用於製備快速崩解片劑的藥物配製劑的製作方法

2023-04-23 21:00:51 1

專利名稱：：用於製備快速崩解片劑的藥物配製劑的製作方法用於製備快速崩解片劑的藥物配製劑本發明涉及用於製備快速崩解片劑的凝聚體形式的藥物配製劑，其包含糖或糖醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及水不溶性聚合物。在嘴中快速崩解和/或快速溶解的片劑對於藥物的口服給藥變得越來越重要。這樣的片劑必須在口腔內於短時間內，優選在30秒內崩解，並具有令人滿意的味道而不會留下沙粒感。此外，所述片劑應該易於生產，與溼法造粒相比，直接壓片具有顯著優點，並且所述片劑應該具有高的M強度以使它們能經受包裝程序、運輸，以及從包裝中擠出而不受損傷。到目前為止的產品和方法都不滿足這些要求或不能充分地滿足這些要求。快速崩解的片劑通常由糖和糖醇、起泡體系、」微晶纖維素和其它水不溶性填料、磷酸氬銅、纖維素f汴生物、玉米澱粉或多肽組成。此外，使用水溶性聚合物、常規的崩解劑(交聯PVP、交聯羧甲基纖維素的鈉鹽和鈣鹽、羧甲基澱粉的鈉鹽、低取代度的羥丙基纖維素L-HPC)以及基本水不溶性無機成分(矽石、矽酸鹽、無機顏料)。另外，所述片劑還可以包含表面活性劑。WO2003/051338描述了一種可直接壓片且易於壓縮的賦形劑配製劑，其包M露糖醇和山梨糖醇。首先，通過將甘露糖醇和山梨糖醇溶解於水中而製備賦形劑預混合物，隨後噴霧乾燥(常規的噴霧乾燥以及SBD法)。甘露糖醇也可以添加至這樣的共處理混合物中。另外還包含崩解劑、潤滑劑、顏料以及活性物質的片劑應該在口腔內於60秒內崩解。US2002/0071864Al描述了一種片劑，其在口腔內於60秒內崩解並主要由噴霧千燥的甘露糖醇、粗顆粒狀的交聯聚乙烯吡咯烷酮和有限選擇的活性物質的物理混合物配製。這些片劑的硬度約為40N，且在嘴中產生令人不愉快的沙粒感。根據US6，696，085B2，將C型甲基丙烯酸共聚物用作崩解劑。C型甲基丙烯酸共聚物是這樣一種聚合物，其能抗胃液，並在酸性pH範圍內不溶而在如口腔中存在的pH為7的情況下溶於水。除了低現變(0，所述片劑具有高的易碎性(>7%)且具有15重量％的高比例粗顆粒狀崩解劑。因而它們具有低的機械強度，且由於粗顆粒狀崩解劑的高比例而在嘴中產生令人不愉快的沙粒感。EP0839526A2描述了一種藥物劑型，其由活性物質、赤蘚醇、結晶纖維素和崩解劑組成。此外，還摻入甘露糖醇並使用交聯聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，以形成物理混合物。據說所述片劑在口腔內於60秒內崩解。申請JP2004-265216描述了一種片劑，其在口腔內於60秒內崩解，且由活性物質、水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露糖醇)以及崩解劑組成。本發明的目的是提供在嘴中快速崩解，在嘴中留下令人愉快的感覺，並具有非常穩定的機械性能的片劑。因此，發現了一種用於製備在嘴中快速崩解的片劑的藥物配製劑，其由包含下述物質的凝聚體組成a)60-97重量％的至少一種糖或糖醇或其混合物，b)l-25重量％的交聯聚乙烯吡咯烷酮，c)l-15重量％的水不溶性聚合物，d)0-15重量。/。的水溶性聚合物，以及e)0-15重量％的其它藥物常規賦形劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％。此外，發現了一種製備這類凝聚體的方法。此外，發現了在嘴中快速崩解且包含這類配製劑的片劑。所述片劑在嘴中或在水介質中於40秒內崩解，優選於30秒內，尤其優選於加秒內崩所述藥物配製劑包含作為組分a)的60-97重量％，優選70-95重量％，尤其優選75-93重量。/。的糖、糖醇或其混合物。合適的糖或糖醇是海藻糖、甘露糖醇、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇和山梨糖醇。所述糖或糖醇組分優選是細碎的，平均粒徑為5-100nm。如5果需要，可通過研磨調節粒徑。優選使用甘露糖醇、赤蘚醇或其混合物。將用量為1-25重量％，優選2-15重量％，尤其優選3-10重量％的交聯聚乙烯吡咯烷酮用作組分b)。這類交聯聚乙烯吡咯烷酮不溶於7jC但不成膜。所述交聯聚乙烯吡咯烷酮的平均粒徑可以為2-60pm,優選小於50^im，尤其優選小於30pm。非常尤其優選7K合能力大於6.5g/g的交聯聚乙烯吡咯烷酮。此處，通過下述方法測定7jC合能力稱量2g聚合物放入離心管中，並用40ml水使所述聚合物溶脹15分鐘。此後，以2000rpm離心15分鐘，並將上清液儘可能完全倒出。水合能力=(所得重量-皮重)/所稱取重量在所述配製劑中，交聯聚乙烯吡咯烷酮的高水合能力導致非常迅速的崩解，並在嘴中產生特別柔軟的感覺。將用量為1-15重量％，優選1-10重量％的水不溶性聚合物用作組分c)。這些是聚合物。優選的聚合物是那些在pH為l-14範圍內不可溶的聚合物，即具有在每個pH值下與pH值獨立的水不溶性的聚合物。但是，在pH值為6-14範圍中的任何pH值下不溶於水的聚合物也是適合的。所述聚合物應該是成膜聚合物。在本文中，成膜是指所述聚合物在水^t體中具有-20x:至+i5ox:，優選i-ioot;的最低成膜溫度。合適的聚合物是聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基氨甲酯三元共聚物。甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨乙酯三元共聚物。所述丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物在歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeia)中作為聚丙烯酸酯^t體30%，在USP中作為甲基丙烯酸氨酯共聚物以及在JPE中作為甲基丙烯酸U烷基酯共聚物E而進行了詳細描述。聚乙酸乙烯酯優選用作組分c)。其可以以固體含量為10-45重量％的水分散體使用。另外，優選的聚乙酸乙烯酯的分子量為100000-1000000道爾頓，尤其優選為200000-800000道爾頓。此外，所述配製劑可以以0-15重量％的量包含水溶性聚合物作為組分d)。合適的水溶性聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、乙二醇/丙二醇嵌段共聚物、羥丙基甲基纖維素、幾丙基纖維素、幾乙基纖維素、角叉菜膠、果膠、黃原膠以及藻酸鹽。如果需要，可以以0-15重量％的量加入藥用常規賦形劑(組分e))而進一步改善由所述配製劑製得的片劑的口味和外觀，所述藥用常規賦形劑例如是酸化劑、緩沖物、甜味劑、香料、增味劑和著色劑。下述物質尤其適合於此檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、磷酸二氫鈉、環己基氨基磺酸鹽(cyclamate)、糖精鈉、天冬甜素、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、穀氨酸鹽、核黃素、P-胡蘿蔔素、水溶性著色劑和細碎的有色漆。通過加入增稠劑，例如高分子量的多糖，經由增加柔軟和體積感而進一步改善口感。另外，還可加4面活性劑作為組分e)。合適的表面活性劑例如為月桂疏酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、烷lu&化失水山梨糖醇酯如多乙氧基醚、蓖麻油或氫化蓖麻油的聚烷HJ^化衍生物，例如Cremophor⑧RH40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羥基脂肪酸、烷H&化脂肪醇、脂肪酸的鹼金屬鹽和卵磷脂。此外，還可以加入細碎的顏料以進一步改善崩解，因為它們增加了內部界面，從而使水能更迅速地滲透it^片劑。這些顏料，如鐵的氧化物、二氧化鈦、膠狀和沉澱二氧化矽、碳酸鋅或磷酸鉤，當然必須非常細碎，否則又會導致顆粒感。通過在混合器、流化床li殳備或噴霧塔中的造粒而進行本發明配製劑的製備。首先，將固體原料和造粒液體相互混合，然後乾燥溼潤的混合材料。根據本發明，所用的造粒液體是水不溶性聚合物組分c)的水分散體。在流化床內的凝聚過程中，將水不溶性聚合物的水M體噴霧在糖或糖醇和交聯的pvp的流化混合物上，結果是微小的顆粒凝聚。入口空氣溫度為30-100。C，廢氣溫度為20-70'C。在噴霧塔內的製備中，優選使用所謂的FSD或SBD技術(FSD:流化噴霧乾燥；SBD:噴霧床乾燥)。此處，糖或糖醇水溶液首先噴霧乾燥，交聯的pvp的加入以及水不溶性聚合物的水^a體的噴霧在噴霧乾燥器的較低部分或相連的流化床中進行，結果是顆粒凝聚。在糖或糖醇溶液的噴霧嘴前，細小的顆粒能進一步再次吹制並又凝聚。在噴霧塔，FSD或SBD內，起始於結晶形式的糖或糖醇的方法也是可能的。所述結晶的糖或糖醇在噴霧塔的頂部加入或加入細小材料的再循環料流中。通過噴霧水不溶性聚合物的水*體，所述結晶固體在塔內凝聚。進行多級噴霧工藝證明對凝聚過程可能是有利的。在開始時，保持低的噴霧速率，以防止最初取得的產物過於溼潤而粘連。隨著工藝持續時間的增加，可增加噴霧速率，從而使凝聚的傾向增加。也可在工藝中以適當的方式調節入口空氣流速和/或溫度。尤其在乾燥階段，有利的是降低入口空氣流速從而防止由於高機械負荷導致的凝聚體的磨損。粘合劑溶液或M體的噴霧液滴的細度(可經霧化氣體壓力調節)、噴嘴的幾何結構以及噴嘴至產物床的距離可認為是凝聚體尺寸的另外的調節參數。噴霧越小越均勻，所得到的凝聚體就越小越均勻。噴嘴距離產物床越遠，凝聚體的性能越差。此外，通過在混合下連續凝聚，在混合器內也能產生凝聚體。這樣的在混合下連續凝聚的形式就是所謂的"Schugi造粒"。其中，固體原料和包含水不溶性聚合物的造粒液體在連續操作的垂直設置的高速混合器內彼此完全混合(參見M.Bohnet,"MechanischeVerfahrenstechnik，，，WileyVCHVerlag，Weinheim2004，第198頁及l^各頁)。根據具體實施方案，將交聯的PVP懸浮在水不溶性聚合物的水*體中。如此得到的凝聚體的平均粒徑為100-600nm，優選l20-500nm,尤其優選140-400nm。所述水不溶性、成膜聚合物用作將細小的糖或糖醇晶體和交聯的PVP顆粒凝聚的凝聚劑。本發明配製劑還可有利地用於片劑的製備，所述片劑在使用前崩解於一杯水中。當然，製備整個被吞下的片劑也是可能的。可使用常規方法製備片劑，直接壓片和軋輥壓制尤其有利。由於本發明配製劑的特殊性質，通常只需要活性物質、本發明配製劑以及潤滑劑。因此，所述片劑配製非常簡單且可複製，所述方法易於生效。令人驚訝地發現水不溶性成膜聚合物顯著地加速了片劑的崩解。這更令人驚訝，因為這類聚合物通常用於製備在數小時內不崩解的延遲藥物劑型。與水溶性聚合物的情況相比，使用聚乙酸乙烯酯作為水不溶性聚合物的崩解時間顯著縮短。此外，本發明配製劑具有極好的流動性和可壓縮性，這使得片劑的機械性能非常穩定。藉助於本發明藥物配製劑製得的片劑的硬度大於50N。硬度通常大於80N,甚至使用難以壓制的活性物質也如此。易碎性小於0.2%。因此，在常規的片劑處理過程中不會損傷。由於細小的交聯聚乙烯吡咯烷酮，當儲存在潮溼條件下，所述片劑顯示在片劑表面實際上沒有變化。與粗交聯聚乙烯吡咯烷酮相反，沒有由於顯著溶脹的顆粒而形成突起。因此，本發明配製劑在儲存過程中非常穩定，並保持其良好的外觀。實施例實施例A-H顯示，與水溶性聚合物相比，聚乙酸乙烯酯作為水不溶性聚合物的促進崩解的效果。首先，在流化床中製備凝聚體最初;^糖/糖醇和交聯PVP，然後用粘合劑溶液/分散體將糖/糖醇和交聯PVP凝聚，將其通過頂部噴霧的方法噴霧至流化床制粒機(來自Glatt，GPCG3.1)內。由於其粗的顆粒，赤蘚醇首先粉碎成細粉。通過兩級凝聚方法進行製備，首先選擇較低的噴霧速率，然後增加噴霧速率。在兩級凝聚方法中採用下述製備條件批料大小0.6千克粘合劑溶液/分散體濃度10重量％入口空氣溫度55'C開始時廢氣溫度35'C改變噴霧速率後的廢氣溫度25°C開始時的噴霧速率7.5克/分鐘改變後的噴霧速率20克/分鐘表1:以重量％計的凝聚體A-H的配製劑組合物tableseeoriginaldocumentpage10將如此製備的凝聚體與0.5-1.0重量％的潤滑劑(硬脂酸鎂)在Turbula混合器中混合5分鐘。將這些混合物然後在全器械旋轉式壓片機(KorschPH100/6)上以30rpm的速度壓片。旋轉式壓片機配有6個衝頭(IO毫米，雙平面的，有小平面的)。片劑重量調節為300毫克。因此，以18KN的壓力進4亍壓片(片劑具有不同的石更度，這取決於粉末的可壓縮性)，然後在每種情況下調節所述壓力，使得片劑的硬度為60N。研究片劑的硬度(來自Kraemer的片劑檢測器HT-TMB-C1-12)、易碎性(Roche脆碎度試驗儀，Erweka)以及在pH7.2的磷酸鹽緩衝液中的崩解時間(崩解檢測器ZT74，Erweka)。斜線左邊的數據涉及採用18kN的壓力獲得的片劑。表2:配製劑A-H的片劑性能tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11*由於終點檢測的原因，不可測定小於20秒的崩解時間。實施例J-M顯示活性物質配製劑中的快速崩解賦形劑的適宜性。通過在流化床中用聚乙酸乙烯酯(5重量％)凝聚甘露糖醇(90重量％)和交聯PVP(5重量％)而製備所述快速崩解賦形劑。將如此製備的直接壓片劑與活性物質以及0.5-1.0重量％的潤滑劑(硬脂酸鎂)混合，然後在旋轉式壓片機(KorschPH100/6)上壓制，以製得石it變為60N的片劑。表3:活性物質配製劑J-M的活性物質、活性物質的量、片劑重量和直徑tableseeoriginaldocumentpage11研究片劑的》植(來自Kraemer的片劑檢測器HT-TMB-C1-12F)、易碎性(Roche脆碎度試驗儀，Erweka)以及在pH7.2的磷酸鹽緩衝液中的崩解時間(崩解檢測器ZT74，Erweka)。表4:配製劑J-M的片劑性能tableseeoriginaldocumentpage11*由於終點檢測的原因，不可測定小於20秒的崩解時間。權利要求1.一種凝聚體形式的藥物配製劑，其包含a)60-97重量％的糖或糖醇，b)1-25重量％的交聯聚乙烯吡咯烷酮，c)1-15重量％的水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％的水溶性聚合物，以及e)0-15重量％的其它藥物常規賦形劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％。2.如權利要求1所述的配製劑，其中所述凝聚體的平均粒徑為100-600,。3.如權利要求1或2所述的配製劑，包W露糖醇或赤蘚醇或其混合物作為所g醇。4.如權利要求1-3中任一項所述的配製劑，包含平均粒徑小於50nm的交聯聚乙烯吡咯烷酮。5.如權利要求1-4中任一項所述的配製劑，包含7K合能力大於6.5g/g的交聯聚乙烯吡咯烷酮。6.如權利要求l-5中任一項所述的配製劑，其中將聚乙酸乙烯酯用作所述水不溶性成膜聚合物。7.如權利要求l-6中任一項所述的配製劑，其中將水M體形式的聚乙酸乙烯酯用作所述水不溶性成膜聚合物。8.如權利要求l-7中任一項所述的配製劑，其中將聚乙烯吡咯烷酮用作所述水溶性聚合物。9.如權利要求l-8中任一項所述的配製劑，其中將酸化劑、甜味劑、香料、增味劑、著色劑、增稠劑、表面活性劑以及細碎的顏料用作所述其它藥物常規物質。10.如權利要求l-9中任一項所述的配製劑，包含下述物質的凝聚體:a)70-95重量％的糖或糖醇，b)2-15重量％的交聯聚乙烯吡咯烷酮，c)l-10重量％的水不溶性成膜聚合物，d)0-2重量。/。的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，以及e)0-15重量％的其它藥物常規賦形劑。11.如權利要求I-IO中任一項所述的配製劑，包含下述物質的凝聚體a)75-95重量％的甘露糖醇或赤蘚醇或其混合物，b)3-10重量。/。的交聯聚乙烯吡咯烷酮，c)l-10重量％的聚乙酸乙烯酯，d)0-2重量o/。的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，以及e)0-15重量％的其它藥物常規陚形劑。12.使用如權利要求l-9中任一項所述的藥物配製劑得到的片劑，其中所述片劑在水介質中的崩解時間小於30秒。13.如權利要求10所述的片劑，所述片劑的^yi大於50N。14.如權利要求10或11所述的片劑，包含基於片劑總重量為20-99重量％的如4又利要求1-9中任一項所述的藥物配製劑。15.如權利要求10-12中任一項所述的片劑，包含其它賦形劑。16.—種製備如權利要求1-9中任一項所述的藥物配製劑的方法，其中用水不溶性聚合物的水^體凝聚細碎的糖或糖醇顆粒和交聯聚乙烯吡咯烷酮。17.如權利要求16所述的方法，其中用水不溶性聚合物的水a體凝聚細碎的糖或糖醇顆粒，所述水M體另外包含懸浮的交聯聚乙烯吡咯烷酮。18.如權利要求16或17所述的方法，其中所述凝聚在流化床制粒機、混合器或噴M中進行。全文摘要本發明涉及一種凝聚體形式的藥物配製劑，其包含a)60-97重量％的糖或糖醇，b)1-25重量％的交聯聚乙烯吡咯烷酮，c)1-15重量％的水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％的水溶性聚合物，以及e)0-15重量％的其它藥物常規賦形劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％。文檔編號A61K9/20GK101360480SQ200680051480公開日2009年2月4日申請日期2006年12月11日優先權日2005年12月21日發明者J-P·米特沃倫,K·科爾特,M·維奇特納,M·舍恩赫爾申請人:巴斯夫歐洲公司