作為γ-分泌酶調節劑的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物的製作方法

2023-05-20 04:12:06 1

專利名稱：作為γ-分泌酶調節劑的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作Y分泌酶調節劑的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物。本發明還涉及製備此類新的化合物的方法，包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。
背景技術：
阿爾茨海默氏病(AD)是一種特徵是喪失記憶，識別及行為穩定性的進行性神經退行性疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人群且超過85歲的人群高達50%。這是痴呆症的主要原因和僅次於心血管疾病及癌症之後的第三大死亡原因。目前對於AD無有效的治療。在美國涉及AD的總淨成本每年超過一千億美元。AD沒有一個簡單的病因，但是，其與某些風險因素相關，所述風險因素包括(1)年齡，(2)家族史和( 頭部創傷；其它因素包括環境毒素及低教育程度。在邊緣和大腦皮質的特定神經病理學病變包括由磷酸化τ蛋白組成的細胞內神經原纖維纏結及澱粉樣β肽纖維聚集的細胞外沉積(澱粉樣蛋白斑)。澱粉樣蛋白斑的主要成分是不同長度的澱粉樣 β (Α-β，Abeta或Αβ)肽。其一種為Aβ 1-42-肽(Abeta-42)的變體，據認為是澱粉樣蛋白形成的主要致病因子。另一種變體是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。澱粉樣β蛋白是前體蛋白的蛋白分解產物，β澱粉樣前體蛋白(β-APP或APP)。AD的家族，早發性常染色體顯性遺傳形式在澱粉樣前體蛋白(β-APP或APP) 及在早老蛋白(presenilin proteins) 1和2中與錯義突變相關。在部分患者中，遲發性形式的AD與載脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因相關，以及與最近在α 2_巨球蛋白中突變的發現相關，這種突變可能與至少30%的AD人口相關。儘管此異質性，全部形式的 AD顯示出類似的病理結果。遺傳分析提供邏輯性治療AD方法的最佳線索。迄今發現的全部突變，影響生產稱為Abeta-肽(Αβ)特別是α β 42的澱粉樣蛋白肽(amyloidogenic peptides)的數量或質量，並提供AD的「澱粉樣蛋白級聯假設」的強烈支持(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120，545)。A β肽產生及AD病理之間的可能關連，強調需要更加了解 Aβ生產的機制並強力保證在調節Aβ水平的醫療方法。Αβ肽的釋放通過至少兩種蛋白水解活性調節，分別稱為在Αβ肽的N-端 (Met-Asp鍵)及C-端(殘基37-4 的β-和Y -分泌酶裂解。在分泌途徑中，有證據證明β-分泌酶先裂解，導致s-APP β (s β)的分泌及IlkDa膜結合的羧基端片段(CFT)的保留。認為後者在Y-分泌酶裂解後會產生A β肽。較長的同工型A β 42的量，在特定蛋白 (早老蛋白)中帶有某些突變的患者中選擇性地增加，而且這些突變是與早發性家族阿爾茨海默氏病相關。因此，許多研究者都相信Αβ 42是阿爾茨海默氏病的發病機制的主要原因。現在已經清楚，Y-分泌酶活性不能歸因於單一蛋白質，事實上是與不同的蛋白質的組裝相關。Y (Y)-分泌酶活性位於含有至少四種成分的多重蛋白質複合物中早老蛋白(PS)雜二聚體，呆蛋白，aph-1和pen-2。PS雜二聚體由前體蛋白質經由內切蛋白水解產生的氨基-及羧基端PS片段。催化劑位點的兩個天冬氨酸是位於此雜二聚體的界面。呆蛋白最近被提議作為Y-分泌酶-基質受體起作用。Y-分泌酶的其它成員的功能尚不知道， 但是其全都是活性是所需的(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181)。據此，雖然第二個裂解步驟的分子機制迄今仍是難以捉摸，在尋找用於治療阿爾茨海默氏病的化合物中，Y -分泌酶-複合物變成首要目的之一。針對阿爾茨海默氏病的Y-分泌酶，已經提出多種策略，包括直接針對催化位點， 研發底物專一性的抑制劑及Y-分泌酶活性的調節劑(Marjaux et al. ,2004.當今藥物開發治療策略(Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies)，第 1 卷，1-6)。因此，描述了多種以分泌酶作為標靶的化合物(Larner，2004.阿爾茨海默氏病患者中作為治療革巴標的分泌BS (Secretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease patents)2000-2004. Expert Opin.Ther. Patents 14,1403-1420)。事實上，此發現經由生化研究證實，其中某些非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)對 Y-分泌酶的效應得到證明(US 2002/0128319 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。 使用NSAIDs預防或治療AD的潛在限制是其環氧合酶(COX)的抑制活性，其可導致不要的副作用，及其低 CNS 滲透(Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一種缺乏Cox-抑制活性及相關胃毒性的對映體，在大的第三期試驗中失敗，因為與接受安慰劑的患者比較，該藥物未明顯改善患者的思考能力及進行日常活動的能力。W0-2009/032277涉及用作γ分泌酶調節劑的雜環化合物。US 2008/0280948 Al涉及為澱粉樣蛋白β調節劑的氨基苯基衍生物。W0_2009/0057^是涉及雜環化合物及其作為γ分泌酶調節劑的用途。對於可調節Y-分泌酶活性，因而開啟新的途徑用於治療阿爾茨海默氏病的新化合物有強烈的需求。本發明的目的是克服或改善至少一個現有技術的缺點，或提供有用的替代。因此本發明的目的是提供這樣的新的化合物。發明簡述已發現本發明化合物可用作Y分泌酶調節劑。根據本發明的化合物及其藥學上可接受的組合物，可以用於治療或預防阿爾茨海默氏病。本發明涉及式(I)的新的化合物
權利要求
1. 一種式⑴化合物，
2.依據權利要求1的化合物，或其立體異構形式，其中R1是任選地被一或多個各獨立地選自滷代基，CV4烷氧基，C3_7環烷基和苯基的取代基取代的Cp6烷基；C3_7環烷基，四氫吡喃基，1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立地被一或多個各獨立地選自滷代基，C"烷基和C"烷氧基的取代基取代；R2是氫，氰基，或任選地被一或多個NH2取代基取代的CV4烷基； X2是CR5或N ；特別X2是CR5 ；R5是氫，商代基，氰基，或任選地被一或多個NH2取代基取代的CV4烷基； X3是CH或N ；A2是CH或N且A3和A4是CH ；Het1是具有式(a-Ι)，(a-2)，(a_3)或(a_4)的5_員芳族雜環；Rltl是Ch烷基；R11是氫；R8是氫；R12是Ch烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
3.依據權利要求1的化合物，或其立體異構形式，其中R1是被一個Cy烷氧基取代基取代的苯基；或R1是被一或多個滷代取代基取代的CV6 燒基；R2是氫;X1，X2 禾口 X3 是 CH ；A1是CR7 ；其中R7是Ch烷氧基；A2, A3和A4是CH ；Het1 具有式(a-Ι)或(a-2)；G1 是 0 ； G2 是 CH ；R8是Ch烷基；Rltl是Ch烷基；R9是氫；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
4.依據權利要求1的化合物，或其立體異構形式，其中R1是被一或多個各獨立地選自CV4烷基和CV4烷氧基的取代基取代的苯基； 或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
5.依據權利要求1的化合物，或其立體異構形式，其中 R1是任選被一或多個滷代取代基取代的Cp6烷基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
6.依據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噁唑基)苯基]-2- ，2，2_三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，及N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，包括其任何立體化學異構形式，及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
7.一種藥用組合物，其包含藥學上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的根據權利要求1至6中任一項定義的化合物。
8.依據權利要求1至6中任一項定義的化合物，其用作藥物。
9.依據權利要求1至6中任一項定義的化合物，其用於治療或預防選自阿爾茨海默氏病，創傷性腦損傷，輕度認知損傷，衰老，痴呆，與路易體有關的痴呆，澱粉樣蛋白腦血管病， 多梗塞性痴呆，唐氏症候群，與帕金森氏病相關的痴呆及與澱粉樣蛋白相關的痴呆的疾病或病症。
10.依據權利要求9的化合物，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物，其中R1，R2，R3，R4，Y，A1，A2，A3，A4，X1，X2，X3和Het1具有在權利要求書中定義的意義。根據本發明的化合物可以用作γ分泌酶調節劑。本發明還涉及製備此類新的化合物的方法，包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。
文檔編號C07D403/14GK102439005SQ201080020131
公開日2012年5月2日 申請日期2010年5月5日 優先權日2009年5月7日
發明者F·P·比肖夫, G·B·米尼, H·J·M·吉森, S·M·A·皮特斯 申請人:楊森製藥公司