醫藥組合物及醫藥組合物的製造方法

2023-05-20 09:52:36

專利名稱：醫藥組合物及醫藥組合物的製造方法
技術領域：
本發明涉及一種作為過敏症的預防或治療劑有效的醫藥組合物。本發明特別是涉及一種變應原的穩定性優異、儲存及操作等的便利性優異的醫藥組合物及醫藥組合物的製造方法。
背景技術：
作為對花粉過敏等過敏性疾病的治療，目前，大部分為使用抗組胺劑的對症療法，但是，近年來，作為可以根治過敏性疾病的治療方法，脫敏療法備受矚目。認為脫敏療法通常需要2 3年左右的長期給藥，從該觀點考慮，需要進一步改善護理者及患者的QOL (生活品質)那樣的劑型。
現在，特異性脫敏療法用製劑大部分是用於皮下注射的注射劑。但是，通過皮下注射進行的特異性脫敏療法存在如下問題過敏性休克的危險性、通過醫務工作者給藥的必要性、長期頻繁到醫院去的必要性、由注射引起的疼痛感、需要冷
藏保管等。針對上述情況，近年來，歐美國家市售有用於舌下給藥的液體製劑及片劑，因其副作用小和簡便而備受矚目。但是，通過液體製劑的舌下給藥進行的特異性脫敏療法存在給藥量不準確、需要冷藏保管等問題。另外，通過片劑的舌下給藥進行的特異性脫敏療法存在誤服、難以調節給藥量、攜帶性差、由殘渣引起的口腔內的不適感等問題。另外，在變應原的製劑化中，需要穩定地保存變應原、即將生物學活性的損失抑制在最小限度。作為這樣的變應原的製劑化技術，例如，專利文獻I提出了，對包含作為穩定劑的選自由葡萄糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、乳酮糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、山梨糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、乳糖醇、益壽糖(palatinit)、海藻糖、棉籽糖、水蘇糖、松三糖及葡聚糖構成的組中的玻璃化多元醇(glass forming polyol)的生物學樣品進行乾燥，以使其可以以具有高粘性的液體的形式保存。另外，例如，作為與專利文獻I同樣的技術，例如，專利文獻2提出了一種包含蔗糖或海藻糖作為第一成分、包含選自由甘露糖醇、棉籽糖、乳糖醇、山梨糖醇及乳糖酸構成的組中的這些糖作為第二成分的生物學樣品的高粘度液體。另外，例如，專利文獻3中，作為用於使蛋白質穩定化或可溶化的方法，提出了接觸糖聚合物衍生物，作為該糖聚合物衍生物，可列舉赤蘚糖、蘇阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古羅糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、木酮糖、核酮糖。另外，例如，專利文獻4中，作為用於蛋白質劑的穩定化的組合物，提出了包含表面活性劑、兩種胺基酸、二糖類及乙二胺四乙酸的組合物，作為二糖類，可列舉蔗糖、海藻糖或乳糖。另外，例如，專利文獻5中提出了一種包含至少一種胺基酸、至少一種糖及至少一種多胺的穩定劑組合物，作為其糖，可列舉葡萄糖、乳糖、麥芽醇、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇。另外，例如，專利文獻6中，作為使液體疫苗穩定化的方法，提出了添加海藻糖。進而，作為變應原的製劑化技術，提出了使用添加了穩定劑、賦形劑的冷凍乾燥劑的方法。例如，專利文獻7中提出了一種醫藥組合物，其通過對含有明膠及甘露糖醇或者澱粉及甘露糖醇作為穩定劑的溶液進行冷凍乾燥，使梯牧草花粉變應原穩定化。在對比文件7中提出了，在對含有基體的溶液進行固化之前，為了防止變應原改性、沉澱、保證形成穩定的產物，優選對PH進行調節，並且提出了溶液的pH優選為3. 5 10、更優選為4 9、最優選為6 9。另外，例如，專利文獻8中提出了一種醫藥組合物，其通過對含有作為穩定劑的甘露糖醇及作為PH調節劑的磷酸鈉的溶液進行冷凍乾燥，使源於柳杉花粉變應原的肽穩定化。另外，例如，專利文獻9中也提出了一種醫藥組合物，其通過對含有作為穩定劑的甘露糖醇及作為PH調節劑的乙酸的溶液進行冷凍乾燥，使柳杉花粉主要變應原的基因重組蛋白質穩定化。此外，還提出過一種醫藥組合物，其通過對含有聚乙二醇4000、聚山梨酯80及蔗糖的溶液進行冷凍乾燥而使蟎主要變應原的基因重組蛋白質穩定化。 但是，變應原的熱穩定性差，現有的變應原的製劑化技術難以穩定地儲存及輸送變應原。現有技術文獻專利文獻專利文獻I:日本特表2006-504801號公報專利文獻2:日本特表2007-535514號公報專利文獻3:日本特表2008-501639號公報專利文獻4:日本特表2006-528137號公報專利文獻5:日本特表2008-532977號公報專利文獻6:日本特表2002-540079號公報專利文獻7:日本特表2006-513269號公報專利文獻8:日本特許第4179422號專利文獻9:日本特許第3932272號

發明內容
發明要解決的問題本發明的課題在於，鑑於上述現狀，提供可以穩定地儲存及輸送熱穩定性差的變應原的醫藥組合物、該醫藥組合物的製造方法。用於解決問題的方案本發明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現，通過含有選自由有機酸鹽、無機酸鹽及PH調節劑構成的組中的至少一種作為穩定劑並調節pH，即使是熱穩定性差的變應原也可以穩定地儲存及輸送，從而完成了本發明。S卩，本發明提供一種醫藥組合物，其特徵在於，其含有變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及PH調節劑構成的組中的至少一種。在本發明的醫藥組合物中，上述有機酸鹽優選含有選自由乳酸鈣、檸檬酸鈉、檸檬酸鈣、蘋果酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、葡糖酸鈣、葡糖酸鈉、葡糖酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、琥珀酸二鈉、乙酸鈉、L-天冬氨酸鈉及L-抗壞血酸鈉構成的組中的至少一種有機酸鹽。另外，上述無機酸鹽優選含有選自由碳酸鈣、(無水)磷酸氫鈣、碳酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、合成矽酸鋁、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈣構成的組中的至少一種有機酸鹽。另外，本發明的醫藥組合物優選變應原為柳杉花粉變應原蛋白質。另外，本發明的醫藥組合物優選進一步含有明膠。另外，本發明的醫藥組合物優選進一步含有水。另外，上述pH調節劑優選為將pH調節至5. 5 8. 5的範圍內的pH調節劑。 另外，本發明的醫藥組合物優選pH調節劑含有選自由乙酸、磷酸或硼酸或這些酸的混合物、氫氧化鈉及碳酸鈉構成的組中的至少一種PH調節劑。另外，本發明的醫藥組合物優選不含水。另外，本發明的醫藥組合物優選為固體製劑、液體製劑或膠狀製劑。另外，本發明的醫藥組合物優選用於經口給藥。另外，本發明的醫藥組合物優選用於脫敏療法。 另外，本發明的醫藥組合物優選用於皮下注射。另外，本發明還提供一種醫藥組合物的製造方法，其特徵在於，包含如下工序使變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及PH調節劑構成的組中的至少一種溶解於水中，得到含變應原水溶液的工序；及使所述含變應原水溶液冷凍乾燥的工序。對於本發明的醫藥組合物的製造方法而言，優選進一步使明膠溶解在上述含變應原水溶液中。另外，上述含變應原水溶液的pH優選在5. 5 8. 5的範圍內。下面，詳細說明本發明。本發明的醫藥組合物含有變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及pH調節劑構成的組中的至少一種。在本發明的醫藥組合物中，上述有機酸鹽及無機酸鹽是發揮提高變應原的穩定性的作用的材料。另外，在本發明的醫藥組合物中，上述pH調節劑是對本發明的醫藥組合物的pH進行調節的材料，其通過將本發明的醫藥組合物的PH調節至特定的範圍內，即使是熱穩定性差的變應原也可以穩定地儲存及輸送。在本發明的醫藥組合物中，作為上述有機酸鹽，例如，優選含有選自由乳酸鈣、檸檬酸鈉、檸檬酸鈣、蘋果酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、葡糖酸鈣、葡糖酸鈉、葡糖酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、琥珀酸二鈉、乙酸鈉、L-天冬氨酸鈉及L-抗壞血酸鈉構成的組中的至少一種有機酸鹽。另外，在本發明中，作為上述有機酸鹽，例如，也可以以有機酸和氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀等的組合的形式使用形成與醫藥組合物中上述的有機酸鹽同等的有機酸鹽的組合。另外，作為上述無機酸鹽，例如，優選含有選自由碳酸鈣、(無水)磷酸氫鈣、碳酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、合成矽酸鋁、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈣構成的組中的至少一種無機酸鹽。另外，在本發明中，作為上述無機酸鹽，例如，也可以以無機酸和氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀等的組合的形式使用形成與醫藥組合物中上述的無機酸鹽同等的無機酸鹽的組合。另外，由於變應原通常為低pH材料，因此，在本發明中，優選使用可以維持變應原的低PH的有機酸鹽及/或無機酸鹽，具體而言，優選使用PH低於5. 5的有機酸鹽及/或無機酸鹽。作為在維持上述變應原的低pH的情況下可以使該變應原穩定化的有機酸鹽，可列舉例如乳酸鈣(PH4. 8)、甘草酸二鉀(pH4. 7)、酒石酸鈉(？113.8)、抗壞血酸鈉(？冊.0)、蘋果酸鈉(PH5.4)、硬脂醯富馬酸鈉(pH4. I)等。這些有機酸鹽可以單獨使用，也可以兩種以上並用。另外，作為在維持上述變應原的低pH的情況下可以使該變應原穩定化的無機酸 鹽，可列舉例如合成矽酸鋁(PH4. 6)、磷酸二氫鈉(pH4. 4)、磷酸二氫鈣(pH4. I)、磷酸二氫鉀(pH4. 4)等。這些無機酸鹽可以單獨使用，也可以兩種以上並用。作為上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的添加量，例如，在以注射劑的形式使用本發明的醫藥組合物的情況下，優選為0. I 5重量％。當其添加量低於0. I重量％時，對變應原的穩定化效果弱，另一方面，當其添加量超過5重量％時，因有機酸鹽、無機酸鹽的性質而異，但有可能會造成安全性問題。另外，在以經口液體製劑的形式使用本發明的醫藥組合物的情況下，上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的添加量優選為0. I 20重量％。當其添加量低於0. I重量％時,對變應原的穩定化效果弱，另一方面，當其添加量超過20重量％時，因有機酸鹽、無機酸鹽的性質而異，但有可能會有結晶析出。另外，在以固體製劑的形式使用本發明的醫藥組合物的情況下，上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的添加量優選為0. I 30重量％。當其添加量低於0. I重量％時，對變應原的穩定化效果弱，另一方面，當其添加量超過30重量％時，有機酸鹽、無機酸鹽的物性有可能會對固體製劑產生影響。另外，在本發明的醫藥組合物中，作為上述pH調節劑，優選為可以使pH為後述的範圍的PH調節劑，而且優選為有經口給藥使用經歷的pH調節劑。作為這樣的pH調節劑，例如，可列舉有作為藥品添加劑的經歷的己二酸、氨水、鹽酸、碳酸鈉、稀鹽酸、水合檸檬酸、甘氨酸、葡萄糖酸-S -內酯、葡糖酸、結晶磷酸二氫鈉、琥拍酸、乙酸、乙酸銨、水合乙酸鈉、二異丙醇胺、酒石酸、D-酒石酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、水合碳酸鈉、三異丙醇胺、三乙醇胺、二氧化碳、乳酸、乳酸鈉液、冰乙酸、富馬酸一鈉、富馬酸、丙酸鈉、硼酸、硼酸銨、硼砂、馬來酸、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、葡甲胺、甲磺酸、單乙醇胺、硫酸、水合硫酸鋁鉀、DL-蘋果酸、磷酸、磷酸三鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等。這些PH調節劑可以單獨使用，也可以兩種以上並用。另外，對於上述pH調節劑，從本發明的醫藥組合物的製造上的觀點考慮，優選為少量使用即可調節PH的pH調節劑。作為這樣的pH調節劑，可列舉有作為藥品添加劑的經歷的己二酸、氨水、鹽酸、碳
酸鈉、稀鹽酸、水合檸檬酸、甘氨酸、葡糖酸-S -內酯、葡糖酸、結晶磷酸二氫鈉、琥珀酸、乙酸、乙酸銨、水合乙酸鈉、二異丙醇胺、酒石酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、水合碳酸鈉、三異丙醇胺、三乙醇胺、二氧化碳、乳酸、乳酸鈉液、冰乙酸、富馬酸、富馬酸一鈉、丙酸鈉、硼酸、硼酸銨、硼砂、馬來酸、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、葡甲胺、甲磺酸、單乙醇胺、硫酸、水合硫酸鋁鉀、DL-蘋果酸、磷酸、磷酸三鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等。這些PH調節劑可以單獨使用，也可以兩種以上並用。另外，上述pH調節劑還優選為具有抑制蛋白質改性、聚集的效果的有機酸及有機酸鹽。作為這樣的PH調節劑，可列舉例如水合檸檬酸、甘氨酸、葡萄糖酸-S-內酯、葡糖酸、琥珀酸、乙酸、水合乙酸鈉、酒石酸、乳酸、冰乙酸、富馬酸、富馬酸一鈉、丙酸鈉、馬來酸、檸檬酸酐、蘋果酸等。進而，在本發明的醫藥組合物中，上述pH調節劑優選為緩衝能在後述的pH的範圍內達到最大的緩衝液、包含具有抑制蛋白質改性、聚集的效果的有機酸或有機酸鹽的緩衝溶液。具體而言，可列舉例如檸檬酸緩衝液(包含檸檬酸及檸檬酸鈉的混合物)、乙酸緩衝液(包含乙酸及乙酸鈉的混合物)、檸檬酸-磷酸緩衝液(包含檸檬酸及磷酸氫二鈉的混合 物)、磷酸緩衝液(包含磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉的混合物)等。另外，如果是在後述的pH的範圍內，則也可以使用作為廣域緩衝液的伯瑞坦-羅賓森(Britton-Robinson)緩衝液作為上述pH調節劑。作為上述伯瑞坦-羅賓森緩衝液，只要是使本發明的醫藥組合物為後述的PH的範圍內的緩衝液即可，沒有特別限制，例如，可優選使用乙酸磷酸硼酸=1 I 1(重量比)的混合物。其中，在本發明的醫藥組合物中，可優選使用包含選自由乙酸、磷酸或硼酸或者這些酸的混合物、氫氧化鈉及碳酸鈉構成的組中的至少一種的PH調節劑。另外，對於上述pH調節劑，例如，也可以以有機酸和氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀等的組合的形式使用形成與醫藥組合物中作為上述PH調節劑示例的有機酸鹽同等的有機酸鹽的組合。作為上述pH調節劑的含量，沒有特別限制，優選以使本發明的醫藥組合物的pH為後述的範圍內的形式進行適當調節。本發明中使用的上述變應原，是指與具有過敏疾病的人的抗體特異性反應的抗原，典型的為蛋白質。具體而言，可列舉源於樹木類的花粉的變應原(金合歡(golden acacia)、紅棺木、美國白臘樹、美國山毛櫸、樺木、柊葉楓、山柳杉(mountain cedar)、紅柳杉(red cedar)、白楊(common cottonwood)、絲柏、美洲榆、榔榆、日本道格拉斯冷杉、香楓、桉樹、樸樹、山胡桃樹、椴樹、糖楓、豆科灌木、桑樹、橡樹、橄欖樹、美國山核桃樹、胡椒樹、松樹、地中海女貞木、沙棗樹、美洲桐木、臭椿、黑胡桃樹、黑柳等)、源於草木類的花粉的變應原(木棉、狗牙草、肯塔基藍草、無芒雀麥草、玉米大芻草(cultivated corn)、牛尾草、詹森草、燕麥草(cultivated oats)、野茅、小糠草、黑麥草、大米草、黃花茅、梯牧草、覓(careless weed)、藜草、普通蒼耳、酸模草、秋麒麟草、掃帚草、羊腿藜、金蓋草、蕁麻、紅根覓(pigwood)、車前草、三裂葉豚草、短豚草、西方豬草、鉀豬毛草、蒿屬植物、金雀花、小酸模(sheep sorrel)等)、源於蟲的變應原(蠶、蟎、蜜蜂、馬蜂、螞蟻、蟑螂等)、源於菌的變應原(鏈格孢菌、麴黴、肉毒桿菌、念珠菌、頭孢黴、彎孢黴、黑附球菌、表皮癬菌、鐮孢菌屬、長蠕孢黴屬、芽孢狀單孢枝黴、毛黴菌、青黴菌、莖點菌屬、出芽茁黴、根黴等)、源於動物的體毛的變應原(犬、貓、鳥等)、源於室內塵埃的變應原、源於食物的變應原等，只要是與具有過敏疾病的人的抗體發生特異性反應的抗原即可，沒有特別限制。這裡，目前，大量患者希望進行柳杉花粉過敏症的脫敏療法。因此，在本發明的醫藥組合物中，作為上述變應原，優選為柳杉花粉變應原蛋白質。作為上述柳杉花粉變應原蛋白質，可列舉如下的柳杉花粉變應原蛋白質包含選自以從柳杉花粉提取的具有與有過敏疾病的人的抗體發生特異性反應的抗原性的蛋白質、與該蛋白質的胺基酸序列的同源性高的蛋白質為有效成分而成的組中的一種以上蛋白質。作為上述由柳杉花粉提取的具有抗原性的蛋白質，可列舉可以誘導柳杉花粉特異性IgE抗體產生那樣的柳杉花粉中含有的蛋白質。該柳杉花粉中含有的蛋白質包含主要柳杉花粉變應原蛋白質和次要柳杉花粉變應原蛋白質。
需要說明的是，花粉中所含的幾種柳杉花粉提取物內，將大多數患者有強烈過敏反應的成分稱為主要柳杉花粉變應原蛋白質，將僅一部分患者有過敏反應的成分稱為次要柳杉花粉變應原蛋白質。上述柳杉花粉變應原蛋白質可以是包含它們的液態，也可以是固體。這裡，將液態的稱為柳杉花粉提取物，在液態的柳杉花粉提取物的情況下，可以使用本發明中的上述有機酸鹽及/或無機酸鹽作為穩定劑，將本發明的醫藥組合物原樣以注射劑或經口液體製劑的形式使用，也可以在本發明的醫藥組合物中進一步加入膠凝劑進行固態化而作成經口固體製劑。另外，將柳杉花粉提取物和上述有機酸鹽及/或無機酸鹽混合後，進行冷凍乾燥等操作，由此可以將本發明的醫藥組合物作成經口固體製劑。作為上述柳杉花粉提取物，特別優選作為主要柳杉花粉變應原蛋白質的Cryjl、Cry j2及它們的混合物。另外，在本發明中，還優選不僅含有上述Cryjl及Cryj 2而且還含有次要柳杉花粉變應原蛋白質的作為柳杉花粉提取液的柳杉花粉提取物原樣或稀釋而成的提取物、或者使其冷凍乾燥而成的固體物質。需要說明的是，實際上作為藥品由鳥居藥品株式會社銷售有相當於上述柳杉花粉提取物的治療用標準化變應原提取物皮下注射「T0RII」柳杉花粉200JAU/mL及治療用標準化變應原提取物皮下注射「T0RII」柳杉花粉2000JAU/mL，可以使用該藥品。這裡,上述「JAU」是「日本變應原單位(Japanese Allergy Units)」的縮寫，是指利用作為主要變應原蛋白質的Cryjl進行標準化的柳杉花粉變應原的效價。作為上述變應原的配合量，也因其性質等而異，但相對於本發明的醫藥組合物的總重量，通常為I X 10, 60重量％。低於I X 10,重量％時，有時不適於脫敏療法，超過60重量％時，在將本發明的醫藥組合物作成膜狀製劑時，有可能會使膜強度顯著下降，膜的形狀保持性產生問題。特別是在上述變應原為柳杉花粉變應原蛋白質並含有上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的情況下，作為該柳杉花粉變應原蛋白質的配合量，也因其性質等而異，但相對於添加的上述有機酸鹽及/或無機酸鹽，優選為I X 10, 100重量％。超過100重量％時,在保管穩定性上，有機酸鹽及/或無機酸鹽有可能無法顯示作為穩定劑的充分效果，低於IX 10_1Q重量％時，實用上可能無法得到最佳臨床效果。對於本發明的醫藥組合物而言，在含有上述pH調節劑的情況下，優選pH在5. 5 8. 5的範圍。當含有上述pH調節劑的本發明的醫藥組合物的pH在低於5. 5或大於8. 5的範圍時，變應原的物理化學穩定性顯著減少，造成安全性問題。需要說明的是，上述治療用標準化變應原提取物的規格設定為PH 4 5。對於本發明的醫藥組合物的pH，可以利用上述的pH調節劑調節至上述範圍。另外，在本發明的醫藥組合物含有上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的情況下，優選pH在5. 0 9. 0的範圍內。當含有上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的本發明的醫藥組合物的PH在低於5. 0或大於9. 0的範圍時，有時變應原的物理化學穩定性顯著減少，造成安全性問題。更優選PH為6.0 8.0。另外，對於含有上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的本發明的醫藥組合物，為了設定為上述PH範圍，優選含有上述的pH調節劑。在本說明書中，「pH」是指通過以下方法測定的值。 在測定對象為液體製劑的情況下，使用pH測定儀(例如,株式會社堀場製作所制、PH計)，在25±2°C的溫度下直接測定液體製劑的pH。另外，在測定對象為固體製劑(包括膠狀製劑)的情況下，首先，取Ig固體製劑置於IOmL量瓶，用蒸餾水稀釋至刻度。在30 35°C的恆溫下進行攪拌直至固體製劑完全溶解而得到樣品溶液。使用PH測定儀(例如，株式會社堀場製作所制、pH計)，在25±2°C的溫度下測定得到的樣品溶液的pH。本發明的醫藥組合物優選進一步含有水。通過進一步含有上述水，可以優選以後述的膠狀製劑的形式使用本發明的醫藥組合物。需要說明的是，其理由將在後面敘述。另外，本發明的醫藥組合物優選含有明膠。上述明膠作為膠凝劑或穩定劑起作用，可列舉將動物的皮、骨中含有的蛋白質利用酶進行分解提取而得到的明膠，例如，可以使用對源於豬、牛及魚的明膠進行酸處理或鹼處理而得到的任一種明膠。從上述的變應原的保管時穩定性的觀點考慮，作為上述明膠，優選鹼處理明膠，從其溶解性的觀點考慮，優選水溶性明膠。另外，從近年來的BSE問題的觀點考慮，作為上述明膠，優選源於魚及源於豬的明膠。另外，上述明膠作為穩定劑添加的情況下，認為其添加量越多越優選，但依存於所要求的最終劑型。例如，在將本發明的醫藥組合物以注射劑的形式使用的情況下，作為上述明膠的添加量，優選為I 3重量％。低於I重量％時，對變應原的穩定化效果弱，超過3重量％時，有可能會因其粘性而造成實用上問題。另外，在將本發明的醫藥組合物以經口液體製劑的形式使用的情況下，作為上述明膠的添加量，優選為I 10重量％。低於I重量％時，對變應原的穩定化效果弱，超過10重量％時，有可能會因其粘性而造成實用上問題。另外，在將本發明的醫藥組合物以經口固體製劑的形式使用的情況下，作為上述明膠的添加量，優選為I 80重量％。低於I重量％時，對變應原的穩定化效果弱，超過80重量％時，存在經口給藥時變應原的釋放性變低，無法充分發揮效果的可能性。如上所述，本發明的醫藥組合物可以製備注射劑、經口液體製劑、經口固體製劑，在以這些劑型的形式使用的情況下，除了上述的材料以外，也可以根據要求適當使用賦形齊U、粘合劑、香料、掩味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、上述的有機酸鹽及/或無機酸鹽以外的穩定劑、表面活性劑等。作為這些材料，沒有特別限制，可以使用目前公知的材料。另外，作為本發明的醫藥組合物的優選劑型，可列舉例如固體製劑、液體製劑或膠狀製劑。另外，本發明的醫藥組合物優選為皮下注射用、經口給藥用或經口給藥用的液體製劑。上述經口固體製劑包括片劑、糖衣片、散劑、顆粒劑、細粒劑、口腔內崩解片、口腔內粘貼齊IJ、膠狀制齊IJ、膜劑，只要是經口、舌下、口腔給藥的固體狀的製劑即可，沒有特別限·制。另外，本發明的醫藥組合物優選用於脫敏療法。上述用於脫敏療法的本發明的醫藥組合物優選為膠狀製劑。作為上述膠狀製劑，可列舉在上述的本發明的醫藥組合物中含有水和作為膠凝劑的明膠的膠狀製劑。上述膠狀製劑可以優選用於需要控制過敏時間的口腔內脫敏療法用，特別適於舌下脫敏療法。另外，由於上述膠狀製劑含有明膠和特定的穩定劑，因此可以穩定地維持變應原、特別是蛋白質、肽。作為上述膠狀製劑的厚度，沒有特別限制，優選為30 5000 iim。低於30iim時，從薄片強度及產品的操作性的觀點來看可能成為問題，超過5000 時，在向口腔內、特別是舌下給藥的情況下，可能會有不適感。另外，作為上述膠狀製劑的尺寸，沒有特別限制，優選平面面積在0. 5 6. Ocm2的範圍內。低於0. 5cm2時，將膠狀製劑用手拿起來給藥時有可能不容易操作，超過6. Ocm2時，有可能無法完全放入口腔內、特別是舌下。另外，上述膠狀製劑的平面形狀沒有特別限制，可列舉例如長方形、正方形等矩形、五邊形等多邊形、圓形、橢圓形等任意的形狀。對於這裡所說的多邊形，除了典型的多邊形以外，還包括角部具有略圓角的形狀。上述膠狀製劑含有作為膠凝劑的明膠。上述明膠是構成上述膠狀製劑的基材的材料，具有膜形狀形成能力及可食性。通過含有這樣的明膠，上述膠狀製劑可以在常溫下發生凝膠化，在口腔內的體溫程度的溫度下容易溶解。另外，明膠可以在熱可逆性膠凝劑中在最低溫下發生凝膠化，可以在常溫 40°c附近的溫度下製造製劑，因此，可以確保製造熱穩定性低的藥物時的穩定性。需要說明的是，在本說明書中，「可食性」是指可以經口給藥且製劑學上容許使用。作為上述明膠，優選可溶解於常溫下的水的被稱為水溶性明膠的等級的明膠。通過使用上述水溶性明膠，可以在常溫附近製造膠狀製劑，可以確保後述的藥物製造時的穩定性。需要說明的是，本說明書中所說的「水溶性明膠」是指Ig明膠溶於20mL常溫(30°C)水的明膠。另外，上述明膠優選具有在製成濃度10重量％的水溶液時在32°C不發生凝膠化、在5°C附近發生凝膠化的特性。其原因在於，在為具有這樣的特性的明膠的情況下，即使不是上述水溶性明膠，也存在根據分子量及明膠中的羥基脯氨酸含量充分發揮本發明的效果的等級。作為上述膠狀製劑中可使用的明膠，可列舉將動物的皮、骨中含有的蛋白質利用酶進行分解提取而得到的明膠，例如，可以使用對源於豬、牛及魚的明膠進行酸處理或鹼處理而得到的任一種明膠。其中，作為上述明膠，從製造時可以在常溫下製備、製造不耐熱的藥物時的穩定性的觀點考慮，優選源於魚或豬的明膠。從這樣的觀點來看，上述明膠只要是平均分子量超過9萬、胺基酸組成中的羥基 脯氨酸量為5. 2 9.2摩爾％的明膠即可。作為這樣的明膠，可列舉例如源於鮭魚的明膠(胺基酸組成中的羥基脯氨酸量5. 4摩爾％)、源於鯉魚的明膠(胺基酸組成中的羥基脯氨酸量7. 6摩爾％)、源於羅非魚的明膠(胺基酸組成中的羥基脯氨酸量8. 0摩爾％)等源於魚的明膠，其中，特別優選源於羅非魚的明膠。這裡，上述胺基酸組成是通過使明膠水解後利用離子交換色譜法進行分離並利用茚三酮進行檢測的分析而得到的。需要說明的是，作為利用上述方法得到的胺基酸組成中的羥基脯氨酸量(摩爾％)的具體例，例如，如下所述。雞10.8%駝鳥10.4%鼠8.7%豬9.4%牛9.5%另外，作為上述明膠，只要是平均分子量為5萬 9萬的明膠，就與胺基酸組成中的羥基脯氨酸量無關而是優選的明膠。這裡，本說明書中「平均分子量」是指重均分子量，利用凝膠過濾色譜分析進行測定。進而，這裡所說的平均分子量不是明膠的多肽鏈3聚物的分子量，是指各個多肽鏈單體的分子量。在上述膠狀製劑中，對於上述明膠的含量，基於該膠狀製劑的總重量，優選為2 40重量％、更優選為3 30重量％。低於2重量％時，有可能在常溫下不發生凝膠化，另一方面，超過40重量％時，上述膠狀製劑在口腔內的溶解非常慢，有可能會造成使用問題。對於上述膠狀製劑而言，在作為上述可食性高分子的明膠的基礎上，只要是不損害本發明的效果的範圍，就還可以適當組合使用僅溶於水的可食性高分子或不溶於水也不溶於有機溶劑的可食性高分子(以下將這些可食性高分子統稱為其他可食性高分子)。對於上述其他可食性高分子的配合量，以上述膠狀製劑的總重量標準計，優選為0. I 10重量％。另外，上述膠狀製劑含有水。
上述水是具有輔助上述膠狀製劑溶解的作用的材料。另外，通過控制上述膠狀製劑內的水分含量，可以容易地控制膠狀製劑的溶解時間。因而，上述膠狀製劑不管是在口腔內溶解服用的情況，還是在口腔內、特別是舌下慢慢溶解而使藥物釋放的情況下都適用。在本發明中，基於膠狀製劑的總重量，水含量優選為I 60重量％、更優選為5 50重量％。低於I重量％時，有可能在口腔內的溶解性變得非常差而造成使用上問題，另一方面，超過60重量％時，可能會使常溫下的物性方面的保管穩定性變差。另外，上述膠狀製劑優選進一步含有改善物性及溶解性的添加劑，例如選自由糖、糖醇及糖脂肪酸構成的組中的至少一種。作為上述糖，可列舉例如以下所示的單糖、二糖、三 六糖。作為單糖類，可列舉例如赤蘚糖、蘇阿糖等丁醛糖；核糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯 糖等戊醛糖；阿洛糖、塔羅糖、古羅糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤蘚酮糖等酮丁糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作為二糖類，可列舉例如海藻糖、曲二糖、黑黴糖、麥芽糖、異麥芽糖等a-雙糖苷、異海藻糖、槐糖、昆布二糖、纖維二糖、龍膽二糖的3 -雙糖苷、新海藻糖等a，3 -雙糖苷、以及乳糖、蔗糖、異麥芽酮糖(帕拉金糖)等。作為三糖類，可列舉例如棉籽糖等。作為三糖 六糖的低聚糖，可列舉例如低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖、甲殼素低聚糖、低聚殼聚糖、低聚氨基葡萄糖、糊精、環糊精等環狀低聚糖等。另外，作為單糖的醇，可列舉例如赤蘚糖醇、D-蘇丁醇、L-蘇丁醇等丁糖醇、D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇、D-艾杜糖醇、半乳糖醇(衛矛醇)、D-葡萄糖醇(山梨糖醇)、甘露糖醇等己糖醇、肌醇等環多醇等。另外，作為二糖的醇，可列舉例如麥芽糖醇、乳糖醇、還原帕拉金糖(異麥芽酮糖醇)等，作為低聚糖的醇，可列舉季戊四醇、還原麥芽糖糖漿等。在上述膠狀製劑中，上述糖或糖醇可以被取代，另外，也可以單獨使用I種或混合使用2種以上。對於上述糖或糖醇，從上述膠狀製劑在口腔內容易溶解的觀點、而且製造工序中溶液粘性不會發生大的變化的觀點考慮，優選為單糖類 三糖類或這些糖的糖醇。另外，作為上述糖脂肪酸，可列舉例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作為上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，可列舉例如山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酷等。另外，作為上述蔗糖脂肪酸酯，可列舉例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖軟脂酸酯、蔗糖肉豆蘧酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。對於這些糖脂肪酸而言，除了作為蛋白質、肽的穩定劑的效果以外，還作為消泡劑起作用，因此非常合適。另外，作為改善上述膠狀製劑的物性的添加劑，優選進一步含有聚乙二醇或其衍生物、纖維素。作為上述聚乙二醇，優選平均分子量為200 2萬的聚乙二醇，更優選平均分子量為400 8000的聚乙二醇。平均分子量低於200時，增塑性高，可能無法得到使用上所需要的充分的物性，平均分子量超過2萬時，溶解時的粘性升高，口腔內可能會有不適感。需要說明的是，這裡所說的平均分子量可利用第十五改正日本藥局方各條聚乙二醇400中記載的平均分子量試驗求得。作為上述纖維素，優選為結晶纖維素、粉末纖維素，更優選為結晶纖維素。對於這樣的纖維素，優選平均粒徑為0. 01 100 m的纖維素，更優選平均粒徑為0. 01 50 i! m的纖維素。平均粒徑低於0. Olum時，有在製備中的溶液中容易發生聚集、反而損害物性的擔心。平均粒徑超過IOOiim時，可能在製備中的溶液中容易發生沉降，而且，在口腔內給藥時有可能殘留殘渣感而感覺不適。這裡所說的平均粒徑是指用雷射散射式粒度分布測定裝置求得的50%平均粒徑。對於上述膠狀製劑中上述的添加劑的量，基於上述膠狀製劑的總重量，優選為 I 80重量％，更優選為5 70重量％。低於I重量％時，有可能無法擔保使用上充分的物性，另一方面，超過80重量％時，有難以利用添加的添加劑控制膠狀製劑的物性的擔心。進而，對於上述膠狀製劑而言，作為構成基材的成分，除了上述的材料以外，也可以根據要求適當使用香料、掩味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、其它穩定劑、表面活性劑等。作為這些材料，沒有特別限制，可以使用目前公知的材料。由於如上所述上述膠狀製劑含有明膠，因此，可以在常溫下發生凝膠化，在口腔內的體溫程度的溫度下容易溶解，另外，通過含有明膠和特定的添加劑，可以顯著改善使用上的物性。另外，可以穩定地維持變應原蛋白質、特別是柳杉花粉變應原蛋白質。另外，對於上述膠狀製劑，通過控制其水分含量，可以容易地控制其溶解時間，因此，適於需要控制過敏時間的口腔內、特別是舌下脫敏療法。對於上述膠狀製劑，當然可以以原樣的狀態咽下，也可以使其在口腔內立即溶解並咽下。進而，也可以控制在口腔內的溶解時間以被口腔黏膜、舌下黏膜吸收。從由於在體溫程度的溫度下可以完全溶解而沒有殘渣感的觀點、以及其形狀為薄片狀且其表面積比片劑等大從而患者及護理者均容易用手指把持的觀點來看，可大幅度提高患者及護理者的QOL。對於上述的膠狀製劑，例如，可以通過如下方法來製造具有混合水、明膠、有機酸鹽及/或無機酸鹽以及變應原來製備混合溶液的工序和使用上述混合溶液形成薄膜的工序，在製備上述混合溶液的工序中調節添加水分量、或者在形成上述薄膜的工序之後使上述薄膜乾燥以調節得到的醫藥組合物中含有的水量的方法。在上述製備混合溶液的工序中，例如，首先，在常溫下或通過加熱使明膠、有機酸鹽及/或無機酸鹽以及根據需要的其他添加劑溶解在規定量的水中，另外，對於不溶解的添加劑，使其均勻分散。在上述變應原為對熱穩定的變應原的情況下，該變應原與上述明膠等一起添加來製備混合溶液。另一方面，在對熱不穩定的變應原的情況下，使上述明膠等溶解而製備明膠溶液後，在將該明膠溶液冷卻至常溫 35°C附近之後添加變應原並進行攪拌混合來製備混合溶液。需要說明的是，上述變應原也可以在後述的分注或延展混合溶液時添加。需要說明的是，在製備上述混合溶液時起泡的情況下，放置一夜、進行真空脫泡或減壓脫泡即可。另外，在上述形成薄膜的工序中，例如，將規定量的上述混合溶液在28 32°C的溫度下分注入所希望的尺寸的塑料制泡罩盒內，分注後立即使其冷卻固化而形成薄膜。也可以替代該分注方式，將上述混合溶液適當量延展在剝離膜上並冷卻固化，從而形成薄膜並裁剪成所希望的尺寸。本工序形成的薄膜優選與上述的膠狀製劑具有同等的尺寸。在上述膠狀製劑的製造方法中，在上述製備混合溶液的工序中調節添加水分量，或者在上述形成薄膜的工序之後使上述薄膜乾燥從而調節得到的膠狀製劑中含有的水量。S卩，通過在製備混合溶液的工序中調節添加水分量來進行上述水量的調節的情況下，可以通過上述形成薄膜來製造本發明的膠狀製劑。另一方面，通過在形成上述薄膜的工序之後使上述薄膜乾燥來進行上述水量的調節的情況下，可以通過使上述薄膜乾燥來製造上述膠狀製劑。
作為使上述薄膜乾燥的方法，可列舉例如進行冷風乾燥工序或冷卻減壓乾燥工序的方法。對於上述膠狀製劑的製造方法而言，由於使用可以謀求變應原的熱穩定性的提高的有機酸鹽及/或無機酸鹽或者PH調節劑，因此，可以防止製造過程中的變應原的失活損失，特別是在即使是熱穩定性低的變應原蛋白質也可以在高溫(常溫 40°C)下製備方面非常有用。另外，對於得到的醫藥組合物，優選根據需要進行密封包裝作成產品。另外，本發明的醫藥組合物也優選不含水。通過使本發明的醫藥組合物不含水，不需要例如使用醫藥組合物而成的普通膠狀製劑所需要的滅菌工序、防腐劑的添加，在製造成本面有優勢，另外，也適合於應用在用於需要限制水分的患者的營養輔助食品的情況。需要說明的是，本說明書中「不含水」包括基本上不含水的情況，是指例如以本發明的醫藥組合物的總重量為基準水含量為5重量％以下、優選為2. 5重量％以下、更優選為
I重量％以下。在本發明的醫藥組合物不含水的情況下，優選的是，本發明的醫藥組合物為含有上述明膠並被稱為塊狀物(cake)的多孔性固體，為通過利用冷凍乾燥法使作為含有變應原的水溶液的溶劑的水分升華而形成的冷凍乾燥製劑。作為本發明的醫藥組合物的冷凍乾燥製劑在常溫 60°C左右物理性質穩定。另外，由於主基材為明膠，因此，本發明的醫藥組合物在口腔內的體溫程度的溫度和水分量下容易溶解，通過含有特定的添加劑，可以顯著改善使用上的物性。另外，可以穩定地維持變應原蛋白質、特別是柳杉花粉變應原蛋白質。對於本發明的醫藥組合物，當然可以以原樣的狀態咽下，也可以在口腔內立即溶解並咽下。進而，也可以控制在口腔內的溶解時間以期待口腔黏膜、舌下黏膜的吸收。進而，對於本發明的醫藥組合物，從由於在體溫程度的溫度下可以完全溶解而沒有殘渣感的觀點、還有物理性質穩定、患者及護理者均容易用手指把持的觀點來看，可大幅度提高患者及護理者的Q0L。對於本發明的醫藥組合物的物理強度沒有特別限制，優選為例如在包裝、儲存、運輸及由患者處理製劑時看不到破裂 缺損等物理性崩解的程度。另外，在用手把持的情況下，體溫程度的接觸時看不到製劑溶解、性狀惡化。進而，對於使用本發明的醫藥組合物得到的製劑，要求其在具有物理穩定性，另一方面，要求其在水分的共存下迅速發生崩解，例如在口中與唾液接觸時迅速發生崩解。優選在90秒以內、更優選60秒以內在口腔內發生崩解。另外，作為 本發明的醫藥組合物的尺寸，沒有特別限制，優選平面面積在0.5 6. Ocm2的範圍內。低於0. 5cm2時，有將使用本發明的醫藥組合物得到的製劑用手拿起來給藥時不易操作的擔心，超過6. Ocm2時，有無法完全放入口腔內、特別是舌下的擔心。上述的本發明的醫藥組合物例如可以利用包含如下工序的方法來製造使變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及PH調節劑構成的組中的至少一種溶解於水而得到含變應原水溶液的工序；及使上述含變應原水溶液冷凍乾燥的工序。這樣的本發明的醫藥組合物的製造方法也是本發明之一。本發明的醫藥組合物的製造方法具有製備含變應原水溶液的工序。在本工序中，例如，首先，在常溫下或通過加熱使選自由有機酸鹽、無機酸鹽及pH調節劑構成的組中的至少一種以及根據需要使用的其他添加劑溶解在規定量的水中，另夕卜，對於不溶解的添加劑，使其均勻分散。在上述變應原為對熱穩定的變應原的情況下，該變應原與上述有機酸鹽等同時添加來製備含變應原水溶液。另一方面，在對熱不穩定的變應原的情況下，製備溶解有上述有機酸鹽等的溶液後，將該溶液冷卻至常溫 35°C附近，之後添加變應原並進行攪拌混合來製備含變應原水溶液。需要說明的是，上述變應原也可以在後述的分注或延展含變應原水溶液時添加。需要說明的是，在製備上述含變應原水溶液時起泡的情況下，放置一夜、進行真空脫泡或減壓脫泡即可。在上述製備含變應原水溶液的工序中，優選進一步使明膠溶解在該含變應原水溶液中。通過使明膠溶解於上述含變應原水溶液，可以製造上述的明膠製劑。另外，優選使得上述得到含變應原水溶液的工序中得到的含變應原水溶液的pH在5. 5 8. 5的範圍內。需要說明的是，上述含變應原水溶液含有上述有機酸鹽及/或無機酸鹽的情況下，PH優選為5. 0 9. O。通過使上述含變應原水溶液的pH在上述範圍內，可以防止變應原的物理化學穩定性顯著減少、確保安全性。作為將上述含變應原水溶液的pH調節至上述範圍的方法，可列舉調節上述的pH調節劑的添加量的方法。另外，在上述使含變應原水溶液冷凍乾燥的工序中，例如，優選將規定量的上述含變應原水溶液在28 V 35°C的溫度下分注入所希望的尺寸的冷凍乾燥用泡罩(blister)內，分注後立即使其冷凍乾燥。另外，對於得到的醫藥組合物，優選根據需要進行密封包裝作成產品。通過上述方法得到的本發明的醫藥組合物如上所述為冷凍乾燥製劑，優選作為經口固體製劑，但由於其冷凍乾燥後的使用適應性、對注射用水的溶解性良好，且可以長期保持變應原的穩定性，因此，也可以以注射劑的形式或以經黏膜給藥(經鼻、經口、舌下)的製劑的形式使用。發明的效果本發明的醫藥組合物含有變應原和作為穩定劑的選自由有機酸鹽、無機酸鹽及pH調節劑構成的組中的至少一種，因此，可以穩定地儲存及輸送已知熱穩定性差的變應原。本發明的醫藥組合物可以應用於注射劑及經口液體製劑這兩種劑型，不僅可以製備這些溶液狀的製劑，而且通過添加作為膠凝劑的明膠，還可以製備穩定的經口固體製劑。另外，通過含有明膠，本發明的醫藥組合物可以作成膠狀製劑，患者可以自己給藥，沒有了由注射引起的疼痛感，還可以分割來調節給藥量，攜帶性也優異、也沒有殘渣感，在通過使其與片劑的劑型不一樣來防止誤服方面也優異，護理者容易給藥等，可以大幅度提高患者及護理者的Q0L。進而，上述膠狀製劑使用作為穩定劑的有機酸鹽及/或無機酸鹽或含有pH調節劑來調節PH，因此，在其製造工序中可以穩定地維持已知熱穩定性差的變應原。
具體實施方式
利用以下的實施例具體說明本發明，但本發明並不限定於這些實施例。(實驗例I 4)在860重量份的純水中，加入水溶性明膠(魚)(CSF、Nippi Inc.制)10重量份，在30 40°C的溫度下使其溶解。溶解後恢復到室溫，確認沒有發生凝膠化。另外在20重量份的純水中加入柳杉花粉提取物乾燥粉末(LSL公司制)0. I重量份，在室溫下使其溶解。然後全部加入之前的明膠溶液中，迅速混合，再次確認沒有發生凝膠化。使用pH調節劑(氫氧化鈉),調節至表I所示的pH,進一步加入純水使總量為1000重量份，得到含變應原明膠水溶液。將得到的含變應原明膠水溶液裝入35°C的攪拌器(shaker)中並進行攪拌，通過以下方法測定經過30分鐘後、經過60分鐘後的變應原活性。接著，使含變應原明膠水溶液恢復到室溫，確認沒有發生凝膠化後，迅速分注入冷凍乾燥用小瓶(vial)中各I. 0g，使其冷凍乾燥，得到含醫藥組合物。作為得到的含醫藥組合物的保管穩定性試驗，在40±2°C保管14日，並通過以下方法測定經過7日後和經過14日後的變應原活性。結果示於表2。(實驗例5 12)通過與實驗例I 4同樣的步驟得到冷凍乾燥而成的含醫藥組合物。需要說明的是，實驗例5 8使用豬骨明膠(AEP、Nippi Inc.制)、實驗例9 12使用鹼處理牛明膠(AD4、Nippi Inc.制)。對於pH,分別使用適當的pH調節劑調節至表I所示的值。另外，與實驗例I 4同樣地測定含變應原明膠水溶液及保管穩定性試驗後的變應原活性。(比較實驗例I 6)通過與實驗例I 4同樣的步驟得到冷凍乾燥而成的含醫藥組合物。需要說明的是，比較實驗例I 2使用水溶性明膠(魚)(CSF、Nippi Inc.制)、比較實驗例3 4使用豬骨明膠(AEP、Nippi Inc.制)、比較實驗例5 6使用鹼處理牛明膠(AD4、Nippi Inc.制)。對於PH，分別使用適當的pH調節劑調節至表I所示的值。另外，與實驗例I 4同樣地測定含變應原明膠水溶液及保管穩定性試驗後的變應原活性。[表 I]
權利要求
1.一種醫藥組合物，其特徵在於，含有變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及pH調節劑構成的組中的至少一種。
2.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其中，有機酸鹽含有選自由乳酸鈣、檸檬酸鈉、檸檬酸鈣、蘋果酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、葡糖酸鈣、葡糖酸鈉、葡糖酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、琥珀酸二鈉、乙酸鈉、L-天冬氨酸鈉及L-抗壞血酸鈉構成的組中的至少一種有機酸鹽。
3.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其中，無機酸鹽含有選自由碳酸鈣、(無水)磷酸氫鈣、碳酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、合成矽酸鋁、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈣構成的組中的至少一種無機酸鹽。
4.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其中，變應原為柳杉花粉變應原蛋白質。
5.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其進一步含有明膠。
6.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其進一步含有水。
7.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其中，PH調節劑是將pH調節至5.5 8. 5的範圍內的pH調節劑。
8.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其中，PH調節劑含有選自由乙酸、磷酸或硼酸或者這些酸的混合物、氫氧化鈉及碳酸鈉構成的組中的至少一種pH調節劑。
9.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其特徵在於，不含水。
10.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其為固體製劑、液體製劑或膠狀製劑。
11.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其用於經口給藥。
12.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其用於脫敏療法。
13.根據權利要求I所述的醫藥組合物，其用於皮下注射。
14.一種醫藥組合物的製造方法，其特徵在於，包含如下工序 使變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及PH調節劑構成的組中的至少一種溶解或分散於水中，得到含變應原水溶液的工序 '及 使所述含變應原水溶液冷凍乾燥的工序。
15.根據權利要求14所述的醫藥組合物的製造方法，其中，進一步使明膠溶解在含變應原水溶液中。
16.根據權利要求14所述的醫藥組合物的製造方法，其中，含變應原水溶液的pH在5. 5 8. 5的範圍內。
全文摘要
本發明的目的在於，提供醫藥組合物及醫藥組合物的製造方法，所述醫藥組合物可以穩定地儲存及輸送熱穩定性差的變應原。本發明的醫藥組合物的特徵在於，含有變應原和選自由有機酸鹽、無機酸鹽及pH調節劑構成的組中的至少一種。
文檔編號A61K47/04GK102793919SQ20121015749
公開日2012年11月28日 申請日期2012年5月18日 優先權日2011年5月20日
發明者淺利大介, 堀光彥, 宍戶卓矢 申請人:日東電工株式會社