含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的口腔崩解片的製作方法
2023-05-20 09:58:41 1
專利名稱：含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的口腔崩解片的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物新的製劑技術。
背景技術：
替加氟(FT、FT-207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用。在體內能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質的生物合成，從而產生其抗癌作用。通過醫學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數較高，對免疫抑制作用及對有關免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續用的安全藥物。本品口服後經胃腸道吸收，1-3小時血中濃度達最高峰。持續時間長於靜脈給藥，故能發揮其較好的治療效果。主要用於胃癌、結腸癌、直腸癌、等消化道癌，亦可用於乳腺癌、原發性肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，對防止手術後復發、轉移有一定療效。替加氟最主要的不良反應是消化道症狀和骨髓抑制，消化道的不良反應如噁心、嘔吐、腹瀉等可嚴重影響到癌症患者的用藥依從性。
吉莫斯特(CDHP)和氧嗪酸鉀(OXO)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為了提高FT的抗癌療效，當FT口服進入體內後，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉變成5-FU，之後除10％左右進入腸道並在乳清酸核糖轉移酶(ORTC)催化下產生磷酸化外，其餘90％左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的代謝途徑轉變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產物發揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決於DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能夠有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合時，既能使腫瘤組織內5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。氧嗪酸鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10％左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉移酶的催化下，產生磷酸化，這一過程被認為是產生腸道毒副作用的主要原因。OXO的作用特點是能有效的抑制ORTC，進而抑制腸道中5-FU的磷酸化。OXO的另外一個顯著的特點是口服進入體內後，絕大部分分布於小腸黏膜細胞表面，只有極少部分進入血液循環、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內影響5-FU的活性。當OXO∶FT(M)為1∶1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應。
總之，氟特嗪(含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀)的特點是高效低毒。儘管氟特嗪對消化道的毒副反應較輕，但仍有多數病人出現胃炎、嘔吐和厭食等症狀，部分病人還會出現血便等較重的消化道症狀。雖然在服用氟特嗪期間大多數病人出現的噁心、嘔吐和厭食等消化道症狀屬於較輕微的胃腸道反應，但這卻在很大程度上影響了病人用藥的依從性，很多患者出現服藥後馬上就嘔吐出來的現象，這對患者的用藥產生了很大的影響，為了提高患者用藥的依從性，更為有效的發揮氟特嗪抗癌的效能，開發一種更好的給藥方式實屬必要。但氟特嗪的三種藥物組分所具有強烈的苦澀味道使得氟特嗪開發成口腔崩解片發明內容本發明提供的氟特嗪口腔崩解片，它能夠在病人產生較嚴重的嘔吐和厭食症狀的情況下，繼續方便的服藥。口腔崩解或口腔溶解的藥物劑型中，對於在口腔中崩解或溶解的主藥容易刺激味蕾產生極不舒服的感覺，本發明克服了氟特嗪的三種藥物成分所具有的強烈苦澀味道的缺點，具有良好的口感，在口腔中即可崩解溶出，不會出現患者在吞咽藥物時刺激咽部產生嚴重的嘔吐反應。在口腔中溶出的藥物可以通過口腔黏膜吸收進入血液循環，更快的發揮抗瘤效果。本發明所達到的技術效果就是在很大程度上提高了癌症患者用藥的依從性，這是氟特嗪的其他劑型，如普通片劑、膠囊等所無法達到的。
本發明所克服的技術難點在於有效掩蓋氟特嗪三種組分所具有的強烈的苦澀味道，雖然口腔崩解的片劑和其他的劑型相比較，具有明顯的優勢，但藥物在口腔內崩解溶出後所產生的強烈的苦澀味道使得氟特嗪開發成口腔崩解片具有較高的難度，我們通過很長時間的摸索試驗，從眾多的可以藥用的輔料中選擇出了下列輔料(1)甘露醇、葡萄糖或乳糖中的一種或兩種；(2)預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基澱粉、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、IRP-88、交聯羧甲基澱粉鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、羧甲基纖維素鈣中的一種或多種；(3)少量的矯味劑。當上述三種類型的輔料同時使用，所製備的氟特嗪的口腔崩解片不但能夠在口腔內迅速崩解，而且有效的掩蓋了主藥強烈的苦澀味道，口感意外的好，取得了很好的效果。我們在試驗中意外的發現，當製劑處方中加入環糊精或環糊精的衍生物時，口崩片的口感有了顯著的提高，其中效果較好的有α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、葡萄糖基α-環糊精、麥芽糖基α-環糊精、二甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、甲基γ-環糊精或羥丙基γ-環糊精。對於矯味劑效果較好的有巧克力香精、檸檬香精、橘子香精、甜蜜素或阿斯巴甜。
具體實施例方式
實施例(處方量為1000片用量)實施例1替加氟 2g吉莫斯特0.58g氧嗪酸鉀2g羥丙基β-環糊精 50g甘露醇 120g羧甲基澱粉鈉15g檸檬香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g製備工藝替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀過100目篩，羥丙基β-環糊精過80目篩，混合均勻後加入少量乙醇充分研磨，烘乾後加入過80目篩的甘露醇、羧甲基澱粉鈉和檸檬香精，混合均勻，加入粘合劑適量制粒，乾燥後加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。
實施例2替加氟2g吉莫斯特 0.58g氧嗪酸鉀 2g葡萄糖基α-環糊精 60g甘露醇120g羧甲基纖維素鈣15g檸檬香精 1g蒸餾水適量硬脂酸鎂 1g製備工藝同實施例1。
實施例3替加氟2g吉莫斯特 0.58g氧嗪酸鉀 2gβ-環糊精 30g甘露醇160g羥丙基纖維素 20g阿斯巴甜 0.5g70％乙醇 適量滑石粉1g製備工藝同實施例1。
實施例4替加氟4g吉莫斯特 1.16g
氧嗪酸鉀4g二甲基β-環糊精 80g乳糖50g交聯羧甲基澱粉鈉30g薄荷香精1.5g蒸餾水 適量硬脂酸鎂0.5g製備工藝同實施例1。
實施例5替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g羥乙基β-環糊精 20g甘露醇 90g交聯聚乙烯吡咯烷酮 8g橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g製備工藝同實施例1。
實施例6替加氟 8g吉莫斯特2.32g氧嗪酸鉀8g羥乙酸纖維素10g甘露醇 120g交聯聚乙烯吡咯烷酮 28g
橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g製備工藝同實施例1。
實施例7替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g羧甲基β-環糊精 40g葡萄糖 70g交聯羧甲基纖維素鈉 20g橘子香精1g甜蜜素 0.5g8％PVP無水乙醇溶液 適量微粉矽膠1g製備工藝同實施例1。
實施例8替加氟 2g吉莫斯特0.58g氧嗪酸鉀2g甲基γ-環糊精 10g甘露醇 100g羧甲基纖維素鈉 10g橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g製備工藝
同實施例1。
實施例9替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g甘露醇 90g瓜耳膠 15g檸檬香精1g製備工藝替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀過100目篩，甘露醇、羧甲基澱粉鈉和檸檬香精過80目篩，按照處方量稱取，粉末直接壓片即可。
實施例10替加氟 0.5g吉莫斯特0.13g氧嗪酸鉀0.5g甘露醇 120g蒼耳膠 20g阿斯巴甜0.5g檸檬香精1g製備工藝同實施例9。
實施例11替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g甘露醇 150g
海藻酸鈉 15g羥丙基γ-環糊精 30g甜蜜素1g巧克力香精1g製備工藝同實施例9。
實施例12替加氟1g吉莫斯特 0.26g氧嗪酸鉀 1g甘露醇90g預膠化澱粉55g甜蜜素0.5g檸檬香精 1g製備工藝同實施例9。
實施例13替加氟0.25g吉莫斯特 0.075g氧嗪酸鉀 0.25g甘露醇90g羥丙基澱粉15g麥芽糖基-α環糊精 20g甜蜜素1g製備工藝同實施例9。
權利要求
1.一種含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種活性成分的藥物口腔崩解劑型，其特徵在於它含有下列輔料成分(1)甘露醇、葡萄糖或乳糖中的一種或兩種；(2)預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基澱粉、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、IRP-88、交聯羧甲基澱粉鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、羧甲基纖維素鈣中的一種或多種；(3)矯味劑。
2.如權利要求1所述的口腔崩解劑型，其特徵在於它還含有環糊精或環糊精的衍生物。
3.如權利要求1所述的矯味劑，其特徵在於它是巧克力香精、檸檬香精、橘子香精、甜蜜素或阿斯巴甜中的一種或多種。
4.如權利要求2所述的環糊精或環糊精的衍生物，其特徵在於它們是α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、葡萄糖基α-環糊精、麥芽糖基α-環糊精、二甲基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、羧甲基β-環糊精、甲基γ-環糊精或羥丙基γ-環糊精中的一種或多種。
5.如權利要求1所述的口腔崩解劑型，其特徵在於它還含有潤滑劑硬脂酸鎂或微粉矽膠。
全文摘要
氟特嗪(含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀)是高效低毒的抗腫瘤藥物，但對多數病人仍出現胃炎、嘔吐和厭食等症狀，本發明提供的氟特嗪口崩片，它能夠在病人產生較嚴重的嘔吐和厭食症狀的情況下，繼續方便的服藥。本發明克服了氟特嗪的三種藥物成分所具有的強烈苦澀味道的缺點，具有良好的口感，在口腔中即可崩解溶出，不會出現患者在吞咽藥物時刺激咽部產生嚴重的嘔吐反應。這在很大程度上提高了癌症患者用藥的依從性，這是氟特嗪的其他劑型，如普通片劑、膠囊等所無法達到的。
文檔編號A61P35/00GK1660105SQ20041007580
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月23日 優先權日2004年12月23日
發明者孫勇 申請人:魯南製藥股份有限公司