用於治療心肌再灌注損傷和心肌眩暈的藥物的製作方法

2023-05-20 07:19:41

專利名稱：用於治療心肌再灌注損傷和心肌眩暈的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲醯胺和其藥用鹼鹽治療和預防包括人類的哺乳動物因缺血引起的心肌損傷和胞質分裂素(cytokine)造成的人肌損傷，這些不適的例子有心肌眩暈(myocardiolstunning)和心肌再灌注損傷。
Tenidap(5-氯-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩羰基)-吲哚-1-甲醯胺)具有下面通式
Tenidap和其它3-取代的-2-吲哚-1-甲醯胺參見1985，12月3日批准的美國專利4，556，672。該專利涉及用這些化合物作為抗炎和止痛劑和作為環氧酶(CO)和脂氧酶(LO)的抑制劑，該專利在此作為參考。
其它3-取代-2-氧代吲哚衍生物參見美國專利07/340，113，其於1989，4，18提出，現已放棄，和美國專利07/712，169，其於1990，5，16提出，1993，8，18批准。這兩篇申請在此作為參考。
1989，8，29批准的美國專利4，861，794涉及用tenidap和其它一些3-取代-2-氧代吲哚-1-甲醯胺來抑制哺乳動物中白細胞介素-1的生物合成及治療白細胞介素-1引起的不適和機能不全。該專利在此作為參考。
1989，8，1批准的美國專利4，853，409涉及用tenidap和一些其它3-取代-2-氧代吲哚-1-甲醯胺抑制哺乳動物中T-細胞功能並治療全身或具體器官的T-細胞引起的自身免疫疾病。該專利在此作為參考。
1992，3，18批准的歐洲專利277，738涉及tenidap鈉鹽的無水結晶。該專利在此作為參考。
1991，4，16批准的美國專利5，008，283涉及用tenidap和其藥用鹼鹽抑制哺乳動物中膠原蛋白酶的釋放並治療彈性蛋白酶引起的疾病和機能不全。該專利在此作為參考。
1992，6，16批准的美國專利涉及用tenidap和其藥用鹼鹽降低哺乳動物中總血清膽固醇，LDL膽固醇和三甘油酯。該專利在此作為參考。
2-氧代吲哚-1-甲醯胺衍生物涉及包括tenidap的下面式Ⅰ化合物，其也被認為可用於治療和預防缺血導致的心肌損傷和胞質分裂素引起的心肌損傷。這些損傷的例子有心肌眩暈和心肌再灌注損傷。
心肌眩暈是這樣的一種短暫狀況，其中當血流恢復後，嚴重缺血的心肌顯示出延長的損傷收縮，但這不會導致大面積心肌壞死。心肌再灌注損傷是指這樣的狀態，其中心肌缺血區域的早期灌注導致大範圍心肌損傷;其特徵是肌細胞壞死。這兩種症狀都是由心肌白細胞的浸入和活化部分引起的(見Ricevuti等人，Atherosclerosis，91，1-14(1991)和Burke等人，JournalofCardiovascularPharmacology，20(4)，619-629(1992))。但也有證據表明胞質分裂素如白細胞介素-1，白細胞介素-6和腫瘤壞死因子起著一定作用(見Finkel等人，TheAmericanJournalofCardiology，71，1231-32(may 5，1993);Sturk等人，J.Lab.Clin.Med119(5)，574-579(1992)和Ascer等人，AmaloofVascularSurgery，6(1)，69-72(1992))。現已有報導心肌梗塞後白細胞介素-6的血清濃度會升高，並且白細胞介素-6升高的濃度可在必需進行冠狀動脈手術後的患者肺靜脈血中測定(見上述Sturk等人和Finkel等人文章)。另外，白細胞介素-6已表明對人體梳狀肌和倉鼠乳頭狀肌有減弱收縮力影響(見上述Finkel等人文章)。
給予作為環氧化酶抑制劑和胞質分裂素調節劑的下面2-氧代吲哚-1-甲醯胺衍生物，預期會降低心肌梗塞面積並改善心肌收縮力。
本發明涉及治療或預防哺乳動物因缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷的方法，其包括將有效量的下式化合物或其藥用鹽，或該化合物或其鹽的溶劑化物(如半水合物或單水合物)給藥於人類 其中X選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺醯基，硝基，苯基，C2-4鏈烷醯基，苯甲醯基，噻吩甲醯基，C2-4烷醯氨基，苯甲醯氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺醯基;
Y選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基;
或X和Y一起為4，5-，5，6-或6，7-亞甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亞乙二氧基;
或X和Y與所鄰碳原子一起形成二價游離基Z，其中Z選自下面基團;
其中W為氧或硫;
R1選自C1-6烷基，C3-7環烷基，C4-7環鏈烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，雙環[2，2，1]庚-2-基，雙環[2，2，1]庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0;且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2個取代基，取代基獨自選自氟，氯，溴;C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基;
n為0，1或2;
Q為選自衍生於下面化合物的二價游離基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃，四氫硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯並[b]呋喃和苯並[b]噻吩;
Ro為氫，氯，氟，溴或C1-3烷基，這些化合物在治療或預防這些症狀上是有效的。
上述式Ⅰ化合物的「酮」互變異構體也可與其相應的「醇」互變異構體共存。式Ⅰ化合物也可含有手性中心，因此可存在不同的對映體。本發明包括使用式Ⅰ化合物的一種或兩種互變異構體形式治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷的方法。其還包括應用式Ⅰ化合物的非對映異構體或其任何立體異構體形式的方法。
本發明還涉及到使用式Ⅰ化合物的前藥治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷的方法。這裡使用的術語「前藥」意指作為藥物前體的化合物，其在給藥於哺乳動物並被哺乳動物吸收後可在體內通過代謝過程釋放出原藥。
本發明優選的實施方案涉及上述治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是Y為氫，X選自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基或6-三氟甲基的化合物或其藥用鹽，或該化合物或鹽的溶劑化物。
本發明另一優選的實施方案涉及上述治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是R1選自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。
本發明另一優選的實施方案涉及上述治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是X選自5-氯和5-氟，Y選自6-氯和6-氟的化合物或其藥用鹽，或該化合物或其鹽的溶劑化物。
本發明另一優選實施方案涉及前述優選實施方案，其中所給藥的化合物是R1選自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。
本發明另一優選的實施方案涉及上述治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物選自5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
5-三氟甲基-3-(2-[2-噻吩基]乙醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
6-氟-3-(2-苯乙醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
5，6-二氟-3-(2-呋喃甲醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
5，6-二氟-3-(2-噻吩甲醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;
6-氯-5-氟-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-吲哚-1-甲醯胺;
5-氯-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;和它們的藥用鹽，及這些化合物和其鹽的溶劑化物。
本發明特別優選的實施方案涉及上述治療或預防缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是tenidap，其用鹽，或tenidap或其藥用鹽的溶劑化物。
式Ⅰ化合物和其藥用鹼鹽，溶劑化物及前藥的製備見美國專利4，556，672所述。
式Ⅰ化合物是酸性的，因此可與鹼形成鹽。所形成的鹼鹽見上述美國專利4，556，672所述。本發明範圍內的這些鹽包括有機和無機類型，但不限於此下面所舉的例子。形成鹽的鹼例子有氨，有機胺，鹼金屬氫氧化物，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬碳酸氫鹽，鹼金屬氫化物，鹼金屬烷氧化物，鹼土金屬氫氧化物和鹼土金屬烷氧化物。形成這些鹼鹽的鹼的代表性例子包括氨;伯胺如正丙胺，正丁胺，苯胺，環己胺，苄胺，對-甲苯胺，乙醇胺和葡糖胺;仲胺如二乙胺，二乙醇胺，N-甲基葡糖胺，N-甲基苯胺，嗎啉，吡咯烷和哌啶;叔胺如三乙胺，三乙醇胺，N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉;氫氧化物如氫氧化鈉;烷氧化物如乙醇鈉和甲醇鉀;氫化物如氫化鈣和氫化鈉;碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸鈉。優選的鹽是鈉，鉀，氨，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺的鹽。特別優選的鹽是鈉鹽。
tenidap鈉鹽的無水結晶參見上述歐洲專利277，738。
本發明方法包括將式Ⅰ化合物和其藥用鹼鹽及這些化合物和鹽的溶劑化物(今後統稱為「治療劑」)給藥於哺乳動物。這些治療劑可單獨，或優選與根據標準製藥領域中使用的藥用載體或稀釋劑混合，給藥於哺乳動物。所述給藥可通過各種途徑完成，包括口服，非腸道，直腸和局部。這裡所指的非腸道給藥包括靜脈，肌肉，腹膜內，皮下和經皮給藥，但不限於此。一般優選口服治療劑。
根據本發明，用於治療或預防缺血引起的心肌損傷和胞質分裂素引起的心肌損傷是根據需要給藥的，雖然劑量需根據要處理主體的體重，症狀的性質和嚴重程度，所給化合物的效力和治療周期而變化，但劑量範圍一般為約1mg-約1.5g/天，優選約1mg-約300mg/天，並以單劑量或分開的劑量使用。
在一些情況中，低於上述最低劑量範圍的劑量可能更適合，而在一些其它情況中，可使用不造成任何傷害或有害副作用的更大劑量，條件是該更大劑量首先要將全天給藥的劑量分成幾個小劑量。
對於口服給藥講，含賦形劑如構椽酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣的片劑可單獨使用，或與各種崩解劑如澱粉(優選馬玲薯或木薯澱粉，藻酸和一些複合矽酸鹽，粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，庶糖，明膠和金合歡膠一起使用。另外，潤滑劑如(但不限於此)硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石常用於片劑的製備。相似類型的固體組合物也可作為填充劑用於軟彈性和硬明膠膠囊。在這方面優選的材料也包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇，但不限於此。當口服給藥形式是水懸浮液和/或酏劑時，主活性成份可與下面成份結合各種甜味劑或調味劑，著色劑或染料，如需要，乳化和/或懸浮劑，調味劑如水，乙醇，丙二醇和其各種混合物。
對於非腸道給藥，可使用治療劑的芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液及前面提到的相應水溶性鹼鹽的無菌水溶液。這些含水溶液如需要應適當緩衝，且含足夠鹽和葡萄糖的液體稀釋劑用於等滲。這些具體的含水溶液尤其適用於靜脈，肌肉和皮下注射給藥。在這方面，所用無菌含水介質可通過本領域標準已知技術很容易得到。例如，蒸餾水常用作液體稀釋劑，最終製劑通過適宜的細菌過濾器如熔結玻璃過濾器或硅藻土或未拋光瓷過濾器。這類優選的過濾器包括Berkefeld，Chamberland和AsbestosDisk-MetalSeitz過濾器，其中液體藉助於吸入泵被吸收到無菌容器中。在這些注射溶液的整個製備中應採取必要的步驟以保證最終產品在無菌條件下獲得。
對於經皮給藥，具體治療劑的劑型包括溶液，洗劑，膏劑，軟膏，凝膠，栓劑，以限定的恆定速度釋放的組合物和裝置，但不限於此。這些劑型包括具體化合物，乙醇，水，滲透增強劑，惰性載體如產生凝膠的物質，礦物油，乳化劑和苄醇等。具體經皮流通增強組合物見歐洲專利申請271，983和331，382(分別於1988，6，22和1989，9，6公開)中所述。這些申請在此作為參考。
對於局部給藥，可舉例的具體治療劑的劑型(但不限於此)包括溶液，洗劑，糊劑，軟膏和凝膠。
權利要求
1.將下式化合物用於治療或預防哺乳動物因缺血引起的心肌損傷或胞質分裂素引起的心肌損傷用途，其包括將有效量的下式化合物或其藥用鹽，或該化合物或其鹽的溶劑化物(如半水合物或單水合物)給藥於人類 其中X選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺醯基，硝基，苯基，C2-4鏈烷醯基，苯甲醯基，噻吩甲醯基，C2-4烷醯氨基，苯甲醯氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺醯基；Y選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基；或X和Y一起為4，5-，5，6-或6，7-亞甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亞乙二氧基；或X和Y與所鄰碳原子一起形成二價游離基Z，其中Z選自下面基團； 其中W為氧或硫；R1選自C1-6烷基，C3-7環烷基，C4-7環鏈烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，雙環[2，2，1]庚-2-基，雙環[2，2，1]庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0；且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2個取代基，取代基獨自選自氟，氯，溴；C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基；n為0，1或2；Q為選自衍生於下面化合物的二價游離基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃，四氫硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯並[b]呋喃和苯並[b]噻吩；R0為氫，氯，氟，溴或C1-3烷基，這些化合物在治療或預防這些症狀上是有效的。
2.權利要求1的用途，其中所給的化合物是Y為氫，X選自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基和6-三氟甲基的化合物。
3.權利要求2的用途，其中所給的化合物是R1選自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-呋喃甲基和2-噻吩甲基的化合物。
4.權利要求1的用途，其中所給的化合物是X選自5-氯和5-氟，Y選自6-氯和6-氟的化合物。
5.權利要求4的用途，其中所給的化合物是R1選自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-呋喃甲基和2-噻吩甲基的化合物。
6.權利要求1的用途，其中所給的化合物是R1選自下面化合物5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;5-三氟甲基-3-(2-[2-噻吩基]乙醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;6-氟-3-(2-苯乙醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;5，6-二氟-3-(2-呋喃甲醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;5，6-二氟-3-(2-噻吩甲醯基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;6-氯-5-氟-3-(2-噻吩基)-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;6-氯-5-氟-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-吲哚-1-甲醯胺;5-氯-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-氧代吲哚-1-甲醯胺;和它們的藥用鹽，及這些化合物和其鹽的溶劑化物。
7.權利要求1的用途，其中所給的化合物是tenidap，其藥用鹽，tenidap或其藥用鹽的溶劑化物。
8.權利要求7的用途，其中給予tenidap鈉鹽。
9.權利要求7的用途，其中口服tenidap，其藥用鹼鹽，tenidap或其藥用鹼鹽的溶劑化物。
10.權利要求9的用途，其中口服tenidap鈉鹽。
11.權利要求7的用途，其中非腸道給予tenidap，其藥用鹼鹽，tenidap或tenidap藥用鹼鹽的溶劑化物。
12.權利要求11的用途，或tenidap藥用鹼鹽的鈉鹽。
全文摘要
本發明涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲醯胺和其藥用鹼鹽治療和預防包括人類的哺乳動物缺血引起的心肌損傷和胞質分裂素(cytokine)造成的人肌損傷。
文檔編號C07D209/34GK1112919SQ9510002
公開日1995年12月6日 申請日期1995年3月1日 優先權日1994年3月2日
發明者E·A·吉希斯 申請人:輝瑞大藥廠