一種製備2-(2-硝基苯基)吡咯類和2,5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物的方法

2023-05-19 17:46:36 1

專利名稱：一種製備2-(2-硝基苯基)吡咯類和2,5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備2-(2-硝基苯基)吡咯類和2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物的方法。

背景技術：
許多2-芳基吡咯和2，5-二芳基吡咯化合物具有重要的生物活性，被廣泛用作藥物研發中的先導化合物。例如式I化合物可以作為α-腎上腺素能受體的選擇性配體(參考文獻Pittala，V.；Romeo，G.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，150-153)；式II化合物是一種β-分泌酶抑制劑，作為先導化合物被用於治療阿爾茲海默症的藥物研發中(參考文獻Cole，D.C.；Manas，E.S.et al.J.Med.Chem.2006，49，6158-6161)；式III化合物是EP1受體拮抗劑的先導化合物(參考文獻(a)Hall，A.；Atkinson，S.；Brown，S.H.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3657-3662；(b)Hall，A.；Brown，S.H.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，732-735；(c)Hall，A.；Brown，S.H.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，916-920)；式IV化合物(DB884)具有抗愛滋病活性(參考文獻Munde，M.；Lee，M.；Neidle，S.et al.J.Am.Chem.Soc.2007，129，5688-5698)。而且，這類化合物因其分子結構的特殊性，在材料領域也具有一定的應用前景。

在文獻報導的許多有關這類化合物的合成方法中，普遍存在有原料不易獲得、中間體不穩定或者操作複雜等缺點，因此不具有通用性。目前最常用的方法是將吡咯轉換成滷代吡咯或吡咯硼酸化合物，再通過Suzuki反應或者Stille反應等交叉偶聯反應進行芳基衍生化，該方法較為繁瑣，需要使用貴金屬催化劑和昂貴的配體，對於大量製備存在著困難(參考文獻Banwell，M.G.；Goodwin，T.E.；Ng，S.Eur.J.Org.Chem.2006，3043-3060)。近年出現的最直接有效方法之一是通過金屬催化活化C-H鍵，直接進行芳基化反應。但該方法需要將吡咯化合物預先製備成鎂鹽或鋅鹽，或者需要使用較高的反應溫度和昂貴的金屬催化劑，卻僅能得到中等產率，因此在使用時受到一定的限制[參考文獻(a)Miura，M.；Nomura，M.Top.Curr.Chem.2002，219，211-241；(b)Proch，S.；Kempe，R.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，3135-3138；(c)Stuart，D.R.；Fagnou，K.Science.2007，316，1172-1175；(d)Hull，K.L.；Sanford，M.S.J.Am.Chem.Soc.2007，129，11904-11905]。通過親核芳基取代反應直接在雜環上引入芳基取代基也是合成芳基取代雜環化合物的一種方便的方法，但是還未出現使用該方法在吡咯化合物的2-位引入芳基取代基的報導[部分參考文獻(a)Bunnett，J.F.；Zahler，R.E.Chem.Rev.1951，49，273-412；(b)Shi，Y.J.；Humphrey，G.et al.Adv.Synth.Catal.2006，348，309-312；(c)Ueno，M.；Yonemoto，M.et al.Chem.Commun.2007，2264-2266]；而且如果使用不含有N-保護基的吡咯化合物作為反應物時，反應是發生在N-原子上，而非在吡咯環上的C-原子上。(參考文獻Yamada，M.；Yura，T.et al.J.Med.Chem.1996，39，596-604)。


發明內容
本發明的目的是提供一種製備式VII通式化合物所示的2-(2-硝基苯基)吡咯類及2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物的方法。
本發明所提供的製備式VII通式化合物的方法，是將式V通式化合物與式VI通式化合物在鹼性條件下發生反應，得到式VII通式化合物。

其中，R1選自如下原子或官能團 1.氫； 2.含有C1-C20的烷基，其中包括直鏈烷基和支鏈烷基； 3.含有3-7員的環烷基，其中包括在環上任何位置含有C1-C4的直鏈烷基和支鏈烷基； 4.芳基，其中包括苯基、萘基、蒽基和菲基； 5.取代的苯基，其中包括在鄰位、間位和對位取代的 (1)滷素F、Cl、Br、I； (2)硝基，-NO2； (3)羥基，-OH； (4)氨基，-NH2； (5)單取代氨基，-NHR；其中R-基包括C1-C4的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和C1-C4的直鏈和支鏈烷基)； (6)二取代氨基，-NRR1；其中R＝R1或者R≠R1，R和R1均可以是含有C1-C4的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)。
(7)含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基； (8)含有C1-C20的烷氧基； (9)取代苯氧基，其中取代基包括在鄰位、間位和對位取代的 (a)滷素F、Cl、Br、I； (b)含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基； (10)-CO2R基，其中R-基包括含有C1-C20的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)； 其中，R2選自如下原子或官能團 1.氫； 2.滷素F、Cl、Br、I； 3.含有C1-C4的烷基(其中包括直鏈烷基和支鏈烷基)； 4.含有C1-C20烷氧基； 5.含有3-7員的環烷基，其中包括在環上任何位置含有C1-C4的直鏈烷基和支鏈烷基； 6.RCO-基，其中R-選自含有 (a)C1-C4的直鏈烷基和含側鏈烷基； (b)芳基(其中包括苯基、萘基、蒽基、菲基) (c)取代的芳基，其中包括在鄰位、間位和對位取代的滷素、硝基、C1-C4的直鏈和支鏈烷基、C1-C20的烷氧基、取代苯氧基(其中取代基可以是氫、在鄰位、間位或對位取代的滷素和C1-C4的直鏈和支鏈烷基)。
7.-(CH2)nCO2R基，其中n＝1-10。R-選自 (a)含有C1-C4的直鏈烷基和支鏈烷基； (b)芳基，其中包括苯基、萘基、蒽基和菲基； (c)取代的芳基，其中包括在鄰位、間位和對位取代的滷素、硝基、含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基、含有C1-C20的烷氧基、取代苯氧基(其中取代基可以是氫、在鄰位、間位或對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)。
其中，R3選自如下原子或官能團 1.氫； 2.

基； 3.含有C1-C10的烷基，其中包括直鏈烷基和支鏈烷基； 4.含有3-7員的環烷基，其中包括在環上任何位置含有C1-C4的直鏈烷基和支鏈烷基； 5.芳基，其中包括苯基、萘基、蒽基和菲基； 6.取代的苯基，其中包括在鄰位、間位和對位取代的 (1)滷素F、Cl、Br、I； (2)硝基，-NO2； (3)羥基，-OH； (4)氨基，-NH2； (5)單取代氨基，-NHR；其中R-基包括含有C1-C4的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)； (6)二取代氨基，-NRR1；其中R＝R1或者R≠R1，R和R1均可以是含有C1-C20的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)。
(7)含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基； (8)含有C1-C20的烷氧基； (9)取代苯氧基，其中取代基包括在鄰位、間位和對位取代的 (c)滷素F、Cl、Br、I； (d)含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基； (10)-CO2R基，其中R-基包括含有C1-C4的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)； 7.C1-C4的烷基羰基； 8.-(CH2)nCO2R基，n＝1-10，R-選自C1-C4的烷基、苯基和取代苯基(其中取代基可以是在鄰位、間位和對位取代的滷素和含有C1-C4的直鏈和支鏈烷基)； 所述R3′為R3，或
其中，X為溴或碘； 所述反應的體系中所用的鹼可以是無機鹼也可以是有機鹼，無機鹼具體可為Cs2CO3、K3PO4、K2CO3或NaOH；有機鹼具體可為六甲基二矽基氨基鈉(NaHMDS)或六甲基二矽基氨基鋰(LiHMDS)，優選為Cs2CO3。
如反應方程式(1)所示當所述式V通式化合物中R3為氫時，通過控制反應體系中兩種反應物(式V通式化合物與式VI通式化合物)的用量比，可以分別獲得2-(2-硝基苯基)吡咯類化合物(式VII-I)和相同取代的2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物(式VII-II)。

當吡咯類化合物(式V)的用量大於或等於2-滷硝基苯類化合物(式VI)的用量時，主要得到式VII-I所示的化合物。所述反應的體系中吡咯類化合物(式V)與2-滷硝基苯類化合物(式VI)的摩爾比具體可為1∶1～50∶1，優選為4∶1。2-滷硝基苯類化合物(式VI)與所述Cs2CO3的摩爾比為1∶0.5～1∶20，優選為1∶2。
當2-滷硝基苯類化合物(式VI)的用量等於或大於吡咯類化合物(式V)的二倍用量時，主要得到式VII-II所示的化合物。所述反應的體系中吡咯類化合物(式V)與鄰滷硝基苯類化合物(式VI)的摩爾比具體可為1∶2～1∶20，優選為1∶4。吡咯類化合物(式V)與所述Cs2CO3的摩爾比為1∶0.5～1∶50，優選為1∶8。
如反應方程式(2)所示當所述R3不是氫時，可以得到相應的2-取代-5-(2-硝基苯基)吡咯類化合物；當所述R3是取代的2-硝基苯基時，可獲得不同取代的2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物(式VII-III)
在所述反應方程式(2)的體系中，式V通式化合物與式VI通式化合物的摩爾比為1∶1～1∶50，優選為1∶2。式V通式化合物與所述Cs2CO3的摩爾比為1∶0.5～1∶20，優選為1∶4。
所述的所有反應均在極性溶劑中進行，所述極性溶劑具體可為乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碸(DMSO)，優選為乙腈。所述反應的溫度為室溫至所述極性溶劑的沸點溫度，優選為所述極性溶劑的沸點溫度；所述反應的時間為1～70小時，反應過程可以方便地用TLC進行跟蹤。反應完畢後，採用柱層析方法分離產物。
本發明中吡咯類化合物(式V)中取代基的位阻效應對反應有較為明顯的影響。例如與使用其它帶有較小位阻取代基的吡咯化合物相比較，N-萘基吡咯和2-滷硝基苯的反應不僅需要更長的反應時間，而且所得產率(50％)也更低(見表2中化合物VII-IL)。
本發明建立了一種製備2-(2-硝基苯基)吡咯類和2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物的新方法。該方法通過鄰滷硝基苯類化合物與吡咯類化合物在鹼性條件下的類似親核芳基取代反應，高效和高區域選擇性地分別合成了各種2-(2-硝基苯基)吡咯類化合物和2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物。本發明反應具有高度的區域選擇性，即使以N-H吡咯化合物或者帶有N-H取代基團的吡咯化合物為底物時，芳基取代反應仍然高度選擇性地發生在吡咯化合物的2-位和5-位上，得到C-芳基化的產物，未發現N-芳基化產物的生成(見表1中化合物VII-Ia；見表2中化合物VII-IIa，i；見表3中化合物VII-IIIa，c，d，e)。這一特點使得該反應可以用於含有活性氫的吡咯化合物，從而擴展了方法的適用範圍。

具體實施例方式 表1列舉了利用反應(1)所得到的部分2-(2-硝基苯基)吡咯類化合物(式VII-I)的結構和產率。
表1.2-(2-硝基苯基)吡咯類化合物(式VII-I)的結構和產率 序號 R1- R2-產率(％) VII-IaH- H- 81 VII-IbCH3-H- 70 VII-IcPh- H- 80 VII-IdPh- Br-82 VII-IePh- MeO- 82 VII-Ifm-NO2Ph-H- 82 VII-Igp-NO2Ph-H- 76 VII-Ihp-BrPh- H- 76 VII-Ii萘基- H- 84 表2列舉了利用反應(1)所得到的部分相同取代的2，5-二(2-硝基苯基)吡咯化合物(式VII-II)的結構和產率。
表2.2，5-二(2-硝基苯基)吡咯化合物(式VII-II)的結構和產率 序號R1- R2- 產率(％) VII-IIa H-H-76 VII-IIb CH3- H-70 VII-IIc PhCH2-H-54 VII-IId Ph- H-80 VII-IIe p-NO2Ph- H-66 VII-IIf m-NO2Ph- H-76 VII-IIg o-NO2Ph- H-60 VII-IIh p-MeOPh- H-80 VII-IIi p-NH2Ph- H-70 VII-IIj p-CO2EtPh-H-68 VII-IIk p-BrPh- H-82 VII-IIL 萘基- H-50 VII-IIm Ph- CH3- 80 VII-IIn Ph- CH3O- 80 VII-IIo Ph- Cl- 78 VII-IIp Ph- Br- 84 表3列舉了利用反應(2)所得到的部分不同取代的2，5-二(2-硝基苯基)吡咯化合物(式VII-III)的結構和產率。
表3.2，5-二(2-硝基苯基)吡咯化合物(式VII-III)的結構和產率 序號R1- R2- R3-產率(％) VII-IIIaH-H-CO2EtCH2CH2-85 VII-IIIbCH3- H-CO2EtCH2CH2-82 VII-IIIcH-H-CH3(CO)-30 VII-IIIdH-H-4-Cl-Ph-80 VII-IIIeH-H-4-Br-Ph-82 VII-IIIfPh- H-4-MeO-Ph- 80 實施例1、2-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-Ia)的製備
將吡咯(0.54g，8.0mmol)、2-溴硝基苯(0.40g，2.0mmol)、Cs2CO3(1.30g，4mmol)和乙腈(30mL)的混合體系在氮氣保護下回流攪拌。用TLC檢測反應結束後，將體系冷至室溫，過濾除去體系中的固體，收集濾液。將濾液在減壓蒸去溶劑後經快速柱層析[矽膠，PE(石油醚)/DCM(二氯甲烷)]進行洗脫，減壓濃縮得到黃色固體2-(2-硝基苯基)吡咯0.30g(產率為81％)。
mp40-41℃ 13C NMRδ147.8，132.2，130.4，126.9，126.7，126.0，124.1，120.4，110.5，109.8。
元素分析Calcd.for C10H8N2O2C，63.82；H，4.28；N，14.89.FoundC，63.87；H，4.23；N，14.83。
表明所得化合物正確。
實施例2、2-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-Ia)的製備
將吡咯(0.54g，8.0mmol)、2-碘硝基苯(0.50g，2.0mmol)、Cs2CO3(1.30g，4mmol)和乙腈(30mL)的混合體系在氮氣保護下回流攪拌。用TLC檢測反應結束後，將體系冷至室溫，過濾除去體系中的固體，收集濾液。將濾液在減壓蒸去溶劑後經快速柱層析[矽膠，PE(石油醚)/DCM(二氯甲烷)]進行洗脫，減壓濃縮得到黃色固體2-(2-硝基苯基)吡咯0.25g(產率為66％)。
mp40-41℃ 13C NMRδ147.8，132.2，130.4，126.9，126.7，126.0，124.1，120.4，110.5，109.8。
元素分析Calcd.for C10H8N2O2C，63.82；H，4.28；N，14.89.FoundC，63.87；H，4.23；N，14.83。
表明所得化合物正確。
實施例3、2-(2-硝基苯基)-N-甲基吡咯(式VII-Ib)的製備
製備方法同實施例1，N-甲基吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基苯基)-N-甲基吡咯，產率為70％。
mp26-28℃(PE/EA)。
13C NM
δ149.7，133.2，132.2，128.6，128.1，127.7，123.9，123.5，109.4，107.9，34.1。
元素分析Calcd.for C11H10N2O2C，65.34；H，4.98；N，13.85.FoundC，65.60；H，4.93；N，13.81。
表明所得化合物正確。
實施例4、2-(2-硝基苯基)-N-苯基吡咯(式VII-Ic)的製備
製備方法同實施例1，N-苯基吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基苯基)-N-苯基吡咯，產率為80％。
mp104-105℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.0，139.3，132.8，132.1，129.1，128.0，127.8，126.7，125.1，124.3，123.9，111.7，109.6。
元素分析Calcd.for C16H12N2O2C，72.72；H，4.58；N，10.60.FoundC，72.77；H，4.56；N，10.61。
表明所得化合物正確。
實施例5、2-(2-硝基-4-溴苯基)-N-苯基吡咯(式VII-Id)的製備
製備方法同實施例1，N-苯基吡咯與2，4-二溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基-4-溴苯基)-N-苯基吡咯，產率為82％。
mp130-132℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.1，139.0，135.2，133.9，129.3，127.0，126.9，126.8，126.7，125.1，124.8，120.9，112.2，109.9。
元素分析Calcd.for C16H11BrN2O2C，56.00；H，3.23；N，8.16.FoundC，56.04；H，3.21；N，8.19。
表明所得化合物正確。
實施例6、2-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N-苯基吡咯(式VII-Ie)的製備
製備方法同實施例1，N-苯基吡咯與2-溴-4-甲氧基硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N-苯基吡咯，產率為82％。
mp137-139℃(PE/EA)。
13C NMRδ156.2，147.6，141.0，130.9，129.3，128.9，128.1，126.4，124.7，123.9，115.8，113.5，109.6，105.9，55.2。
元素分析Calcd.for C17H14N2O3C，69.38；H，4.79；N，9.52.FoundC，69.43；H，4.74；N，9.50。
表明所得化合物正確。
實施例7、2-(2-硝基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡咯(式VII-If)的製備
製備方法同實施例1，N-(3-硝基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡咯，產率為82％。
mp192-193℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.8，147.9，139.6，133.2，132.9，130.9，129.3，127.5，126.1，124.6，124.1，121.4，119.1，112.7，110.5。
元素分析Calcd.for C16H11N3O4C，62.14；H，3.58；N，13.59.FoundC，62.11；H，3.59；N，13.54。
表明所得化合物正確。
實施例8、2-(2-硝基苯基)-N-(4-硝基苯基)吡咯(式VII-Ig)的製備
製備方法同實施例1，N-(4-硝基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基苯基)-N-(4-硝基苯基)吡咯，產率為76％。
mp167-168℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.0，145.6，144.6，132.8，132.6，128.8，128.1，127.1，124.8，124.2，123.9，113.5，111.1。
元素分析Calcd.for C16H11N3O4C，62.14；H，3.58；N，13.59.FoundC，62.11；H，3.53；N，13.55。
表明所得化合物正確。
實施例9、2-(2-硝基苯基)-N-(4-溴苯基)吡咯(式VII-Ih)的製備
製備方法同實施例1，N-(4-溴苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基苯基)-N-(4-溴苯基)吡咯，產率為76％。
mp144-145℃(PE/EA)。
13C NMR

149.1，138.4，132.8，132.3，128.3，127.9，127.5，126.6，124.1，120.4，112.1，110.1。
元素分析Calcd.for C16H11BrN2O2C，56.00；H，3.23；N，8.16.FoundC，56.05；H，3.20；N，8.11。
表明所得化合物正確。
實施例10、2-(2-硝基苯基)-N-萘基吡咯(式VII-Ii)的製備
製備方法同實施例1，N-(1-萘基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基苯基)-N-(1-萘基)吡咯，產率為84％。
mp130-132℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.2，135.8，133.9，132.2，131.5，130.2，129.7，128.3，127.9，127.7，127.3，126.9，126.4，126.1，125.6，125.1，123.6，123.2，110.8，109.4。
元素分析Calcd.for C20H14N2O2C，76.42；H，4.49；N，8.91.FoundC，76.44；H，4.47；N，8.93。
表明所得化合物正確。
實施例11、2，5-二(2-硝基苯基)吡咯(式VII-IIa)的製備
將吡咯(0.13g，2.0mmol)、2-溴硝基苯(1.62g，8.0mmol)、Cs2CO3(5.21g，16mmol)和乙腈(30mL)的混合體系在氮氣保護下於回流攪拌。用TLC檢測反應結束後，將體系冷至室溫，過濾除去體系中的固體，收集濾液。將濾液將濾液在減壓蒸去溶劑後經快速柱層析[矽膠，PE(石油醚)/DCM(二氯甲烷)]進行洗脫，洗脫液經減壓濃縮得到橙色固體2，5-二(2-硝基苯基)吡咯0.47g(產率為76％)。
mp144-145℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.1，132.4，130.6，128.4，127.6，126.2，124.5，112.3。
元素分析Calcd.for C16H11N3O4C，62.14；H，3.58；N，13.59.FoundC，62.32；H，3.45；N，13.51。
表明所得化合物正確。
實施例12、2，5-二(2-硝基苯基)-N-甲基吡咯(式VII-IIb)的製備
製備方法同實施例11，N-甲基吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-甲基吡咯，產率為70％。
mp114-115℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.7，133.6，132.4，130.2，128.9，127.6，124.0，109.3，32.3。
元素分析Calcd.for C17H13N3O4C，63.16；H，4.05；N，13.00.FoundC，63.06；H，3.98；N，12.91。
表明所得化合物正確。
實施例13、2，5-二(2-硝基苯基)-N-苄基吡咯(式VII-IIc)的製備
製備方法同實施例11，N-苄基吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-苄基吡咯，產率為54％。
mp111-113℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.7，137.6，133.7，132.0，130.3，128.8，128.1，127.4，127.1，126.4，123.9，110.5，49.3。
元素分析Calcd.for C23H17N3O4C，69.17；H，4.29；N，10.52.FoundC，69.11；H，4.22；N，10.41。
表明所得化合物正確。
實施例14、2，5-二(2-硝基苯基)-N-苯基吡咯(式VII-IId)的製備
製備方法同實施例11，N-苯基吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-苯基吡咯，產率為80％。
mp165-166℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.9，136.6，133.2，132.2，130.8，128.7，128.3，128.0，127.8，127.1，123.9，110.8。
元素分析Calcd.for C22H15N3O4C，68.57；H，3.92；N，10.90.FoundC，68.71；H，3.95；N，10.84。
表明所得化合物正確。
實施例15、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-硝基苯基)吡咯(式VII-IIe)的製備
製備方法同實施例11，N-(4-硝基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-硝基苯基)吡咯，產率為66％。
mp267-268℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.8，145.8，142.1，133.2，133.1，130.4，129.7，128.8，126.0，124.3，124.1，111.8。
元素分析Calcd.for C22H14N4O6C，61.40；H，3.28；N，13.02；FoundC，61.33；H，3.29；N，13.00。
表明所得化合物正確。
實施例16、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡咯(式VII-IIf)的製備
製備方法同實施例11，N-(3-硝基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡咯，產率為76％。
mp170-172℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.9，147.8，137.9，133.7，133.4，132.7，130.9，129.7，129.1，127.0，124.2，122.7，121.9，111.6。
元素分析Calcd.for C22H14N4O6C，61.40；H，3.28；N，13.02；FoundC，61.45；H，3.21；N，13.10。
表明所得化合物正確。
實施例17、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-IIg)的製備
製備方法同實施例11，N-(2-硝基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(2-硝基苯基)吡咯，產率為60％。
mp232-233℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.1，145.9，134.5，132.8，131.6，130.1，130.0，129.7，129.5，125.2，125.1，124.0，111.6。
元素分析Calcd.for C22H14N4O6C，61.40；H，3.28；N，13.02；FoundC，61.38；H，3.30；N，13.00。
表明所得化合物正確。
實施例18、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)吡咯(式VII-IIh)的製備
製備方法同實施例11，N-(4-甲氧基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)吡咯，產率為80％。
mp146-148℃(PE/EA)。
13C NMR

158.3，149.0，133.3，132.1，131.0，129.5，129.2，128.3，127.9，123.9，113.9，110.4，55.2。
元素分析Calcd.for C23H17N3O5C，66.50；H，4.12；N，10.12；FoundC，66.46；H，4.17；N，10.08。
表明所得化合物正確。
實施例19、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-氨基苯基)吡咯(式VII-IIi)的製備
製備方法同實施例11，N-(4-氨基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-氨基苯基)吡咯，產率為70％。
mp239-240℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.0，147.7，133.1，132.4，130.4，128.7，128.5，127.1，124.5，123.7，113.5，109.8。
元素分析Calcd.for C22H16N4O4C，66.00；H，4.03；N，13.99；FoundC，66.04；H，4.05；N，13.92。
表明所得化合物正確。
實施例20、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-苯甲酸乙酯基)吡咯(式VII-IIj)的製備
製備方法同實施例11，N-(4-苯甲酸乙酯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-苯甲酸乙酯基)吡咯，產率為68％。
mp172-173℃(PE/EA)。
13C NMRδ165.4，148.9，140.6，133.1，132.3，130.7，129.9，128.8，128.6，127.6，127.4，124.0，111.3，61.0，14.0。
元素分析Calcd.for C25H19N3O6C，65.64；H，4.19；N，9.19.FoundC，65.61；H，4.13；N，9.25。
表明所得化合物正確。
實施例21、2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-溴苯基)吡咯(式VII-IIk)的製備
製備方法同實施例11，N-(4-溴苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-(4-溴苯基)吡咯，產率為82％。
mp212-214℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.9，135.7，133.1，132.8，131.9，130.2，129.7，129.4，126.3，123.9，120.6，110.9。
元素分析Calcd.for C22H14BrN3O4C，56.91；H，3.04；N，9.05.FoundC，56.90；H，3.01；N，9.09。
表明所得化合物正確。
實施例22、2，5-二(2-硝基苯基)-N-萘基吡咯(式VII-IIL)的製備
製備方法同實施例11，N-(1-萘基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基苯基)-N-萘基吡咯，產率為50％。
mp166-167℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.3，133.5，133.4，132.6，131.8，131.4，130.7，128.8，128.2，127.8，127.7，127.2，126.9，126.3，124.9，123.6，123.3，111.0。
元素分析Calcd.for C26H17N3O4C，71.72；H，3.94；N，9.65.FoundC，71.76；H，3.90；N，9.68。
表明所得化合物正確。
實施例23、2，5-二(2-硝基-4-甲苯基)-N-苯基吡咯(式VII-IIm)的製備
製備方法同實施例11，N-苯基吡咯與2-溴-4-甲基硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基-4-甲苯基)-N-苯基吡咯，產率為80％。
mp116-118℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.0，139.1，137.1，133.3，130.9，128.8，128.3，127.2，125.3，124.5，110.7，21.1。
元素分析Calcd.for C24H19N3O4C，69.72；H，4.63；N，10.16.FoundC，69.77；H，4.60；N，10.12。
表明所得化合物正確。
實施例24、2，5-二(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N-苯基吡咯(式VII-IIn)的製備
製備方法同實施例11，N-苯基吡咯與2-溴-4-甲氧基硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基-4-甲氧基苯基)-N-苯基吡咯，產率為80％。
mp206-207℃(PE/EA)。
13C NMRδ156.7，147.9，139.6，131.6，130.8，129.2，128.1，126.7，126.1，115.6，112.5，105.7，55.2。
元素分析Calcd.for C24H19N3O6C，64.72；H，4.30；N，9.43.FoundC，64.75；H，4.33；N，9.40。
表明所得化合物正確。
實施例25、2，5-二(2-硝基-4-氯苯基)-N-苯基吡咯(式VII-IIo)的製備
製備方法同實施例11，N-苯基吡咯與2-溴-4-氯硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基-4-氯苯基)-N-苯基吡咯，產率為78％。
mp155-156℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.0，136.3，134.2，134.1，132.4，130.1，129.1，128.0，127.6，126.2，124.2，111.4。
元素分析Calcd.for C22H13Cl2N3O4C，58.17；H，2.88；N，9.25；FoundC，58.12；H，2.84；N，9.20。
表明所得化合物正確。
實施例26、2，5-二(2-硝基-4-溴苯基)-N-苯基吡咯(式VII-IIp)的製備
製備方法同實施例11，N-苯基吡咯與2，4-二溴硝基苯反應，得到產物2，5-二(2-硝基-4-溴苯基)-N-苯基吡咯，產率為84％。
mp172-174℃(PE/EA)。
13C NMRδ149.1，136.2，135.3，134.3，130.1，129.1，128.0，127.6，127.0，126.6，121.7，111.4。
元素分析Calcd.for C22H13Br2N3O4C，48.65；H，2.41；N，7.74.FoundC，48.69；H，2.40；N，7.77。
表明所得化合物正確。
實施例27、2-丙酸乙酯基-5-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-IIIa)的製備
將吡咯(0.13g，2.0mmol)、2-溴硝基苯(0.81g，4.0mmol)、Cs2CO3(2.61g，8mmol)和乙腈(30mL)的混合體系在氮氣保護下於回流攪拌。用TLC檢測反應結束後將體系冷至室溫，過濾除去體系中的固體，收集濾液。將濾液在減壓蒸去溶劑後經快速柱層析[矽膠，PE(石油醚)/DCM(二氯甲烷)]進行洗脫，減壓濃縮得到黃色固體2-丙酸乙酯基-5-(2-硝基苯基)吡咯0.36g(產率為85％)。
mp74-75℃(PE/EA)。
13C NMRδ173.9，147.7，134.0，132.1，129.9，126.9，126.4，125.1，124.2，110.6，107.7，60.8，34.2，22.6，14.1。
元素分析Calcd.for C15H16N2O4C，62.49；H，5.59；N，9.72.FoundC，62.45；H，5.54；N，9.70。
表明所得化合物正確。
實施例28、[5-(2-硝基苯基)-N-甲基吡咯-2-基]-3-丙酸乙酯(式VII-IIIb)的製備
製備方法同實施例27，(N-甲基吡咯-2-基)-3-丙酸乙酯與2-溴硝基苯反應，得到產物[5-(2-硝基苯基)-N-甲基吡咯-2-基]-3-丙酸乙酯，產率為82％。
13C NMRδ172.5，149.5，133.3，133.2，132.1，128.3，127.9，123.8，108.3，105.3，60.3，32.9，31.0，21.9，14.0。
元素分析Calcd.for C16H18N2O4C，63.56；H，6.00；N，9.27.FoundC，63.51；H，6.06；N，9.21。
表明所得化合物正確。
實施例29、2-乙醯基-5-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-IIIc)的製備
製備方法同實施例27，2-乙醯基-吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-乙醯基-5-(2-硝基苯基)吡咯，產率為30％。
mp144-146℃(PE/EA)。
13C NMRδ188.4，148.8，133.5，133.2，132.6，131.5，129.2，136.2，124.6，117.8，111.8，25.6。
元素分析Calcd.for C12H10N2O3C，62.60；H，4.38；N，12.17.FoundC，62.63；H，4.34；N，12.12。
表明所得化合物正確。
實施例30、2-(2-硝基-4-氯苯基)-5-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-IIId)的製備
製備方法同實施例27，(2-硝基-4-氯苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基-4-氯苯基)-5-(2-硝基苯基)吡咯，產率為80％。
mp140-142℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.2，148.1，133.2，132.7，132.5，131.7，130.7，129.0，127.9，127.4，126.1，124.8，124.6，124.5，112.8，112.5。
元素分析Calcd.for C16H10ClN3O4C，55.91；H，2.93；N，12.23.FoundC，55.95；H，2.90；N，12.28。
表明所得化合物正確。
實施例31、2-(2-硝基-4-溴苯基)-5-(2-硝基苯基)吡咯(式VII-IIIe)的製備
製備方法同實施例27，(2-硝基-4-溴苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基-4-溴苯基)-5-(2-硝基苯基)吡咯，產率為82％。
mp114-116℃(PE/EA)。
13C NMRδ148.1，135.5，132.5，131.8，130.7，129.0，127.9，127.4，126.1，125.2，124.6，120.5，112.8，112.5。
元素分析Calcd.for C16H10BrN3O4C，49.51；H，2.60；N，10.83；FoundC，49.53；H，2.64；N，10.88。
表明所得化合物正確。
實施例32、2-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)-N-苯基吡咯(式VII-IIIf)的製備
製備方法同實施例27，2-(2-硝基-4-甲氧基苯基)吡咯與2-溴硝基苯反應，得到產物2-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)-N-苯基吡咯，產率為80％。
mp177-178℃(PE/EA)。
13C NMRδ156.6，149.1，147.8，138.2，133.3，132.3，131.5，131.1，130.6，129.2，128.5，128.4，128.0，127.1，126.9，124.0，115.7，112.6，110.9，105.7，55.3。
元素分析Calcd.for C23H17N3O5C，66.50；H，4.12；N，10.12；FoundC，66.54；H，4.15；N，10.10。
表明所得化合物正確。
權利要求
1.一種製備式VII通式化合物的方法，是將式V通式化合物與式VI通式化合物在鹼性條件下發生反應，得到式VII通式化合物；
其中，R1選自氫、C1-C20的烷基、C3-C7的環烷基、芳基、或取代苯基；
R2選自氫、滷素、C1-C4的烷基、C1-C20的烷氧基、C3-C7的環烷基或取代環烷基；
R3選自氫、
滷素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C3-C7的環烷基、取代環烷基、C1-C4的烷基羰基、取代的苯基、或-(CH2)nCO2R基；
-(CH2)nCO2R中，n＝1-10，R-選自C1-C4的烷基、苯基或取代苯基；
X為溴或碘；
R3′為R3，或
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應的體系中所用的鹼選自Cs2CO3、K3PO4、K2CO3、NaOH、NaHMDS或LiHMDS，優選為Cs2CO3。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述R3為氫且R3′＝R3，所述反應的體系中式V通式化合物與式VI通式化合物的摩爾比為1∶1～50∶1，優選為4∶1。
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於所述反應的體系中式VI通式化合物與所述Cs2CO3的摩爾比為1∶0.5～1∶20，優選為1∶2。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述R3為氫且R3′為
所述反應的體系中式V通式化合物與式VI通式化合物的摩爾比為1∶1～1∶10，優選為1∶4。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於所述反應的體系中式V通式化合物與所述Cs2CO3的摩爾比為1∶0.5～1∶50，優選為1∶8。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述R3為
滷素、C1-C4烷基、C1-C10烷氧基、C3-C7環烷基、取代環烷基、C1-C4的烷基羰基、取代的苯基或-(CH2)nCO2R基，所述反應的體系中式V通式化合物與式VI通式化合物的摩爾比為1∶1～1∶50，優選為1∶2。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述反應的體系中式V通式化合物與所述Cs2CO3的摩爾比為1∶0.5～1∶20，優選為1∶4。
9.根據權利要求1-8中任一所述的方法，其特徵在於所述反應在極性溶劑中進行，所述極性溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、二甲胺、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸，優選為乙腈。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於所述反應的溫度為室溫至所述極性溶劑的沸點溫度，優選為所述極性溶劑的沸點溫度；所述反應的時間為1～70小時。
全文摘要
本發明公開了一種製備2-(2-硝基苯基)吡咯及2，5-二(2-硝基苯基)吡咯類化合物的方法。該方法是將式V通式化合物與式VI通式化合物在鹼性條件下發生類似親核芳基取代反應，高效和高區域選擇性地得到式VII通式化合物。本發明反應具有高度的區域選擇性，即使以N-H吡咯化合物或者帶有N-H取代基的吡咯化合物為底物時，芳基取代反應仍然高度選擇性地發生在吡咯化合物的2-位和5-位上，得到C-芳基化的產物，未發現N-芳基化產物的生成。這一特點使得該反應可以用於含有活性氫的吡咯化合物，從而擴展了方法的適用範圍。
文檔編號C07D207/33GK101817774SQ20101017149
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月7日 優先權日2010年5月7日
發明者胡躍飛, 朱銳, 王歆燕, 徐繼民, 邵長偉 申請人:胡躍飛