一種植入體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物的製作方法
2023-05-20 10:02:51 1
專利名稱：一種植入體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種植入體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物，屬於藥物技術領域。
背景技術：
實體腫瘤的治療主要包括手術、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，雙氯乙胺類藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應用於多種惡性腫瘤。然而，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等「細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響」《癌症研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由於實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難於腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種抗癌藥物組合物，具體而言是抗癌植入劑。
本發明抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物(bischloroethylamines)。
上述雙氯乙胺類藥物選自異環磷醯胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺(Sufosfamide)、地磷醯胺(Defosfamide)、馬磷醯胺[Mafosfamide]、培磷醯胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫醯胺、氮甲(Formylmerphalan)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯(乙環氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌醯硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧(triethylenemelamine)、環氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)或烏瑞替哌(Uredepa)。
以上雙氯乙胺類藥物可單選或多選，以異環磷醯胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素、阿扎替派為優選，重量百分比5％-30％。
上述雙氯乙胺類藥物在組合物中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
本發明藥用輔料包括下列之一或其組合
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用於實現針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑和/或賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限於，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚醯胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限於，蛋白質及多糖，包括透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限於，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 485731l；4888l76；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限於，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乳酸和乙醇酸的共聚物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當PLA和PLGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以10,000-20000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以10,000-20000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，1000-100,000，但以10,000-50000為優選；以10,000-20000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限於有機矽聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調節藥物釋放速度或改變本發明抗癌植入劑的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限於，鉀鹽和鈉鹽等。
本發明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明的特點在於所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限於芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理衝液、以及半固態物質，如(但不限於)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用於含或不含添加劑的組合物。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發明抗癌植入劑可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，並不完全根據其分類或定義來限制組合物的技術特徵。
優選的藥用輔料為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均為重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
本發明抗癌藥物組合物可經各種途徑應用，如經脈、動脈、皮下、肌肉、皮內、腔內、瘤內、瘤周等。給藥途逕取決於多種因素，為於腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內、瘤周注射為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內緩釋植入劑。
抗癌藥物的用量取決於很多因素，如，但不限於，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。其中有效成份在藥物組合物中的含量因不同需要而定，可從0.1％-99.9％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
本發明抗癌藥物組合物可以用於製備治療人的各種實體腫瘤，包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物。
本發明抗癌藥物組合物也可以用於製備治療寵物及動物的各種實體腫瘤的藥物，當用於治療寵物及動物的各種實體腫瘤時，本發明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質。
本發明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝於脂質體中，或以現有技術方法製成微球。
該抗癌藥物組合物可製成各種劑型，如，但不限於，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限於，顆粒狀、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀或模狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放劑為主；可經各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內直接放置為最佳。本發明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而製成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。其中溶解法可用以微球的製造，其方法是任意的，抗實體腫瘤組合物也可包裝脂質體中。
由於本發明抗癌藥物組合物可使常規化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用。當與上述非手術療法合用時，本發明抗癌植入劑可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內應用，其目的在於儘可能增強腫瘤的敏感性。
本發明抗癌抗癌藥物組合物局部應用，尤其是局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
本發明抗癌藥物組合物的製備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新搖勻。抗癌有效成份與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空乾燥或低溫乾燥法均可。
4.將乾燥後的固體組合物根據需要製成各種形狀。
5.分裝後射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
總之，本發明所述的抗癌藥物組合物的有效成分為上述任意一種(或多種)雙氯乙胺類藥物的聯合或單獨包裝。含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可製成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優選，如植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等。
具體實施方式
實施例1.
將90mg分子量為10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg異環磷醯胺，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得含重量百分比10％異環磷醯胺的抗癌藥物組合物。抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例2.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例1相同，所不同的是所含有效成分為重量百分比5-30％的三芥環磷醯胺、磺磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、曲磷胺、卡唑硫醯胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌。
實施例3.
將80mg分子量為10000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg來曲唑，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得含重量百分比20％來曲唑的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例4.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例3相同，所不同的是所含有效成分為5-30％異環磷醯胺、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、曲磷胺、卡唑硫醯胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌。
實施例5.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入30mg斑蝥素鈉，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得含重量百分比30％斑蝥素鈉的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例6.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分為1-50％異環磷醯胺、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、曲磷胺、卡唑硫醯胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌。
實施例7.
將80mg藥用輔料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20mg阿扎替派，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得含重量百分比20％阿扎替派的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例8.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例7相同，所不同的是其中的有效成分為重量百分比1-50％的異環磷醯胺、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、曲磷胺、卡唑硫醯胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌或烏瑞替哌。
實施例9.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟同實施例1、3、5或7，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均為重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
如上所述，本發明抗癌藥物組合物的製備方法是任一合適的現有技術，可製成各種劑型，因此，以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
上述抗癌藥物組合物可放置在腫瘤局部用於治療上述人及動物各種實體腫瘤，如，腦腫瘤、乳腺癌、多發性骨髓瘤、食管癌、肺癌、胃腸道腫瘤、肝癌、卵巢癌、中樞神經系統腫瘤、白血病、結直腸癌、胰腺癌、骨腫瘤、宮頸癌、前列腺癌等。也可作為其它治療如系統化療或放療的增效劑。
實施例10.含雙氯乙胺類藥物的抗癌藥物組合物的體內抑瘤作用。
以小白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長7天後將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為異環磷醯胺，第5到7組為來曲唑，第8到10組為斑蝥素鈉。藥物分別經腹腔注射(ip)、瘤內注射(it)和瘤內放置(itp)。局部放置的異環磷醯胺、來曲唑和斑蝥素鈉分別選自實施例1、3和5，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
實施例11.含雙氯乙胺類藥物的抗癌藥物組合物的體內抑瘤作用。
試驗設計同實施例10，局部放置的依託格魯、哌泊溴烷和苯佐替派分別選自實施例2、4和6，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％，(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為依託格魯，第5到7組為哌泊溴烷，第8到10組為苯佐替派。藥物分別經腹腔注射(ip)、瘤內注射(it)和瘤內放置(itp)。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
實施例12.含雙氯乙胺類藥物的抗癌藥物組合物的體內抑瘤作用。
試驗設計同實施例10，局部放置的藥物為10％哌泊舒凡、20％環氧哌嗪和30％美妥替哌分別來自實施例2、4和6。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為哌泊舒凡，第5到7組為環氧哌嗪，第8到10組為美妥替哌。藥物分別經腹腔注射(ip)、瘤內注射(it)和瘤內放置(itp)。治療後第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
實施例10到12的結果表明，所用各種含雙氯乙胺類藥物的抗癌藥物組合物在所試濃度時對腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但以局部用藥效果較為明顯，其中局部放置即瘤內植入最為有效。局部放置不僅能夠有效地抑制腫瘤生長，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應，對所選雙氯乙胺類藥物具有普遍意義。
實施例10到12的結果表明腫瘤局部放置雙氯乙胺類藥物具有明顯的優越性，取得了意想不到的效果。為進一步明確本發明抗癌藥物組合物對雙氯乙胺類藥物的緩釋效果，本發明分別選用了聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，分子量為10000)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)及聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)共聚物)為藥用輔料，測定重量百分比為20％的雙氯乙胺類藥物的釋放情況。結果表明，該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。因此說明該抗癌藥物組合物的明顯抑瘤作用主要來自其藥物緩釋特性，後者在維持局部藥物濃度方面的優越性已顯而易見，而且對所選雙氯乙胺類藥物具普遍意義。其中PLGA較EVAc或聚苯丙生為優。
如上所述，本發明抗癌藥物組合物的製備方法可根據具體情況加以選擇。抗癌藥物組合物可用現有的方法製成各種劑型，因此，以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
權利要求
1.一種抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其特徵在於抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物，雙氯乙胺類藥物選自異環磷醯胺、三芥環磷醯胺、磺磷醯胺、地磷醯胺、馬磷醯胺、培磷醯胺、曲磷胺、卡唑硫醯胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙醯胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依託格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯醯肼、正定苯醯肼、癌寧、環氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於雙氯乙胺類藥物在組合物中的重量百分比為1-50％。
3.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於雙氯乙胺類藥物是重量百分比5％-30％的異環磷醯胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替派。
4.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於藥用輔料選自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
5.根據權利要求3所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於高分子多聚物選自聚乳酸、羥基乙酸、乙醇酸、乙烯乙酸乙烯酯、對羧苯基丙烷、葵二酸。
6.根據權利要求1所述之抗癌植入劑，其特徵在於所用藥用輔料分別為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，均為重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
7.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於，該抗實體腫瘤藥物組合物瘤內或瘤周放置。
8.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於該組合物為混懸液、植入劑、緩釋劑或植入緩釋劑。
9.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特徵在於該組合物製成顆粒狀、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀或模狀。
10.權利要求1所述之抗癌藥物組合物的應用，用於製備治療起源於人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種植入體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物，包括藥用輔料和雙氯乙胺類藥物。該抗癌藥物組合物主要為植入劑、緩釋劑或植入緩釋劑。其中，雙氯乙胺類藥物可有效地破壞腫瘤細胞內的DNA修復功能，從而抑制腫瘤細胞生長，而藥用輔料為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將雙氯乙胺類藥物緩慢釋放於腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可於腫瘤局部維持有效藥物濃度。該抗癌藥物組合物腫瘤局部放置不僅能夠降低雙氯乙胺類藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K9/00GK1660438SQ200410075840
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月29日 優先權日2004年12月29日
發明者孔慶忠 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠