在治療與流體滯留或鹽超負荷相關疾病和胃腸道疾病中抑制nhe介導的逆向轉運的化合...的製作方法

2023-05-20 00:15:26 2

專利名稱：在治療與流體滯留或鹽超負荷相關疾病和胃腸道疾病中抑制nhe介導的逆向轉運的化合 ...的製作方法
在治療與流體滯留或鹽超負荷相關疾病和胃腸道疾病中抑 制NHE介導的逆向轉運的化合物和方法描述 發明領域本發明涉及作為ll-β -羥基類固醇脫氫酶1型(ll-β -HSD-1)酶選擇性抑制劑 的Nip噻唑衍生物以及這些化合物用於治療和/或預防代謝症候群、糖尿病、胰島素耐 受、肥胖、脂質紊亂、青光眼、骨質疏鬆、認知障礙、焦慮、抑鬱、免疫疾病、高血壓 和其他疾病和病症的用途。
現有技術羥基類固醇脫氫酶(HSDs)通過將留體激素轉化為其非活性代謝物來調節留體激 素受體的佔據與激活。近期綜述參見Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268 4113-4125。存在多種HSDs。ll-β-羥基類固醇脫氫酶(ΙΙ-β-HSD)催化活性糖皮質激素 (如皮質醇和皮質酮)及其惰性形式(如可的松和11-脫氫皮質酮)的相互轉換。該同種 型ll-β-羥基類固醇脫氫酶1型(ΙΙ-β-HSD-l)在肝臟、脂肪組織、腦、肺和其他糖皮 質激素組織內廣泛表達，而同種型2(ll-i3-HSD_2)的表達則限於表達鹽皮質激素受體 的組織中，如腎、腸及胎盤。因此ll-i3_HSD-2的抑制與嚴重的副作用(如高血壓)相 關。皮質醇過剩與許多疾病相關，包括糖尿病、肥胖、血脂異常、胰島素耐受和高 血壓。施用ll-β-HSD-I抑制劑降低靶組織中皮質醇和其它ll-β-羥基類固醇的水 平，從而減少過量的皮質醇和其它ll-β-羥基類固醇的影響。因此，ΙΙ-β-HSD-l 是一種與通過減少糖皮質激素的作用而得到改善的多種疾病相關的潛在治療靶標。因 而，ΙΙ-β-HSD-l的抑制可用於由不正常的高水平皮質醇及其它ll-β-羥基類固醇 介導的疾病的預防、治療或控制，比如糖尿病、肥胖、高血壓或血脂異常。抑制腦中 ll-β-HSD-I的活性，如降低皮質醇水平也可有益於治療或減少焦慮、抑鬱、認知障礙 或與年齡相關的認知障礙(Seckl，等，Endocrinology，2001，142 1371-1376)。皮質醇是一種重要並公認的抗炎激素，它也作為肝臟中胰島素作用的拮抗劑， 從而降低胰島素的敏感性，導致肝臟中糖原異生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受 損的患者，在異常高水平的皮質醇存在下其發展成2型糖尿病的可能性更大(Long等， J.Exp.Med.1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942，30: 884-892)。此外， 已證實ll-β-HSD-I在局部糖皮質激素作用及肝臟中葡萄糖生成的調節中起重要作用 (Jamieson 等，J.Endocrinol.2000, 165 685-692)。 在 Walker,等，J.Clin.Endocrinol. Metab.1995，80: 3155-3159中，報導了施用非特異性11 β-HSD-l抑制劑甘珀酸，導致 人類肝胰島素敏感性提高。此外，在糖尿病治療中11 β-HSD-I作用的假設機理已得到在小鼠和大鼠上進 行的各種實驗的支持。這些研究表明，施用11-β-HSD-I抑制劑降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的兩個關鍵酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸 酶(G6Pase)的活性。此外，ll-β-HSD-I基因敲除小鼠的血糖水平與肝葡萄糖生成被證 明降低。用此鼠科動物基因敲除模型收集到其它數據還證實11 β -HSD-I抑制不會造 成低血糖，因為PEPCK和G6Pase的基礎水平獨立於糖皮質激素來調節(Kotelevtsev等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94 14924-14929)。因此，施用治療有效量的ll-β-HSD-I抑制劑在治療、控制和改善糖尿病症 狀，特別是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，並且定期施用 治療有效量的ll-β -HSD-I抑制劑延遲或預防糖尿病尤其是人類的糖尿病發病。在患有庫欣(Cushing)症候群的患者中也觀察到皮質醇水平增高的結果，庫欣綜 合徵是一種代謝疾病，其特徵是血流中皮質醇水平高。庫欣症候群患者經常發展成非胰 島素依賴型糖尿病(NIDDM)。皮質醇水平過高一直與肥胖相關，可能是因為肝糖原異生的增加。腹部肥胖 與葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰島素血症、高甘油三酯血症以及如高血壓、VLDL升高 及HDL降低的代謝症候群的其它因素緊密相關(Montague等，Diabetes，2000，49: 883-888)。在肥胖患者中，ll-β-HSD-I活性在脂肪組織中顯著增加且與體重正性相 關。也有報導認為，在前脂肪細胞(基質細胞)中抑制11 β -HSD-I導致分化成脂肪細 胞的速度變慢。預計這可造成網膜脂肪貯存的擴張變慢(可能減少)，這可導致中心性肥 胖的減少(Bujalska 等，Lancet 1997，349 1210-1213)。因此，施用有效量的ΙΙ-β-HSD-l抑制劑可用於治療或控制肥胖。使用 ll-β-HSD-I抑制劑長期治療還可用於延遲或預防肥胖的發生，尤其是如果該患者使用 11-β-HSD-I抑制劑並控制飲食和鍛鍊。通過降低胰島素耐受和將血糖維持在正常濃度，本發明的化合物還可用於治療 和預防伴有2型糖尿病與胰島素耐受的疾病，包括代謝症候群、肥胖、反應性低血糖及 糖尿病型血脂異常。據Halleux 等，J ； Clin.Endocrinol.Metab.1999，84: 4097-4105 中報導，成熟脂 肪細胞中11 β -HSD-I的抑制可望減少纖溶酶原激活物抑制劑1 (PAI-I)的分泌，PAI-I 是一種獨立的心血管風險因子。此外已證明糖皮質激素的活性和某些心血管風險因子 之間存在相關性。這表明糖皮質激素影響的減少將有利於治療或預防某些心血管疾病 (Walker 等，Hypertension 1998，31 891-895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999，33 1364-1368)。由於高血壓與血脂異常造成動脈粥樣硬化的發展，ll-β-HSD-I活性的抑制以 及皮質醇量的減少有利於治療或控制高血壓，施用治療有效量的本發明的ll-β-HSD-I 抑制劑還尤其有利於治療、控制或延遲動脈粥樣硬化的發生或預防動脈粥樣硬化。11-β-HSD-I還涉及到食慾控制過程，因此被認為在體重相關的疾病中起到額 外的作用。眾所周知，腎上腺切除術減弱了禁食的作用，增加了食物攝入和下丘腦神經 肽Y的表達。這表明糖皮質激素在促進食物攝入中起作用，並且腦中ll-β-HSD-I的抑 制可增加飽感，因而導致食物攝入減少(Woods等，Science 1998，280 1378-1383)。與11 β -HSD-I調節相關的另一個可能的治療效果是與各種胰腺疾病相關的治 療效果。據報導，鼠科動物胰腺β -細胞中11 β -HSD-I的抑制增加了葡萄糖刺激的胰
17島素分泌(Davani 等，J.Biol.Chem.2000，275:34841-34844)。這與先前的發現是一致 的，即之前發現糖皮質激素是造成體內胰腺胰島素釋放減少的原因(Billaudel等，Horm. Metab.Res.1979，11: 555-560)。因此，這表明在糖尿病治療以及在脂肪減少的治療上， 11 β -HSD-I的抑制會產生其他的有利作用而非對肝臟的預期作用。腦中皮質醇水平過高可通過神經毒素的增毒作用造成神經元的損失或功能障 礙。施用治療有效量的ll-β-HSD-I抑制劑減少、改善、控制或預防與老齡化相關的 認知障礙與神經元功能障礙。認知障礙一直與老齡化及腦中皮質醇水平過高相關(參 見 J.R.Seckl 和 B.R.Walker，Endocrinology, 2001，142 1371 1376，及其所引用的文 獻)。11 β -HSD-I還調節腦中糖皮質激素的活性，並因此造成神經毒性的產生(Rajan 等，Neuroscience 1996，16: 65-70; Seckl 等，Necroendocrinol.2000，18: 49-99)。 眾所周知，應激和/或糖皮質激素影響認知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 787-790)，並且未公布的結果表明，用非特異性11 β-HSD-I抑制劑治療的大鼠其記 憶顯著改善。除了已知的大腦中糖皮質激素的作用外，這些報告表明抑制大腦中 的11 β-HSD-I可以對焦慮、抑鬱和相關疾病有積極的治療作用(Tranche等，Nature Genetics 1999，23 99-103)。11 β -HSD-I激活海馬細胞中的11_脫氫皮質酮生成皮質 酮，並增強了激酶的神經毒性，造成與老齡化相關的學習障礙。因此，ΙΙβ-HSD-l的 選擇性抑制劑被認為能防止海馬的功能隨年齡增長而降低(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci. USA2001, 98: 4716-4721)。因此，已有假說認為人類大腦中11 β-HSD-1的抑制可 以預防對神經元功能有害的由糖皮質激素介導的作用，如認知障礙、抑鬱和食慾增加。此外，基於糖皮質激素抑制免疫系統的普遍看法，11 β-HSD-I被認為在免疫調 節中起作用。眾所周知，在免疫系統和ΗΡΑ(下丘腦-垂體-腎上腺)軸之間有動態的 相互作用(Rook，Baillier' s Clin.Endocrinol.Metab.2000, 13 576-581),糖皮質激素有 助於細胞介導的應答和體液應答之間的平衡。糖皮質活性的增加可以由應激誘導，其與體液應答相關，因此ΙΙβ-HSD-l的 抑制可導致應答向基於細胞的應答轉化。在某些如結核病、麻風病和銀屑病的疾病狀 態中，以及甚至在過度應激的條件下，高糖皮質活性使得免疫應答向體液應答轉化，而 此時事實上是基於細胞的應答可能更有利於患者。11 β -HSD-I活性抑制及伴隨的糖皮 質激素水平降低另一方面使得免疫應答朝基於細胞的應答轉化(D.Mason，Immunology Today, 1991，12:57-60，和 G.A.Vt.Rook，Baillier 『 s Clin.Endocrinol.Metab.，1999， 13:576-581)。接著的是，11 β-HSD-I抑制的另一用處是增強了與免疫相關的暫時性 免疫應答和免疫作用，該應答確保獲得基於細胞的應答。近期的報告表明，糖皮質激素靶受體的水平和HSDs水平與青光眼易感相關 (J.Stokes 等，Invest.0phthalmol.2000, 41: 1629-1638)。另外 11 β-HSD1 的抑制與眼 內壓的降低之間的關係最近已有報導(Walker等，poster P3-698在Endocrine society會議 上，June 12-15，1999，San Diego)。結果表明，施用非特異性的11 β-HSD-l抑制劑甘
珀酸造成正常患者的眼內壓降低20%。在眼中，11 β-HSD-I排他地表達於角膜上皮、 角膜的非著色上皮(水生成之處)、睫狀肌、以及虹膜的括約肌和擴張肌的基底細胞中。 相反，遠緣同工酶(distant isoenzyme) 11-羥基類固醇脫氫酶2型(「ll-i3-HSD_2」 ) 高度表達於非著色纖毛上皮細胞和角膜內皮中。小梁網中沒有發現HSD，小梁網是排水處。因此，ll-β-HSD-I被認為在水的生成中發揮作用，ll-β-HSD-I活性的抑制在青 光眼治療中有益於降低眼內壓。糖皮質激素還在骨骼的發育與功能中起到必要的作用，但是其過量時則對該發 育與功能有害。糖皮質激素誘導的骨丟失部分是由於成骨細胞增殖及膠原合成受到抑 制，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol. 1999, 162 371-379中的報導。據報導，糖皮質激素 對骨結節形成的不利影響可以通過施用甘珀酸，一種非特異性ll-β-HSD-I抑制劑，而 得到緩解(C.G.Bellows等，Bone 1998，23: 119-125)。另有報導表明，ΙΙ-β-HSD-l 可 造成破骨細胞中活性糖皮質激素水平的增加，從而增強了骨吸收(M.S.Cooper等，Bone 2000，27: 375-381)。該數據表明，11_β-HSD-I的抑制可通過一個或多個平行作用的 機理對骨質疏鬆產生有利作用。11-β-HSDl 抑制劑已經眾所周知，比如從 WO 04/10629、W003/065983、WO 04/089896、WO 04/0893 80、WO 04/065351、W004/033427 或 WO 04/041264 中可以 得知。最近的綜述參見 M.Wamil 和 J.R.Seckl (Drag Discovery Today ； June 2007，504-520 頁)以及 C.D.Boyle, T.J.Kowalski 禾口 L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry (醫藥 化學年報)；2006，41，127-140).然而Nip噻唑尚未作為活性11 β-HSD-I抑制劑被公 開。噻唑衍生物在例如WO 2007/11805、WO 2007/123269、W02007/104557、WO 2007/104558、EP 1 832 586、WO 2007/014290、WO 2007/016979、WO 2006/032322、 WO 2005/116653, W02005/074934, WO 2004/058751, WO 2004/058750, WO 2004/041815、WO 2001/74788、WO 97/15567、WO 2005/113522、US 2005/0250784、 US 2005/0234033、WO 2005/049018、WO 02/088093、WO 98/46599、WO 98/28282、 WO 96/25414、US 2006/247253、US 2006/069102、FR2865733、FR 2856685、Leban J 等，(Bioorg Med Chem Let 2007，17 5858-5862)和 Xing L 等，(J Comp Molec Design 2004，18 333-344)中公開。但是這些文獻的公開不包含本發明的Nip噻唑衍生物也不包含所公開化合物作 為11-β -HSD-I抑制劑的用途。本申請中任何文獻的引用並不是承認這些文獻是本申請的現有技術。發明描述本發明目標為提供用作ll-β -HSD-I抑制劑的新型噻唑類衍生物。在一個方面，意料不到的是，本發明的目標通過提供式⑴噻唑衍生物及其生理 學上可接收的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為 11-β-HSD-I抑制劑的用途來解決，
O其中Rl, R2各自相互獨立為烷基、環烷基或雜環基，其中所述烷基、環烷基或雜環基任選被至少一個選自烷基、環烷基或羥基的取代基取代，或Rl、R2與其連接的氮形成 飽和的單-或二環，所述單-或二環包含3-20個、優選6-10個原子、任選包含至少一個 選自N、S或O的其他雜原子且任選被至少一個選自滷素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、 芳基或雜芳基的取代基取代；R3為烷基、環烷基、環烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基或雜芳 基-烷基，其中所述烷基、環烷基、環烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基或雜芳 基-烷基任選被至少一個選自以下基團的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、 C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 為 O、1 或 2;R4，R5各自相互獨立為烷基或環烷基；X 為直接鍵、C (O)、C(0)0、S(O)2 或 C (O) ΝΗ。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2各自相互獨立為烷基或環烷基，所述烷基或環烷基任選被至少一個選自 烷基、環烷基或羥基的取代基取代。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2各自相互獨立為甲基、環丙基或環己基，所述甲基、環丙基或環己基任 選被至少一個選自烷基、環烷基或羥基的取代基取代。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2與其連接的氮形成飽和的單-或二環，所述單-或二環包含6-10個原 子、任選被至少一個選自滷素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取 代。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2與其連接的氮形成哌啶或八氫喹啉，所述哌啶或八氫喹啉被至少一個選 自滷素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取代。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X為直接鍵；R3為烷基、環烷基_烷基或雜環基_烷基，所述烷基、環烷基-烷基或雜
20環基-烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、
C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 為 O、1 或 2。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X為直接鍵；R3為環己基-甲基、環己基-乙基、四氫吡咯(pyryl)-甲基、氰基-甲基、戊 基、異丁基、丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C (O)或 C (O) O ；R3為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基或雜芳基任選被 至少一個選自以下的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯
基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η為O、1或2。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C (O)或 C (O) O ；R3為甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊基、叔丁基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、 戊基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或吡啶基任選被至少一個選自 以下的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、
烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧 基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、 烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、 1或2。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C(O)NH;R3為烷基或環烷基，所述烷基或環烷基任選被至少一個選自以下的取代基取 代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、 C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-s(0)n，其中η為O、1或2。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C(O)NH;R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或環戊基。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 S(O)2;R3為烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基或雜芳基_烷基，所述烷基、芳基、 雜芳基、芳基-烷基或雜芳基-烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代滷素、羥 基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 S (O) 2 ；R3為甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲 基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基_乙基或噻吩基任選被至少一個選自以下的 取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、
芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基，或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或 2。在一個優選的實施方案中，提供了選自以下的式⑴和以上優選實施方案的噻唑 衍生物及其生理學上可接收的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構體包括所有比例 的其混合物及其作為ll-β -HSD-I抑制劑的用途a) 3，3- 二甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1_ (吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基h噻唑_4_基}-甲 酮c)N__(環己基-環丙基)_-2-(1-環己基羰基_哌啶卜基)_噻唑-Lt-甲醯胺
d)N_-(環己基-環丙基)-2--(1-_環戊基羰基_哌啶—ι-基)-噻唑-L1-甲醯胺
e)N__(環己基-環丙基)_-2-(1-環丁基羰基_哌啶-ζ卜基)_噻唑-Lt-甲醯胺
f) N-(環己基-環丙基)-2- (1-環丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺g) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(3-環戊基-丙醯基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 醯胺h) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(2-乙基-丁醯基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲醯 胺i)N_(環己基-環丙基)-2-[1_(3，3-二甲基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 醯胺j)N_ (環己基-環丙基)-2-[1-(3-甲基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯 胺k)N_(環己基-_環丙基)_-2--(1--異丁醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺
l)N-(環己基-環丙基)_■2-(1-戊醯基-哌啶-4--基)-噻唑-」4-甲醯胺
m)N_(環己基-環丙基)-2"(1-丙醯基_哌啶—基)-噻唑-4-甲醯胺
n)N-(環己基-_環丙基)_-2--(1--乙醯基_哌啶_4-基)-噻唑--4-甲醯胺
o)N_(環己基_-環丙基)--2-[1-(吡啶-3-羰基)_■哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺
p)N_(環己基--環丙基)-2--[1--(4-三氟甲氧基_-苯甲醯基)_哌啶-4-基]-噻
唑-4-甲醯胺q)[2"-(i--環己基羰基-哌啶-4--基)_-噻唑Hh基]-(八氫-喹啉--1-基)-弓P酮
rH2_(i-環戊基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氧-喹啉--1--基)-弓3酮
s)-(1-環丁基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基h(八氫-喹啉--1.-基)-弓3酮
t)(1-環丙基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氫-喹啉-1--基)-弓3酮
u)3-環戊基-1-{4_[4-(八氫_喹啉-ι-羰基)-■噻唑-2-基]-哌
啶-1-基}"丙-1-酮ν) 2-乙基-l-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丁 酮w)3_甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-l-基}-丁-1-酮
χ) 2-甲基-1-{4_[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基丙酮y) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基}-戊酮ζ) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶基}-丙酮aa) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮bb)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯甲醯基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}- (4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶甲酸叔丁酯gg)N_(環己基_環丙基)-2-[1-(2_苯基-丁醯基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲 醯胺
hh) N-(環己基_環丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)_乙醯基]_哌啶-4-基h噻 唑-4-甲醯胺ii) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙醯基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 醯胺jj)4-[4_(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯kk) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-I-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基}_2_苯 基-丁-1-酮11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) 1-{4_[4_ (八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基}_2_苯氧基-乙 酮nn)4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶 基丁 酮pp) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮qq) 2_苯氧基丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丨-乙酮rr) 4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基h哌啶甲酸叔丁酯SS)N-(環己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯 胺tt)N_(環己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲醯胺uu)N-(環己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙醯基)_哌啶-4-基]_噻唑-4-甲 醯胺vv) N-仲丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲醯胺ww) N-叔丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲醯胺xx) N-丙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲醯胺yy)N-乙基_4-[4_(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]_哌啶甲醯胺zz)N-環戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲醯胺aaa)N-異丙基_4_[4_(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺bbb)N-戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲醯胺ccc) N-仲丁基-4-[4_ (環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 醯胺ddd) N"叔丁基-4-[4-(環己基-環丙基_氨基甲醯基)「噻唑-2-基]-哌啶甲 醯胺eee) N-丙基_4-[4_ (環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲 醯胺fff)N-乙基-4-[4_(環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-甲 醯胺ggg) N-環戊基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶甲醯胺hhh) N"異丙基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 醯胺iii) N-戊基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 醯胺jjj) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4- (4_羥基-八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲醯胺kkk) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲醯胺 111) 3- ({4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm)N-(4- 丁基-苯基)_4_[4_(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺nnn)N-(4-甲氧基-苄基)_4_[4_(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺000) 3- ({4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶羰基丨-氨基)-丙 酸ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲 醯胺qqq) N_ (4_甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲醯胺rrr) 3_ (丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶羰基丨_氨基)_丙酸sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲醯胺ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4_(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯 胺uuu) 3- ({4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻唑_2_基]_哌啶羰基}_氨 基)_丙酸 vvv) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲醯胺www) N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4_(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺XXX)(八氫-喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺醯基_哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲 酮yyy){2-[l_( 丁-1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑_4-基}_(八氫-喹啉-1-基)_甲 酮zzz)(八氫-喹林-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲 酮aaaa) [2- (1-乙磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮bbbb)N-(環己基-環丙基)-2- (1-三氟甲磺醯基_哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺cccc)N_(環己基_環丙基)-2-[1_( 丁 -1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 醯胺dddd)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(丙-2-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 醯胺eeee)N_(環己基-環丙基)_2-[1_(丙-1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 醯胺 ffff) N-(環己基-環丙基)-2- (1-乙磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺gggg)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮hhhh) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 醯胺iiii)N-(環己基-環丙基)-2-[l-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基)「哌啶-4-基h噻 唑-4-甲醯胺jjjj) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 醯胺kkkk)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基h噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1-(4-氟-苯磺醯基)_哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1_(4_氟-苯磺醯基)_哌啶_4_基]-噻唑-4-基}-(4_羥基-八 氫-喹啉-1-基)-甲酮nnnn) (4_羥基-八氫-喹啉-1-基)-[2_(1_甲磺醯基-哌啶_4_基)-噻 唑-4-基]-甲酮0000) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺醯基)-哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲醯胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1-(2-吡啶_4_基-乙磺醯基)-哌啶_4_基]-噻 唑-4-基}"甲酮qqqq)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲醯胺rrrr)N_(環己基-環丙基)_2-[1-(4_叔丁基-苯磺醯基)_哌啶_4_基h噻 唑-4-甲醯胺SSSS)N-(環己基-環丙基)-2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺tttt) {2-[1_ (4-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_ (八氫-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺醯基)_哌啶_4_基h噻唑_4_基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(l-甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氫-喹啉-1-基)_甲 酮
26
wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_基}-哌 啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}-哌啶基-甲 酮 yyyy) [2_ (1_甲磺醯基_哌啶_4_基)_噻唑_4_基]_哌啶基-甲酮zzzz)N-(環己基-甲基)-2-[l-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_甲 醯胺aaaaa) N-(環己基-甲基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲醯胺bbbbb)N_(環己基_甲基)-2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺ccccc) N-(環己基-環丙基)-2- (1-環己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺ddddd) [2- (1-環己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲 酮eeeee) N-(環己基-環丙基)-2-[1_ (2-環己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 醯胺fffff)N-(環己基-環丙基)-2-[l-(四氫-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲醯胺ggggg)N_(環己基_環丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺hhhhh) N-(環己基-環丙基)-2- (1-氨基甲醯基甲基_哌啶-4-基)-噻唑-4-甲 醯胺iiiii) N-(環己基-環丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺
jjjjj) N-(環己基-環丙基)-2- (1-異丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺kkkkk)N_ (環己基-環丙基)-2-[1-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 醯胺mil) N-(環己基-環丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺mmmmm) {2_[1_ (2-環己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氫-喹啉-1-基)-丨2-[1-(四氫-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮00000) {4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-基}-乙腈ppppp) 2-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]_哌啶基丨-乙醯胺qqqqq)(八氫-喹啉基)-[2_(1_戊基-哌啶_4_基)_噻唑_4_基h甲酮rrrrr) [2_ (1_異丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮sssss) {2-[1-(3-甲基-丁基)_ 哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮 [2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]_ (八氫-喹啉-1-基)_甲酮。所有以上概括地或明確地公開的噻唑衍生物，包括優選的式⑴的亞類/實施方 案和化合物a)至ttttt)，在下文中稱為本發明化合物。本文所採用的定義化合物的命名法，尤其是依據本發明的化合物，總的來說是基於IUPAC組織對化合物以及尤其是有機化合物的命名規則。除非說明書或權利要求書中另有說明，否則用於解釋本發明以上化合物而指明 的術語通常具有以下含義術語「未被取代的」意指相應的基團(radical)、基團(group)或部分不具有取代基。術語「取代的」意指相應的基團、基團或部分具有一個或多個取代基。如果 基團具有多個取代基且規定選擇各種取代基，則可相互獨立地選擇所述取代基且不需相 同。就本發明目的而言，術語「烷基」或「A」以及具有前綴「烷」的其他基 團是指非環狀飽和或不飽和烴基，其可為支鏈或直鏈的且優選具有1-8個碳原子，即 C1-C8-烷烴基、C2-C8-鏈烯基和C2-C8-炔基。鏈烯基具有至少一個C-C雙鍵而炔 基具有至少一個C-C三鍵。炔基還可另外具有至少一個C-C雙鍵。合適烷基的實 例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、異己基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、Ei烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正 十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基 (-CH2CH = CH2、-CH = CH-CH3、-C ( = CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、 (Z)-二十-11-烯基、二十二炔基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、 丙炔基(-CH2-C ε CH、-C Ε C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。 特別優選為CV4-烷基。CV4-烷基為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基。就本發明目的而言，術語「環烷基」是指具有1-3個環的飽和和部分不飽和的 非芳族環狀烴基團/基團，所述基團包含3-20個、優選3-12個、更優選3-8個碳原子。 所述環烷基也可為二-或多環系的一部分，其中，例如環烷基通過一個或多個任何可能 和所需環成員與如文中定義的芳基、雜芳基或雜環基稠合。經環烷基的任何可能環成員 可連接通式⑴的化合物。合適的環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基和環辛二烯基。特別優選C3-C9-環烷基 和C4-C8-環烷基。C4-C8-環烷基例如為環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。就本發明目的而言，術語「雜環基」是指3-20個、優選5或6至14個環原子的 單-或多環系，所述單-或多環系包含碳原子和相同或不同的1、2、3、4或5個雜原子 (具體是氮、氧和/或硫)。所述環系可為飽和、單-或多不飽和的，但不可為芳族的。 在由至少兩個環組成的環系的情況中，所述環可為稠合或螺式或以其他方式連接。這些
「雜環基」可經任何環成員連接。術語「雜環基」還包括其中所述雜環為二-或多環飽 和、部分不飽和和/或芳族系統的一部分的系統，如其中所述雜環經雜環基的任何所需 且可能的環成員與如文中定義的「芳基」、「環烷基」、「雜芳基」或「雜環基」基團 稠合。經雜環基的任何可能環成員可連接通式⑴的化合物。合適的「雜環基」的實例 為吡咯烷基、硫雜吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜哌嗪基、氧雜哌啶基、螺二唑基、 四氫呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、四氫噻吩基、四氫吡喃基。
28
就本發明目的而言，術語「芳基」是指具有3-14個、優選5-14個、更優選6_10 個碳原子的單-或多環芳烴系統。術語「芳基」還包括其中芳環為二_或多環飽和、 部分不飽和和/或芳族系統的一部分的系統，如其中所述芳環經芳基的任何所需且可能 的環成員與如文中定義的「芳基」、「環烷基」、「雜芳基」或「雜環基」基團稠合。 經芳基的任何可能環成員可連接通式⑴的化合物。合適的「芳基」的實例為苯基、聯 苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，類似的還有茚滿基、茚基或1，2，3，4-四氫萘 基。最優選的芳基為苯基。就本發明目的而言，術語「雜芳基」是指3-15、優選5-14、更優選5_、6_或 7-元單-或多環芳烴基，所述基團包含至少1個，如適當也可包含2、3、4或5個相同或 不同雜原子(優選氮、氧和/或硫)。氮原子數目優選為0、1、2或3個，氧和硫原子數 目獨立為0或1個。術語「雜芳基」還包括其中所述芳環為二-或多環飽和、部分不飽 和和/或芳族系統的一部分的系統，如其中所述芳環經雜芳基的任何所需且可能的環成 員與如文中定義的「芳基」、「環烷基」、「雜芳基」或「雜環基」基團稠合。經雜芳 基的任何可能環成員可連接通式⑴的化合物。合適的「雜芳基」的實例為吡咯基、噻 吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、螺唑基、蝶二唑基、異嚼唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三唑基、三 嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩 嗪基、吩徳嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。就本發明目的而言，術語「烷基-環烷基」、「環烷基烷基」、「烷基-雜環 基」、「雜環基烷基」、「烷基-芳基」、「芳基烷基」、「烷基-雜芳基」和「雜芳 基烷基」意指烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自如上定義，所述環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基通過烷基、優選C1-C8-烷基、更優選C1-C4-烷基與通式⑴化合物連 接。就本發明目的而言，術語「烷基氧基(alkyloxy)」或「烷氧基(alkoxy) 」是指
與氧原子連接的根據以上定義的烷基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為甲 氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、異丙氧基。優選為具有指定碳原子數的"C1-C4-烷
氧基」。就本發明目的而言，術語「環烷基氧基」或「環烷氧基」是指與氧原子連接的 根據以上定義的環烷基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為環丙氧基、環丁 氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基。優選為具有指定碳原子數的"C3-C9 環烷氧基」。就本發明目的而言，術語「雜環基氧基」是指與氧原子連接的根據以上定義的 雜環基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為吡咯烷基氧基、硫雜吡咯烷基氧
基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。就本發明目的而言，術語「芳氧基」是指與氧原子連接的根據以上定義的芳 基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為苯氧基、2-萘氧基、1-萘基氧基、 聯苯基氧基、茚滿基氧基。優選為苯氧基。就本發明目的而言，術語「雜芳氧基」是指與氧原子連接的根據以上定義的雜 芳基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。就本發明目的而言，術語「滷素」、「滷原子」、「滷素取代基」或「Hal」是 指一個，或如適當，多個氟原子(F，氟)、溴原子(Br，溴)、氯原子(Cl，氯)或碘原子 (I，碘)。表述「二滷」、「三滷」和「多滷」分別是指兩、三和四個取代基，其中各 取代基可獨立選自氟、氯、溴和碘。優選「滷素」意指氟、氯或溴原子。當滷素取代 在烷基(滷代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上時，最優選氟。術語「羥基」意指OH基團。就本發明目的而言，術語「組合物」，(如在「藥物組合物」中的「組合 物」)，意指涵蓋一種產品，其包含(一種或多種)活性成分和組成載體的(一種或多 種)惰性成分，以及直接或間接由任意兩個或更多個成分組合、複合或聚集，或一個或 多個成分的分解，或一個或多個成分的其他類型的反應或相互作用而得到的任何產物。 所以，本發明的藥物組合物涵蓋將本發明的化合物與藥學上可接受的載體混合製得的任 意組合物。術語「化合物的給予」和「給予化合物」應理解為意指提供所需個體本發明化 合物或本發明化合物的前藥。本文所用的術語「有效量」是指由研究人員或臨床醫師所確定的，能引起組 織、系統、動物或人類生物學上或醫學上的應答的藥物或藥學物質的量。此外，術語
「治療有效量」是指與未接受該量的相應受試對象相比，能產生下述結果的任意量， 如疾病、病症、或副作用的改善治療、痊癒、預防或改善，或疾病及病症的發展速度減 慢。該術語在其範圍內還包括有效增強正常生理功能的量。考慮本發明化合物的所有立體異構體，以混合物形式，或純或基本純的形式。 本發明化合物可在任何碳原子上具有不對稱中心。因此，它們可以其消旋體形式、純對 映異構體形式和/或非對映異構體形式或以這些對映異構體和/或非對映異構體的混合物 形式存在。這些混合物可具有各種立體異構體的任何所需混合比例。因此，例如具有一個或多個手性中心且以消旋體或非對映異構體混合物存在的 本發明化合物可通過現已知的方法拆分成其旋光純的異構體，即對映異構體或非對映異 構體。本發明化合物的分離可通過在手性或非手性相上採用柱分離；或用任選旋光溶劑 重結晶；或使用旋光酸或鹼；或用旋光試劑衍生化例如旋光醇，隨後消除所述基團。本發明化合物可以其「純」雙鍵異構體E或Z異構體形式存在，或以這些雙鍵 異構體的混合物形式存在。如可能，本發明化合物可為互變異構體的形式如酮-烯醇互變異構體。同樣本發明化合物可能為任何所需前藥的形式，例如酯、碳酸酯、氨甲酸酯、 脲、醯胺或磷酸酯，在此情況下實際生物學活性形式僅通過代謝釋放。在體內可被轉化 以提供所述生物活性劑(即本發明化合物)的任何化合物為本發明範圍和精神內的前藥。本領域熟知前藥的各種形式且例如以下所述(i) Wermuth CG 等，第 31 章671-696，The Practice of Medicinal Chemistry (藥 物化學實踐)，Academic Press 1996 ；(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs (前藥設計)，Elsevier 1985 ；禾口(iii) Bundgaard H, 第 5 章131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment (藥物設計和開發教科書)，HarwoodAcademic Publishers 1991。所述文獻通過引用結合在本文中。還已知化學物質在體內被轉化成代謝物，在適當的情況下，這些代謝物同樣可 產生所需生物學作用-在一些情況下甚至為更顯著的形式。在體內通過代謝由任何本發明化合物轉化成的任何生物學活性化合物為本發明 範圍和精神內的代謝物。如果本發明化合物具有足夠鹼性的基團例如仲胺或叔胺，可用無機或有機酸將 其轉化成鹽。優選與以下化合物形成本發明化合物的藥學上可接受的鹽鹽酸、氫溴 酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙 酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸、扁桃 酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、牛膽酸、戊二酸、硬脂酸、穀氨酸或天冬氨酸。形成的 鹽特別是鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、 甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸酯、三氟甲磺酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸、富 馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、天冬氨酸鹽和穀氨酸鹽。此外由本 發明化合物形成的鹽的化學計量可為1的整數倍或非整數倍。如果本發明化合物包含足夠酸性的基團例如羧基、磺酸、磷酸或酚基團，可用 無機或有機鹼將其轉化成生理學上耐受的鹽。合適的無機鹼的實例為銨、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鈣；有機鹼的實例為乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基 胺、叔辛基胺、脫氫松香胺、環己胺、二苄基乙二胺和賴氨酸。此外由本發明化合物形 成的鹽的化學計量可為1的整數倍或非整數倍。同樣對於本發明化合物可能為其溶劑合物形式，特別是水合物，其可例如通過 用溶劑或水溶液結晶獲得。而且，本發明化合物可能結合一個、兩個、三個或任何數量 的溶劑或水分子得到溶劑合物和水合物。術語「溶劑合物」意指水合物、醇合物或結晶的其他溶劑合物。已知固體形式化學物質以不同有序態存在，其被稱為多晶型或變型。多晶型物 質的各種變型可在它們的物理性質上有較大的不同。本發明化合物可以不同的多晶型存 在且此外某些變型可為亞穩的。化合物的所有這些多晶型形式被認為屬於本發明。由以下所示通用方法A、B和C可製備所述化合物。在所有製備方法中，所有 原料為已知或可由已知原料容易地製備。
權利要求
1.式⑴噻唑衍生物及其生理學上可接收的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構 體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I抑制劑的用途
2.權利要求1的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互獨立為烷基或環烷基，所述烷基或環烷基任選被至少一個選自烷 基、環烷基或羥基的取代基取代。
3.權利要求1-2中任一項的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互獨立為甲基、環丙基或環己基，所述甲基、環丙基或環己基任選被 至少一個選自烷基、環烷基或羥基的取代基取代。
4.權利要求1的用途，其中式⑴中RU R2與其連接的氮形成包含6-10個原子的飽和單-或二環，所述單-或二環任選 被至少一個選自滷素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取代。
5.權利要求1、4中任一項的用途，其中式⑴中RU R2與其連接的氮形成哌啶或八氫喹啉，所述哌啶或八氫喹啉任選被至少一個選 自滷素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取代。
6.權利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X為直接鍵；R3為烷基、環烷基-烷基或雜環基-烷基，所述烷基、環烷基-烷基或雜環基-烷 基任選被至少一個選自以下的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、 C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷 基-S(O)n,其中η為O、1或2。
7.權利要求6的用途，其中式⑴中X為直接鍵；R3為環己基-甲基、環己基-乙基、四氫吡咯-甲基、氰基-甲基、戊基、異丁基、 丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。
8.權利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X 為 C(O)或 C(O)O ；R3為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基或雜芳基任選被至 少一個選自以下的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯 基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η為O、1或2。
9.權利要求8的用途，其中式⑴中X 為 C(O)或 C(O)O ；R3為甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊 基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或吡啶基任選被至少一個選自以 下的取代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷 基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、 甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基 羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或 2。
10.權利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X 為 C(O)NH ；R3為烷基或環烷基，所述烷基或環烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代滷 素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲 氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰 基、R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。
11.權利要求10的用途，其中式⑴中X 為 C(O)NH ；R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或環戊基。
12.權利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X 為 S(O)2 ；R3為烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基或雜芳基_烷基，所述烷基、芳基、雜芳 基、芳基-烷基或雜芳基-烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代滷素、羥基、C(O)OH, CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。
13.權利要求12的用途，其中式⑴中X 為 S(O)2 ；R3為甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、 乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任選被至少一個選自以下的取 代基取代滷素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲醯基、乙醯胺、烷基、 芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。
14.權利要求1-13中任一項的用途，其中所述噻唑衍生物選自a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氫-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(環己基-環丙基)_-2--(1--環己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲醯胺d)N_(環己基_環丙基)-2--(1--環戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺e)N_(環己基_環丙基)_-2--(1--環丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲醯胺f)N_(環己基_環丙基)_-2-(1--環丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲醯胺g)N_(環己基_環丙基)_-2-[1-(3-環戊基-丙醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺h)N_(環己基_環丙基)-2--[1--(2-乙基-丁醯基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲醯胺i)N_(環己基-環丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺j)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(3-甲基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺k) N-(環己基-環丙基)-2- (1-異丁醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺1) N-(環己基-環丙基)-2- (1-戊醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺m) N-(環己基-環丙基)-2- (1-丙醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺n) N-(環己基-環丙基)-2- (1-乙醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺ο) N-(環己基-環丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺ρ) N-(環己基-環丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺q)[2"-(ι-環己基羰基-哌啶·-4-基)--噻唑-4_基]__(八氫-喹啉_-1--基)-甲酮r)-(ι-環戊基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4-_基]_(八氫.-喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-環丁基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4__基]_(八氫-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-環丙基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4--基h(八氫_-喹啉--1-基)-甲酮u)3-環戊基-1-丨4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1v)2-乙基-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1--羰基)_噻唑_-2-基]-哌啶_-1-基}-丁-1w) 3--甲基_1-丨4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑--2-基]-哌啶_-1--基}-丁-1χ) 2-甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 y) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-戊-1-酮 ζ) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-丙-1-酮 aa) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酮 bb)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯甲醯基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基(4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(2_苯基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 hh) N-(環己基-環丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲醯胺ii) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 jj)4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss)N-(環己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 tt)N_(環己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-哌啶-4-基}-噻 唑-4-甲醯胺uu)N-(環己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 zz)N-環戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 aaa)N-異丙基_4_[4_(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺ccc) N-仲丁基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺eee)N-丙基_4_[4_(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 fff)N-乙基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ggg)N-環戊基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺hhh)N-異丙基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺iii)N-戊基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺111)3-({4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲醯胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲醯胺000) 3- ({4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲醯胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss) N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 uuu)3-({4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺XXX)(八氫_喹啉-1-基)-[2-(1_三氟甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb) N-(環己基-環丙基)-2- (1-三氟甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 cccc)N_(環己基-環丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 dddd)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(丙-2-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 eeee)N_(環己基-環丙基)_2_[1_(丙-1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 ffff)N-(環己基-環丙基)-2- (1-乙磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 gggg)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺iiii)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲醯胺jjjj) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 kkkk)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2_[1_ (4-氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}- (4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羥基-八氫-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺醯基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(環己基-環丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺醯基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲醯胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (環己基-環丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺醯基)-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲醯胺rrrr) N-(環己基-環丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺醯基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲醯胺ssss)N_(環己基-環丙基)-2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2- (1-甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(環己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺aaaaa)N_(環己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺bbbbb)N_(環己基-甲基)-2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 ccccc)N_(環己基-環丙基)-2-(1-環己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 ddddd) [2- (1-環己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 eeeee)N_(環己基-環丙基)-2_[1-(2_環己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺fffff) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(四氫-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺ggggg) N-(環己基-環丙基)-2- (1-氰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 hhhhh) N-(環己基-環丙基)-2- (1-氨基甲醯基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺iiiii) N-(環己基-環丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 jjjjj) N-(環己基-環丙基)-2- (1-異丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 kkkkk) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 11111) N-(環己基-環丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 mmmmm) {2-[1-(2-環己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氫-喹啉基)_{2_[1_(四氫-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙醯胺 qqqqq)(八氫_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-異丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮。
15.製備權利要求1-14中任一項的噻唑衍生物的方法，所述方法包括步驟 a)使4-硫代氨基甲醯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯與溴丙酮酸乙酯反應得到4-(2_乙氧 基羰基-2-氧代-乙硫基亞氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(「加成反應」)，和b)將4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亞氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯轉化成
16.包含至少一種權利要求1-14中任一項的噻唑衍生物的藥物在治療和/或預防由高 皮質醇水平引起、介導和/或擴展的生理學和/或病理生理學病症中的用途。
17.包含至少一種權利要求1-14中任一項的噻唑衍生物的藥物在治療和/或預防選 自下述的生理學和/或病理生理學病症中的用途代謝症候群，糖尿病，尤其是非胰島 素依賴性糖尿病，糖尿病前期，胰島素耐受，低葡萄糖耐受，高血糖，肥胖以及體重相 關疾病，脂質紊亂如血脂異常、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL水 平或高LDL水平，青光眼，骨質疏鬆，糖皮質激素介導的對神經功能的影響如認知障 礙、焦慮或抑鬱症，神經退行性疾病，免疫疾病如肺結核、麻風病或銀屑病，高血壓， 動脈粥樣硬化及其後遺症，血管再狹窄，心血管疾病，胰腺炎，視網膜病變，神經病及 腎病。
18.權利要求16-17中任一項的藥物，其中這些藥物包括至少一種其他藥理學活性物質。
19.權利要求16-17中任一項的藥物，其中所述藥物在用至少一種其他藥理學活性物 質處理之前和/或期間和/或之後施用。
20.選自以下的噻唑衍生物a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氫-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(環己基-環丙基)_-2--(1--環己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲醯胺d)N_(環己基_環丙基)-2--(1--環戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺e)N_(環己基_環丙基)_-2--(1--環丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲醯胺f)N_(環己基_環丙基)_-2-(1--環丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲醯胺g)N_(環己基_環丙基)_-2-[1-(3-環戊基-丙醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺h)N_(環己基_環丙基)-2--[1--(2-乙基-丁醯基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲醯胺i)N_(環己基-環丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁醯基)-哌啶_4_-基]-噻唑-4-甲醯胺j)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(3-甲基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺k) N-(環己基-環丙基)-2- (1-異丁醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺1) N-(環己基-環丙基)-2- (1-戊醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺m) N-(環己基-環丙基)-2- (1-丙醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺n) N-(環己基-環丙基)-2- (1-乙醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺ο) N-(環己基-環丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺ρ) N-(環己基-環丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺q)[2"-(1-環己基羰基--哌啶4_基)-噻唑-4--基]_(八氧-喹啉--1--基)-甲酮r)-(1-環戊基羰基-哌啶ι-基)--噻唑-4--基]_(八氫--喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-環丁基羰基-■哌啶—ι-基)--噻唑-4--基]_(八氫-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-環丙基羰基-哌啶H[-基)_-噻唑-4--基h(八氫--喹啉--1-基)-甲酮u)3-環戊基-l-{4-[4-(八氫_-喹啉--1-羰基)--噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1ν) 2-乙基--1-{4-[4-(八氫-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基丨-丁-1-酮w) 3-甲基--1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基丨-丁-1-酮x)2-甲基_-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基}"丙-1-酮y)1-{4-[4-(八氫-喹啉-ι-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基戊-1-酮z)1-{4-[4-(八氫-喹啉-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基丙-1-酮aa) 1-{4-[4._(八氫-喹啉_1-羰基)--噻唑-2-基]--哌啶-ι-基-乙酮bb)(八氫.-喹啉-1-基)--{2-[1-(4--三氟甲氧基-苯甲醯基)--哌啶-4-基]-噻唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羥基-八氫-喹啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(2_苯基-丁醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 hh) N-(環己基-環丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲醯胺ii) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 jj)4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss) N-(環己基-甲基)-2-[l-(2-苯基-丁醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 tt)N_(環己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基]-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲醯胺uu)N-(環己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 zz)N-環戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 aaa)N-異丙基_4_[4_(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ccc) N-仲丁基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺eee)N-丙基_4_[4_(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 fff)N-乙基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ggg)N-環戊基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺hhh)N-異丙基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺iii)N-戊基_4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺111) 3-({4-[4-(環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (環己基-環丙基-氨基甲醯基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲醯胺nnn) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (環己基-環丙基-氨基甲醯基)-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲醯胺000) 3- ({4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶甲醯胺qqq) N_ (4-甲氧基-苄基)_4_[4_ (八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲醯胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲醯胺 uuu) 3- ({4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺www) N- (4-甲氧基-苄基)-4-[4-(環己基-甲基-氨基甲醯基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲醯胺XXX)(八氫_喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb)N_(環己基-環丙基)-2-(1_三氟甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 cccc)N_(環己基-環丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 dddd)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(丙-2-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 eeee)N_(環己基-環丙基)_2_[1_(丙-1-磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 ffff)N-(環己基-環丙基)-2- (1-乙磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 gggg)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh)N_(環己基_環丙基)-2-[1_(噻吩-2-磺醯基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲醯胺iiii)N_(環己基-環丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲醯胺jjjj) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 kkkk)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1-(4-氟-苯磺醯基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-基}- (4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羥基-八氫-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺醯基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(環己基-環丙基)-2-[1-(2_吡啶-4-基-乙磺醯基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲醯胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (環己基-環丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺醯基)-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲醯胺rrrr) N-(環己基-環丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺醯基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲醯胺ssss)N-(環己基-環丙基)-2- (1-甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺醯基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺醯基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(環己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺aaaaa)N_(環己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺醯基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺bbbbb)N_(環己基-甲基)-2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 ccccc)N_(環己基-環丙基)-2-(1-環己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 ddddd) [2- (1-環己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮14eeeee)N_(環己基-環丙基)-2_[1-(2_環己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺fffff) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(四氫-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺ggggg)N_(環己基-環丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲醯胺 hhhhh) N-(環己基-環丙基)-2- (1-氨基甲醯基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺iiiii) N-(環己基-環丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 jjjjj) N-(環己基-環丙基)-2- (1-異丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 kkkkk) N-(環己基-環丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲醯胺 11111) N-(環己基-環丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲醯胺 mmmmm) {2-[1-(2-環己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氫-喹啉基)_{2_[1_(四氫-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙醯胺 qqqqq)(八氫_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-異丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮。
21.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權利要求20的噻唑衍生物。
22.權利要求21的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少一種選自以下的其他化 合物生理學上可接收的賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載體和/或不同於權利要求20 的噻唑衍生物的其他藥理學活性物質。
23.藥盒，所述藥盒包含治療有效量的至少一種權利要求20的噻唑衍生物和/或至少 一種權利要求21-22中任一項的藥物組合物和治療有效量的至少一種不同於權利要求20 的噻唑衍生物的其他藥理學活性物質。
全文摘要
本發明涉及作為11-β-羥基類固醇脫氫酶1型(11-β-HSD-1)酶選擇性抑制劑的式(I)的NIP噻唑衍生物，以及這些化合物用於治療和預防代謝症候群、糖尿病、胰島素耐受、肥胖、脂質紊亂、青光眼、骨質疏鬆、認知障礙、焦慮、抑鬱、免疫疾病、高血壓及其它疾病和病症的用途。
文檔編號A61P19/10GK102015026SQ200980116875
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月8日 優先權日2008年5月5日
發明者C·勒裡什, C·沙龍, D·卡尼亞託, D·羅什, L·多阿爾 申請人:默克專利股份公司