含紫外線吸收劑的顆粒的製作方法
2023-05-20 02:47:06
專利名稱：含紫外線吸收劑的顆粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含聚合物殼體和吸收紫外線的化合物的顆粒。這種顆粒能用於例如化妝品和皮膚病學製劑。
背景技術：
使各種活性成分包封在聚合物材料中的技術是眾所周知。例如，美國專利第7176255號揭示通過微乳液聚合法將二萘嵌苯染色滲透液(visible dye)包封在聚合物殼中。然而，還不了解將吸收紫外線的化合物包封在小顆粒中的方法。
本發明解決的問題是提供一種含有吸收紫外線的化合物的穩定的小顆粒。
發明內容
本發明涉及平均直徑為80-500nm的顆粒，其包含(a)包含至少一種λmax在250-400nm範圍的化合物的芯體；和(b)包含聚合物的殼體，所述聚合物含有10-100重量％至少一種多烯鍵式不飽和化合物的單體殘基和0-90重量％至少一種單烯鍵式不飽和化合物的單體殘基。本發明還涉及含有所述顆粒的防曬製劑和通過微乳液聚合法製備所述顆粒的方法。
具體實施例方式 除非另外指出，百分數是重量百分數(重量％)，溫度以攝氏度℃計。如本文中使用的，術語「(甲基)丙烯酸」指丙烯酸或甲基丙烯酸。本發明中使用的單體包括單烯鍵式不飽和化合物和多烯鍵式不飽和化合物，即交聯劑，包括例如二乙烯基芳族化合物、二和三-(甲基)丙烯酸酯、二和三-乙烯醚化合物、(甲基)丙烯酸烯丙酯。單烯鍵式不飽和單體包括，例如(甲基)丙烯酸類和它們的酯、醯胺和腈；苯乙烯、氯-和/或甲基-取代的苯乙烯、乙烯基吡啶、和乙烯基酯、醚和酮。優選充分不溶於水相的單體。術語「苯乙烯聚合物」指由包含苯乙烯單體(取代的或未取代的苯乙烯，例如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙基苯乙烯)和/或至少一種交聯劑的單體聚合所得的共聚物，其中，苯乙烯和交聯劑的總重量是單體總重量的至少50重量％。在一些實施方式中，苯乙烯聚合物由至少75％苯乙烯和交聯劑、或者至少90％苯乙烯和二乙烯基芳族交聯劑的單體混合物製成，或者基本上由苯乙烯和至少一種二乙烯基芳族交聯劑組成的單體混合物製成。在其它實施方式中，苯乙烯聚合物由基本上由至少一種二乙烯基芳族交聯劑組成的單體混合物製成。術語「丙烯酸聚合物」指由含至少一種(甲基)丙烯酸、酯或醯胺，或(甲基)丙烯腈，與至少一種交聯劑(例如甲基丙烯酸烯丙酯，ALMA；三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，TMPTMA)的乙烯基單體的混合物形成的共聚物，其中，(甲基)丙烯酸(丙烯酸，AA；甲基丙烯酸，MAA)或酯(例如甲基丙烯酸甲酯，MMA)或醯胺或(甲基)丙烯腈和交聯劑的總重量是單體總重量的至少50重量％；優選至少75％；更優地至少90％；最優選地，由基本上由至少一種(甲基)丙烯酸或酯和至少一種交聯劑組成的單體混合物製成。在一些實施方式中，(甲基)丙烯酸酯是C2-C4羥基取代的烷基酯，例如甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、丙烯酸2-羥基乙酯(HEA)、甲基丙烯酸2-羥基丙酯(HPMA)、丙烯酸2-羥基丙酯(HPA)。如上定義，「丙烯酸/苯乙烯聚合物」是由包含至少50％、或者至少75％、或者至少90％丙烯酸和苯乙烯單體的乙烯基單體的混合物形成的共聚物。
對本發明顆粒指定的平均粒度是通過光散射測量法測定的重均值。在本發明的一些實施方式中，所述平均粒度為至少100nm，或者至少125nm，或者至少150nm，或者至少160nm。在一些實施方式中，平均粒度為不大於400nm，或者不大於300nm，或者不大於250nm，或者不大於230nm，或者不大於220nm，或者不大於210nm，或者不大於200nm。
在所述芯體內的至少一種吸收紫外線的化合物的λmax為至少275nm，或者至少300nm。在本發明的一些實施方式中，芯體中存在至少兩種吸收紫外線的化合物，一種化合物的λmax在250-325nm範圍，一種化合物的λmax在325-400nm範圍。優選吸收紫外線的化合物在λmax下的消光係數為至少3000L/cm-mol，或者至少4000L/cm-mol，或者至少5000L/cm-mol。較好地，吸收紫外線的化合物是有機化合物，即含有碳並且最多具有痕量級的金屬的化合物，更優選地芳族化合物。λmax在可見範圍內(即大於400nm)的染色滲透液被認為是不能用於本發明目的的吸收紫外線的化合物。在本發明的一些實施方式中，以顆粒重量為基準，顆粒含有不足1％、或者不足0.5％、或者不足0.2％、或者不足0.1％的任何染色滲透液。吸收紫外線的化合物的例子可以在例如美國專利第7316809號中找到。優選的吸收紫外線的化合物包括，例如氨基苯甲酸、阿伏苯宗(avobenzone)、西諾沙酯(cinoxate)、二苯甲酮(dioxybenzone)、甲基水楊醇(homosallate)、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、奧克立林(octocrylene)、甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、羥苯甲酮(oxybenzone)、對二甲氨基苯甲酸異戊酯O(padimate O)、苯基苯並咪唑磺酸、磺異苯酮(sulisobenzone)和水楊酸三乙醇胺(trolamine salicylate)。特別優選的吸收紫外線的化合物是阿伏苯宗。
殼體聚合物是自由基加成聚合物。在本發明的一些實施方式中，它是丙烯酸聚合物、苯乙烯聚合物或丙烯酸/苯乙烯聚合物。在本發明的一些實施方式中，殼體聚合物包含至少15％，或者至少20％，或者至少25％，或者至少30％，或者至少35％，或者至少40％，或者至少50％，或者至少60％的至少一種多烯鍵式不飽和化合物的單體殘基，在一些實施方式中，包含不超過95％，或者不超過90％至少一種多烯鍵式不飽和化合物的單體殘基。在本發明的一些實施方式中，殼體聚合物包含不超過85％，或者不超過80％，或者不超過70％，或者不超過65％，或者不超過60％，或者不超過50％，或者不超過40％至少一種單烯鍵式不飽和化合物的單體殘基；在一些實施方式中，包含至少5％，或者至少10％至少一種單烯鍵式不飽和化合物的單體殘基。上述百分數以殼體的重量為基礎。
在本發明的一些實施方式中，優選用於製備殼體聚合物的單烯鍵式不飽和化合物包含至少一種極性丙烯酸單體，即具有羥基，羧基或醯胺基的丙烯酸單體。較好地，以聚合物重量為基準，所述極性丙烯酸單體的量為至少1％，或者至少2％，或者至少5％，或者至少10％，或者至少15％，或者至少20％；優選所述的量不超過50％，或者不超過40％，或者不超過30％，或者不超過25％。特別優選的單體包括HEMA、HPMA、HEA、HPMA、AA、MAA、丙烯醯胺和甲基丙烯醯胺。優選的單烯鍵式不飽和化合物具有羥基。優選的羧酸單體殘基佔聚合物的不大於5％、或者不大於3％、或者不大於2％、或者不大於1％。在本發明的一些實施方式中，多烯鍵式不飽和化合物包含至少一種二烯鍵式不飽和化合物，例如甲基丙烯酸烯丙酯(ALMA)、丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯。在本發明的一些實施方式中，多烯鍵式不飽和化合物包含至少一種三烯鍵式不飽和化合物，例如三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。
在本發明的一些實施方式中，芯體為顆粒重量的至少25％，或者至少35％，或者至少45％，或者至少50％，或者至少55％，或者至少60％，或者至少65％，或者至少70％，或者至少75％，或者至少80％；在一些實施方式中，不大於95％，或者不大於90％，或者不大於85％。在一些實施方式中，以顆粒的重量為基準，殼體為至少5％，或者至少10％，或者至少15％；在一些實施方式中，不超過75％，或者不超過65％，或者不超過55％，或者不超過50％，或者不超過45％，或者不超過40％，或者不超過35％，或者不超過30％，或者不超過25％，或者不超過20％。在本發明的一些實施方式中，芯體含有至少兩種吸收紫外線的化合物，其中一種在UV-A範圍(290-325nm)吸收較強，而另一種在UV-B範圍(325-400nm)吸收較強。較優地，以芯體重量為基準，至少一種UV-A吸收劑是芯體的20-100％，或者25-80％，或者25-60％，或者30-50％，或者30-40％。一種優選的UV-A吸收劑是阿伏苯宗，一種優選的UV-B吸收劑是甲基水楊醇(3，3，5-三甲基環己基水楊酸酯)。當顆粒中存在阿伏苯宗時，優選不存在甲氧基肉桂酸辛酯，除非還存在阿伏苯宗的UV穩定劑。在本發明的一些實施方式中，芯體含有UV-A吸收劑和溶劑，該溶劑不必在紫外線區域內有強烈的吸收。優選的溶劑在大氣壓下的沸點大於100℃並且是疏水性的，即其HLB(親水性親油性對比)小於10。一種優選的溶劑是肉豆蔻酸異丙酯。
優選本發明的顆粒採用微乳液聚合技術，使用超聲波或高壓均化器，較好地以足夠功率以產生200nm的液滴來製備，微乳液聚合技術例如在G.H.Al-Ghamdi等人，J.Appl.Poly.Sci.，第101卷，第3479-3486頁(2006)或Landfester，K.，Macromol.Rapid.Commun.，第22卷，第896-936頁(2001)以及其中引用的文獻中有敘述。優選聚合在20-100℃的溫度下進行。自由基引發劑適合引發聚合，包括水溶性和油溶性引發劑，例如過硫酸鹽和過氧化月桂醯。適用於常規的乳液聚合的表面活性劑適用於微乳液聚合。優選陰離子表面活性劑。較好地，聚合混合物的固體含量是20-65％，或者20-60％，或者25-55％，或者30-50％。
本發明還包括含有所述顆粒的化妝品或皮膚病學製劑。這些製劑是眾所周知，如美國專利第6379683號及其中引用的文獻中所述。在本發明的一些實施方式中，所述化妝品或皮膚病學製劑含有顆粒散射體諸如羅門哈斯公司(Rohmand Haas Company)出售的SUNSPHERESTM聚合物、金屬氧化物、固體紫外吸收劑諸如汽巴化學公司(Ciba Chemical Company)出售的TINOSORBTM S和TINOSORBTM M、氧化鋅、二氧化鈦或其它散射體諸如玻璃珠或聚合物顆粒。這些物質以一定的含量以達到最佳散射效率但不會使皮膚變白，除非在一些製劑中需要柔膚(skin mutting)效果。在製劑中的理想的含量通常是最大5重量％和最小0.1重量％。
實施例 實施例1一般的微乳液聚合過程 在反應器中加入單體、芯體化合物、引發劑(過硫酸鹽)、表面活性劑和水，使固體濃度為30-50％。在起始溫度為35℃條件下用超聲波均化器攪拌該混合物，然後加熱到75-85℃，由於放熱反應而使最高溫度達到約95℃。
實施例2以各種交聯劑製備顆粒 採用以上給出的過程製備具有不同交聯劑和殼體含量的以下顆粒。交聯劑(x1)和其它單體的量是相對於殼體聚合物、殼體量是相對於與整個顆粒。顆粒B、C和E-G中的芯體含阿伏苯宗和甲基水楊醇，它們的重量比為31∶69，它們在顆粒H的芯體中的重量比為33∶67。
實施例3製劑和測試 OPTOMETRICS SPF 290的體外測試 總結將待測防曬劑鋪展在預清潔過的8.3×10.2釐米(3.25×4英寸)投影儀的載片覆片玻璃(柯達(KODAK)cat#1402130)上，使用防曬因子(SPF)操作軟體(2.1版本1)和SPF 290分析儀(視光集團(The Optometrics Group))預測SPF。
過程 1.從3英寸的3M透明膠帶R(TRANSPORE TapeR)卷上取下4英寸長的片放置在分析儀提供的樣品架上，用樣品架上的該膠帶片對儀器歸零。
2.使用真空板將玻璃載片保持在適當位置，使用1.0密耳或1.5密耳隔片(spacer)溼膜塗布器(畢克加德納公司(Byk Gardner Company)cat#SAR-5358)，以中等速度下的平滑移動在玻璃載片上拉制均勻的膜。各測試的牽伸(drawdrwn)速度必需保持一致，因為速度會影響膜厚度並因此影響SPF值。
3.使防曬膜在玻璃上乾燥至少20分鐘。當評估多個樣品時，分階段進行樣品拉制，將各樣品的乾燥時間錯開並且拉制後的測量時間一致。當樣品在進行乾燥時，啟動OPTOMETRICS SPF 290。在儀器啟動至少20分鐘後，用空白膠帶片對該儀器初始化。
4.將空白膠帶片放置在樣品架上並測量紫外吸光度作為背景。(軟體從樣品吸光度減去該吸光度，以避免該膠帶吸光度的測量值。) 5.當石英玻璃上的膜乾燥20分鐘後，將具有防曬劑的各玻璃板放置在膠帶的上部(膜側向上)，然後將具有樣品的樣品架放置在光束下進行測量。
6.在玻璃載片上的六個不同的區域測量樣品。記錄所有六個讀數後，OPTOMETRICS SPF 290分析儀計算防曬乳液的體外SPF值。最終的SPF是這六個測量結果的平均值。
根據下表配製防曬劑。製備中使用常規實驗室高架混合器(CAFRAMOBDC 2002)。所用的過程是典型的防曬劑製備方法，水相加熱到75℃，油相在75℃單獨混合，攪拌下混合這兩相併冷卻，以形成乳液。評價微包封的阿伏苯宗樣品，以及含有相等量阿伏苯宗的「對照」樣品，對照樣品按照製備防曬劑的常規乳化方法在製劑中加入阿伏苯宗。
以上列出的具有商品名稱的材料是通常用於個人護理製劑的材料，它們在美國化妝品和香料協會(Cosmetics，Toiletries and Fragrance Association)(華盛頓特區)出版的INCI(化妝品成分國際命名(International Nomenclature ofCosmetic Ingredients))詞典(第11版)中列出。
體外SPF測量的數據(數據為用1.5密耳隔片的數據) 使所有SPF測量值與對照樣品歸一化，所述對照樣品含有通過常規防曬劑乳化過程加入的相同水平的甲基水楊醇和阿伏苯宗(見以下的過程和製劑)。
樣品 ％SPF提高％UVA提高星等級* 對照 100 100 1 顆粒G315 257 4 *星等級以UVA/UVB比的平均值為基礎。該比值用作樣品在UVA和UVB範圍的相對吸光度的度量。UVA波長範圍是320-400nm，而UVB範圍是290-3209nm。所述比值是吸光度曲線在320-400nm的每單位波長的面積除以該吸光度曲線在290-320nm的每單位波長的面積得到的值。對以下所示的數值範圍給出不同的星等級 UVA/UVB比率 星等級 ＜或＝0.199 0 0.200-0.399 1 0.400-0.599 2 0.600-0.799 3 ＞或＝0.800 4 將來自以上的兩種配製的防曬劑提交於IMS公司(IMS Inc.)(美國緬因州波特蘭市)以進行阿伏苯宗的體外對光穩定性測試，比較被聚合物包封的阿伏苯宗與通過常規乳化加入的阿伏苯宗的穩定性。通過一項體外技術測量樣品，其中，以2μl/平方釐米(應用到人體的防曬劑的標準施用率)將防曬劑鋪展在VITRO-SKIN上。測量初始的UVA/UVB比，然後使樣品(在VITRO-SKIN上)接受來自150瓦氙弧燈(太陽光公司(Solar Light Company))的5MED(最小紅斑劑量)。再次測定UVA/UVB比。然後，使樣品再次處於150瓦燈下達到10MED或更高。再次測定UVA/UVB比。所得數據如下所示。
樣品初始UVA/UVB 5倍MED曝光後 15MED後的比 曝光比值 比值 值 對照防曬劑 0.70 0.64 0.51 具有顆粒G的防曬劑 0.83 0.83 0.75 如上所述配製以下防曬劑。
測量值顯示，在升高的溫度下保存後，高度交聯的顆粒提供更好的紫外吸收性質保持。
實施例4評估包封阿伏苯宗聚合物的水平 根據下表配製防曬劑。在製備中使用常規實驗室高架混合器(CAFRAMOBDC 2002)。所用的過程是典型的防曬劑製備方法，水相加熱到75℃，油相單獨混合併至75℃，攪拌下混合這兩相併冷卻，以形成乳液。評價一個包封的樣品，以及含有相等量阿伏苯宗的「對照」樣品，對照樣品按照製備防曬劑的常規乳化方法在製劑中加入阿伏苯宗。
體外SPF測量的數據(數據為用1.0密耳隔片的數據) 使所有SPF測量值與對照樣品歸一化，所述對照樣品含有1.0％如上所述的阿伏苯宗。所有樣品含有相同量的甲基水楊醇。ID樣品A-C中的阿伏苯宗通過常規防曬劑乳化過程加入。在ID樣品D至F中，通過包封的聚合物加入阿伏苯宗。樣品A中阿伏苯宗的含量與樣品D相同，樣品B中的含量與樣品E相同，樣品C的阿伏苯宗含量與樣品F相匹配。
ID樣品 ％SPF提高 ％UVA提高 星等級* A 對照(1％阿伏苯宗) 100 100 1 B 2％阿伏苯宗161 164 1 C 3％阿伏苯宗697 544 2 D H部分(8.89)407 285 1 E H部分(17.78) 640 430 2 F H部分(26.67) 1160765 4 由於樣品A中阿伏苯含量與樣品D相同，而樣品B與樣品E相同，且樣品C與樣品F相同，所以可以比較這些樣品對，以觀察包封的效應。
相對合適的對照 相對合適的對照 ID樣品 ％SPF提高 ％UVA提高 D H部分(8.89) 407 285 E H部分(17.78) 396 260 F H部分(26.67) 166 140 。
權利要求
1.一種平均直徑為80-500nm的顆粒，其包含
(a)包含至少一種λmax在250-400nm範圍的化合物的芯體；和
(b)包含聚合物的殼體，所述聚合物包含10-100重量％的至少一種多烯鍵式不飽和化合物的單體殘基和0-90重量％的至少一種單烯鍵式不飽和化合物的單體殘基。
2.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於，所述芯體為所述顆粒的25-90重量％，所述殼體為所述顆粒的10-75重量％。
3.如權利要求2所述的顆粒，其特徵在於，所述聚合物包含50-100重量％的至少一種多烯鍵式不飽和化合物的單體殘基和0-50重量％的至少一種單烯鍵式不飽和化合物的單體殘基。
4.如權利要求3所述的顆粒，其特徵在於，所述芯體含有至少一種λmax在325-400nm範圍的吸收紫外線的化合物。
5.如權利要求4所述的顆粒，其特徵在於，所述芯體含有至少兩種吸收紫外線的化合物，其中一種在290-325nm的範圍有強吸收，另一種在325-400nm的範圍有強吸收。
6.如權利要求5所述的顆粒，其特徵在於，所述顆粒的平均直徑為125-250nm。
7.一種包含權利要求1所述的顆粒的防曬製劑。
8.如權利要求7所述的製劑，其特徵在於，所述芯體為顆粒的25-90重量％，所述殼體為顆粒的10-75重量％。
9.一種製備吸收紫外線的顆粒的方法；所述方法包含以下步驟
(a)提供至少一種λmax在250-400nm範圍的化合物；
(b)提供0-90重量％的至少一種單烯鍵式不飽和單體和10-100重量％的至少一種多烯鍵式不飽和單體，其中，百分數以全部單體為基準；
(c)在水性介質中形成具有平均粒度為80-500nm的顆粒、固體含量為20-65重量％的微乳液；和
(d)使所述至少一種單烯鍵式不飽和單體和至少一種多烯鍵式不飽和單體聚合。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述至少一種化合物為所述顆粒的25-90重量％，所述至少一種單烯鍵式不飽和單體和至少一種多烯鍵式不飽和單體為所述顆粒的10-75重量％。
全文摘要
本發明涉及一種含紫外線吸收劑的顆粒，所述顆粒的平均直徑為80-500nm，所述顆粒具有含至少一種λmax在250-400nm範圍的化合物的芯體和聚合物的殼體。
文檔編號A61K8/81GK101606893SQ20091014616
公開日2009年12月23日 申請日期2009年6月10日 優先權日2008年6月16日
發明者C·E·瓊斯, M·C·威爾斯 申請人:羅門哈斯公司