一種1－(5－硝基－1h－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌...的製作方法

2023-05-20 00:42:11 1

專利名稱：一種1－(5－硝基－1h－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的製備方法。
背景技術：
化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪目前為非核苷逆轉錄酶抑制劑抗愛滋病藥物地拉韋定(Delavirdine)重要中間體及非核苷逆轉錄酶抑制劑哌嗪類衍生物的重要中間體。
專利WO9109849、WO9301181和WO9726880，公開了化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的合成工藝，是以式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸與式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪為原料，四氫呋喃為溶劑，在縮合劑1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(簡稱EDC)作用下反應，反應結束後溶於氯仿，經飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，矽膠柱層析純化後得到式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。其反應式為
此合成工藝的缺點在於以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪為原料，兩者在縮合反應中，用到的縮合劑1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(簡稱EDC)價格昂貴，使生產1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的成本相對較高，經濟效益欠佳。後處理純化步驟中還用到氯仿作為提取試劑，而氯仿不僅對環境有危害，會對水體造成汙染，給三廢治理增加了難度，並且能作用於人的中樞神經，對人的心、肝、腎有損害，生產過程中一般不宜採用氯仿作為提取試劑。此外，純化還需要通過柱層析法，不適於工業規模的生產。

發明內容
本發明要解決的技術問題即為克服上述現有技術的缺陷，提供一種低成本，適於規模化生產1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的新製備方法。
本發明的具體技術方案為以5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯(II)和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(III)為原料，在溶劑中反應製得化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(I)，其反應式如下 在本發明一較佳實施例中，該式II化合物置於溶劑中，滴加到由式III化合物、溶劑及弱鹼性試劑組成的混合液中。該鹼性試劑主要起催化作用，可採用有機鹼，如三乙胺、三丙胺、吡啶等，或碳酸鈉、碳酸鉀等鹼性無機鹽；該弱鹼性試劑的用量，太少則反應時間太長且反應不完全，反之太多，則增加成本且增加後處理工作，故其與式II或式III化合物中最小摩爾量的化合物的優選摩爾比為1∶3～10。
其中，上述溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二氧六環中的一種或任意兩種。
兩種原料的摩爾用量比例為式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯式III化合物1-(3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶)哌嗪為1∶0.2～5。
本發明所述反應溫度為0～40℃，反應時間為2～16小時。
較佳地，為環保要求及更適應工業化生產，本發明採用下列純化步驟在粗反應物中加入水和二氯甲烷，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH為9～11，分出有機層；有機層用2N鹽酸調至pH為2～4，過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取兩次，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌；減壓濃縮有機相。
本發明解決了現有技術成本高，不宜規模生產的缺點，具有低成本、適於規模化生產的優點，且環保。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。
其中，下列實施例中式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯可根據文獻[Khim.-Farm.Zh.，19(9)，1075-8(俄國)1985]合成，具體為式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸與二氯亞碸反應，生成式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯(反應式如下)。

其中式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸是根據文獻(Parmerter，S.M.；Cook，G.；Dixon，W.B.J.Am.Chem Soc.1958，80，4621-4622；Rydon，H.N.；Siddappa，S..J.Chem.Soc.，1951，2462-2467)中的方法合成，具體為對硝基苯胺和亞硝酸鈉及鹽酸作用，得到對硝基苯重氮鹽(b)，化合物b與α-甲基乙醯乙酸乙酯生成腙(c)，化合物c在多聚磷酸中環合得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(d)，化合物d經水解為式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(反應式如下)。
上述實施例中式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪根據文獻(WO9109849及WO8808424A1)中的方法合成，具體為2-氯-3-硝基吡啶與無水哌嗪在碳酸鉀的催化下生成2-(1-哌嗪)-3-硝基吡啶(e)，化合物e氫化還原得3-氨基-2-(1-哌嗪)吡啶(f)，化合物f與二碳酸二叔丁脂((Boc)2O)反應生成1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[3-氨基-2-吡啶]哌嗪(g)，化合物g溶於甲醇，加入丙酮，冷至零度，乙酸調至pH4.0，加入氰基鈉硼氫還原得到1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[3-(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶)哌嗪(h)，再用三氟乙酸脫保護基團得到式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(反應式如下)。
未特殊說明的試劑均為常規市售化學純。
實施例11-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入三乙胺20毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF 10毫升]。3～7℃，反應2～6小時。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調至pH為2～4。過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4.2克，產率57％。
實施例21-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入碳酸鉀7克。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF 10毫升]。20～25℃，反應12～16小時。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH10～11，分出有機層。有機層用2N鹽酸調至pH2～4。過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
實施例31-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪5.5克(0.025mol)加入到DMF 20毫升中，加入三乙胺7毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯的DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯2.25克(0.010mol)+DMF 15毫升]。35～40℃，反應3～6小時。加入水100毫升和二氯甲烷200毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調至pH2～4。過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
實施例41-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪11克(0.050mol)加入到由二氯甲烷90毫升和DMF10毫升組成的混合溶液中，加入吡啶5毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯2.25克(0.010mol)+二氯甲烷20毫升+DMF 5毫升]。0～5℃，反應4～8小時。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調至pH2～4。過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
實施例51-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪1.1克(0.005mol)加入到二氧六環30毫升中，加入三丙胺10毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯的二氧六環/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-醯氯5.5克(0.025mol)+二氧六環20毫升+DMF 10毫升]。20～25℃，反應6～10小時。加入水100毫升和二氯甲烷200毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調至pH2～4。過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
上述實施例中製得的化合物的鑑定數據mp152-154℃，m/z＝408，與文獻公開的有關數據相一致。
權利要求
1.一種式I化合物1-(5-硝基-1H-吲引哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的製備方法，其由式II化合物和式III化合物在溶劑中反 應制得。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於該式II化合物置於溶劑中，滴加到由式III化合物、溶劑及弱鹼性試劑組成的混合液中。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於該鹼性試劑為有機鹼或鹼性無機鹽。
4.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於該有機鹼選自三乙胺、三丙胺和吡啶；該鹼性無機鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。
5.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於該溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二氧六環中的一種或任意兩種。
6.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於該式II化合物∶式III化合物的摩爾比為1∶0.2～5。
7.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述反應溫度為0～40℃，反應時間為2～16小時。
8.如權利要求1～7任一項所述的製備方法，其還包括純化步驟在粗反應物中加入水和二氯甲烷，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調至pH為9～11，分出有機層；有機層用2N鹽酸調至pH為2～4，過濾，濾液分出有機層後，其水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌；減壓濃縮有機相。
全文摘要
本發明公開了一種1－(5－硝基－1H－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌嗪的製備方法，其由5－硝基－1H－吲哚－2－醯氯和1－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌嗪在溶劑中反應製得。本發明製備方法成本低，環保、適於工業規模化生產。
文檔編號C07D401/00GK101016295SQ200610023829
公開日2007年8月15日 申請日期2006年2月10日 優先權日2006年2月10日
發明者孫文劼, 肖旭華, 馬維勇 申請人:上海醫藥工業研究院