本發明中涉及的目標化合物
表格2中列出了式I的化合物的1HNMR數據表2 式I的化合物的1HNMR數據
表格3中列出了式I的化合物的IR數據表3 式I的化合物的IR數據
表格4中列出了式I的化合物元素分析數據表4 式I的化合物元素分析數據
生物活性測試下面進行的測試是用於測定本發明化合物的殺蟲效率。
5、目標化合物對家蠅兩齡幼蟲生物活性試蟲室內飼養敏感系家蠅2-3齡幼蟲。
藥劑本發明化合物LP1-LP31，對照藥劑為雙氧威、抑太保。
實驗方法將待測樣品分別用DMF溶解，加入乳化劑，樣品配製成濃度為5％、乳化劑為10％的溶液。吸取0.09毫升待測液，加入12毫升水稀釋，倒入10克家蠅幼蟲飼料，攪拌均勻，配製成濃度為200毫克/千克的飼料，然後裝入50毫升塑料杯中；將30頭生理狀態相似的兩齡家蠅幼蟲放入塑料杯中，上蓋紗布，用橡皮筋紮緊，25℃下保存，同時做空白實驗和溶劑對照實驗。96小時後觀察幼蟲生長發育情況，檢查死亡數。
結果見表5。
6、目標化合物對東亞飛蝗幼蟲生物活性試蟲東亞飛蝗三齡幼蟲藥劑本發明化合物LP9-LP31，對照藥劑為雙氧威、卡死克。
實驗方法該實驗採用胃毒法，將對照藥劑雙氧威、卡死克和待測樣品分別配成200mg/kg的水溶液。將新鮮麥苗放入待測液中浸泡5秒，取出涼幹。28℃下，在直徑為10釐米、高度為20釐米圓柱型養蟲籠中(養蟲籠兩端鐵製封口，盒蓋用鐵紗網封住)，放入8頭三齡蝗蝻，每一個實驗24頭，用浸漬的麥苗飼餵24小時後，取出浸漬麥苗，用無藥麥葉飼餵蝗蝻；以後每天更換新鮮麥葉，同時做空白實驗，觀察記錄96小時後蝗蝻死亡情況。
結果見表6。
表5化合物對家蠅幼蟲的生測數據
表6.化合物對蝗蝻的生測數據
權利要求
1.一種噠嗪酮衍生物，其特徵在於，該化合物的結構通式為I的化合物 其中R1是氫、C1-C4的烷烴、C1-C4的烷氧基、滷素、氰基；R2、R3是氫、C1-C4的烷基；X是滷素；R4是(1)羥基，或(2)氯，或(3)AR5R6，其中A是氮、R5是氫、R6是氫、C1-C4的烷基、C1-C4的醯基或R5R6相連是C1-C4的直鏈或支鏈烷基；或A是氧，R5R6相連是C1-C4的直鏈或支鏈烷基、C1-C4的醯基或式II的取代基團，其中W是碳或氮，R7是滷素、甲氧基、C1-C4的直鏈或支鏈烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；R4為(4)羥基，或(5)氯，或(6)AR5R6，其中A是氮，R5R6相連是甲基，或(7)AR5R6，其中A是氧，R5是亞甲基，R6是取代苯基或取代吡啶。
3.如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於以4，5-二氯-2H-噠嗪酮為原料，與2-滷代苯酮在無水的惰性溶劑中，在鹼性物質存在下，進行氮上烷基化反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯。
4.如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於以4，5-二氯-2-(2』-取代苯基-1』，1』-R2，R3-基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮為原料，在無水的惰性溶劑中與取代的胺進行親核取代反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；R5R6相連是甲基。
5.如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於以4，5-二氯-2-(2』-取代苯基-1』，1』-R2，R3-基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮為原料，與氫氧化鉀或氫氧化鈉在無水的惰性溶劑中進行親核取代反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；A是氧。
6.如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於以4-氯-5-羥基-2-(2』-取代苯基-1』，1』-R2，R3-基-2』-氧代-乙基)-2H-噠嗪-3-酮為原料，與XR5R6在無水惰性溶劑中，在鹼性物質基相轉移催化存在的條件下反應，其反應方程式如下 其中R1為氫、氯、甲基、甲氧基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；X是氯；A是氧；R5是亞甲基，R6是取代苯基或取代吡啶基。
7.如權利要求3、權利要求6所述的方法，其特徵在於，所說的鹼為有機鹼或無機鹼，優先選用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉中的一種。
8.如權利要求3、權利要求6所述的方法，其特徵在於，所說的溶劑為二甲基甲醯胺、四氫呋喃，優先選用二甲基甲醯胺。
9.如權利要求3、權利要求6所述的方法，其特徵在於，所說的相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
10.如權利要求1所述的化合物的應用，其特徵在於，可以作為抑制害蟲(特別是家蠅和蝗蟲)生長的昆蟲生長調節劑。
全文摘要
一種噠嗪酮衍生物，其特徵在於，該化合物的結構通式為I的化合物(見左圖)其中R
文檔編號A01N43/58GK1493564SQ0314966
公開日2004年5月5日 申請日期2003年8月5日 優先權日2003年8月5日
發明者楊新玲, 李洪森, 凌雲, 郭鈺來, 朱偉文, 邱立紅, 陳馥衡 申請人:中國農業大學