一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的複方製劑及其製備方法
2023-05-20 09:54:21
專利名稱：一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的複方製劑及其製備方法
一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的複方製劑及其製備方法技術領域
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑及其製備方法。
背景技術：
高血壓是世界最常見的心血管疾病之一，常引起心、腦、腎等臟器的併發症，嚴重危害著人類的健康。據我國統計資料顯示，我國高血壓患病率每10年上升約25%，目前全國患者估計人數已超過1億。我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家之一。
高血壓主要的發病機制是各種原因引起交感腎上腺能系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，導致體內小動脈強烈收縮和水鈉瀦留，從而引起高血壓病的發生。高血壓屬於全身性慢性疾病，長時間高血壓可損及心腦腎等主要靶器官，甚至引起高血壓併發症，控制高血壓的主要手段是舒張全身小動脈及排除體內過多水分。
高血壓病人中，有相當一部分病人單用一種降壓藥達不到降壓的效果，需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能使血壓正常。所以，臨床上常聯合應用幾種降壓藥物治療，藥物的協同作用可提高療效，幾種藥物共同發揮作用，可減少各藥的單劑量，減少每種藥物的副作用，使血壓下降平穩，提高病人的順應性，改善藥物的耐受性。最常用的聯合是利尿劑和其他降壓藥合用，利尿劑既可增強多種降壓藥療效，又可減輕引起浮腫的副作用。本發明氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑就是由氯沙坦鉀與氫氯噻嗪組成的複方降壓製劑。
氯沙坦鉀氫氯噻嗪片是第一個血管緊張素II受體(ATI)拮抗劑和利尿劑的複方製劑。適用於聯合用藥治療高血壓的患者。氯沙坦鉀化學名為2-丁基-4-氯-1-[[2』-(IH-四唑-5-基)[1，1 『-聯苯基]-4-基]甲基]-IH-咪唑-5-甲醇單鉀鹽，為血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑。可以阻斷內源性及外源性的血管緊張素 II所產生的各種藥理作用(包括促使血管收縮，醛固酮釋放等作用)，可選擇性地作用於 ATl受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶(激肽酶II)，不影響血管緊張素II及緩激肽的代謝過程。氫氯噻嗪， 別名雙氫氯噻嗪，雙氫克尿塞，化學名為6-氯-3，4- 二氫-2H-1，2，4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1，1- 二氧化物，為中效利尿劑。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管 (作用較輕)對氯化鈉的重吸收而產生利尿作用，除此之外，還有降壓的作用。
目前有一些專利公開了該複方製劑的處方工藝。
CN101797230A公開了一種氯沙坦鉀和氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體製劑及其製備方法，其特徵在於先將活性成分氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和特定的組合氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188製備成脂質體，再和可藥用的其他輔料混合製成固體製劑。
CN101327195A公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其製備方法，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣層，其中片芯由氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預交化澱粉、 一水乳糖、聚維酮K30和硬脂酸鎂組成。其製備方法為先將氫氯噻嗪與易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖混合後制粒，使氫氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖中，再與微晶纖維素、預交化澱粉、一水乳糖、硬脂酸鎂混合、製片。用本發明的方法製得的片劑氫氯噻嗪溶出好，在高溼條件下無吸溼性。
CN101461814A公開了一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的藥物組合物及其製備方法， 這個藥物組合物中還含有輔料海藻酸鈉和乳糖，該藥物組合物中加入其他適宜的藥用輔料，可製成膠囊、片劑、顆粒劑等。
CN101632678A公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物及其製備方法。其特徵在於， 所述片芯由氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別和可藥用輔料組成，所用藥用輔料為微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉。採用分別制粒工藝混合均勻後壓片，避免了採用一次制粒中藥物互相作用導致較低的溶出度。
上述專利的主要目的均是用來提高氫氯噻嗪的溶出度，所有專利中均未提到氫氯噻嗪的主要降解產物4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺醯胺(DSA)和氯噻嗪。經過大量的實驗研究，我們證明，採用上述溼法制粒方法並不能得到令人滿意的穩定氫氯噻嗪，防止主要降解產物升高的方法。在進行影響因素實驗及加速試驗過程中，有關物質會不斷升高。即使將兩個藥物分別制粒，有關物質也會增加。
CN102058602A公開了一種穩定的含氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的口服固體製劑。在含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的固體製劑中加入一定量的藥理允許的酸性物質，製成的組合物能顯著降低氫氯噻嗪降解的速度和程度，防止雜質4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺醯胺(DSA)的升尚ο
本發明製備的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，採用粉術直接壓片工藝製備，處方中即使不加藥理允許的酸性物質，在進行影響因素實驗及加速試驗過程中，有關物質也不會升高。因此該製備工藝明顯克服傳統溼法制粒中有關物質顯著增加這一難題，並且藥物溶出快。具有較高穩定性及較高的生物利用度。發明內容
本發明的目的在於提供一種由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑及其製備方法。由該工藝製備的複方製劑具有較高的穩定性。
根據本發明的一個方面，提供氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑，包括片芯和薄膜衣層，其特徵在於，所述片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和可藥用輔料組成，所述可藥用輔料為微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。
本發明的片芯處方中，氯沙坦鉀、氫氯噻嗪為主藥，微晶纖維素、乳糖為稀釋劑，低取代羥丙基纖維素為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
本發明中，所述片芯的配方如下
氯沙坦鉀氫氯噻嗪乳糖微晶纖維素低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂本發明所述片芯，其優選配方如下 (以1000片計)片芯組成氯沙坦鉀氫氯噻嗪乳糖微晶纖維素低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂40-60 份 10-15 份 130-150 份 30-50 份 15-19 份 1-3份50g 12. 5g 140g 40g 17g 2g
根據本發明的另一個方面，提供一種由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑的製備方法，包括以下步驟
1)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別粉碎，過篩，備用；
2)分別按處方量稱取原輔料；
3)將2)中原輔料混合均勻，壓片；
4)將3)得到的樣品置包衣鍋中，包衣，即得。
其中，步驟1)中的過篩為將粉碎後的氯沙坦鉀和氫氯噻嗪過100目篩。
本發明的優勢在於操作簡單，適合產業化規模生產；製得的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片溶出快，穩定性好，生物利用度高。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。
實施例1
(1)處方
(以1000 片計)
片芯組成氯沙坦鉀50g氫氯噻嗪12. 5g乳糖140g微晶纖維素40g低取代羥丙基纖維素17g硬脂酸鎂2g
包衣組成
Opadry (胃溶型)7g
水IOOml
(2)製備方法
1)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別粉碎，過篩，備用；將微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別過篩，備用；
2)分別按處方量稱取原輔料；
3)將2)中原輔料混合均勻，壓片；
4)將3)得到的樣品置包衣鍋中，包衣，即得。
實施例2 (對比例)
(1)處方
(以1000 片計)
片芯組成氯沙坦鉀50g氫氯噻嗪12. 5g一水乳糖140g微晶纖維素40g低取代羥丙基纖維素17g羥丙甲纖維素0.4g硬脂酸鎂2g
包衣組成
Opadry (胃溶型)7g
水IOOml
(2)製備方法
1)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別粉碎，過篩，備用；將微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別過篩，備用；
2)分別按處方量稱取原輔料混合均勻；
3)將羥丙甲纖維素溶於80%乙醇水溶液中；
4)將步驟2)和步驟3)得到的產物混合均勻，採用20目篩網制粒，60°C乾燥，18 目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，壓片；
5)將4)得到的樣品置包衣鍋中，包衣，即得。
實施例1採用本發明直接粉末壓片工藝製備，實施例2採用傳統的溼法制粒方法製備樣品。比較兩實施例用樣品的溶出度及穩定性試驗數據。
參考中國藥典2010年版2部附錄)(C第一法，將實施例1和實施例2分別進行體外溶出度的測試，並進行含量測定，結果見表1.
表1體外溶出度試驗及含量測定結果
權利要求
1.一種由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑，包括片芯和薄膜衣層，其特徵在於，所述片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和可藥用輔料組成，所述可藥用輔料為微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂。
2.根據權利要求1所述的由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑，其特徵在於，所述片芯的配方如下氯沙坦鉀40-60份氫氯噻嗪10-15份乳糖130-150份微晶纖維素30-50份°低取代羥丙基纖維素15-19份硬脂酸鎂1-3份
3.根據權利要求2所述的由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑，其特徵在於 (以1000片計)片芯組成氯沙坦鉀50g氫氯噻嗪12. 5g乳糖140g微晶纖維素40g低取代羥丙基纖維素17g硬脂酸鎂2g包衣組成Opadry (胃溶型) 7g 水100m。 1
4.根據權利要求3所述的由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑，其特徵在於，該複方製劑的製備方法包括如下步驟1)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別粉碎，過篩，備用；2)分別按處方量稱取原輔料；3)將2)中原輔料混合均勻，壓片；4)將3)得到的樣品置包衣鍋中，包衣，即得。
5.根據權利要求4所述的由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑，其特徵在於，步驟 1)中的過篩為將粉碎後的氯沙坦鉀和氫氯噻嗪過100目篩。
全文摘要
本發明涉及一種由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的複方製劑及其製備方法，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪複方製劑包括片芯和薄膜衣層，其中片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂等可藥用輔料組成。本發明製備的複方片劑溶出度好，而且能顯著降低氫氯噻嗪降解的速度和程度，防止雜質4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺醯胺(DSA)和氯噻嗪的升高，且製備工藝簡單，易於實現產業化規模生產。
文檔編號A61K31/549GK102526063SQ20121003804
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月20日 優先權日2012年2月20日
發明者劉秀敏, 周建平, 尹莉芳, 張陸勇, 朱春莉, 王廣基 申請人:中國藥科大學