微粒的製作方法

2023-05-19 21:26:41 4

專利名稱：微粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及微粒，並且特別地涉及熔融擠壓的多微粒(multiparticulates)，其提供活性組分的可控制的釋放。
背景技術：
具有改進的藥物釋放特性的統一尺寸大小的多微粒可以容易地通過熔融擠壓技術製備。熔融擠壓是用於製備多微粒的免用溶劑的單步驟方法，並且對於藥物釋放改進特別地有效。通過選擇適當的熱塑性多聚物和添加劑，熔融擠壓技術可以用於提高極少水溶性的藥物的溶解度，並且由此提高其生物利用度，以及延緩用於可控制釋放的產品的中等到高度水溶性藥物的藥物釋放。
熔融擠壓技術的關鍵是應用熱塑性材料，其作為粘合劑用於將藥物包含在在所述基質內部形成的溶液或者分散液中。優選將具有低玻璃化轉變溫度(Tg)的熱塑性多聚物用於熔融擠壓處理。考慮到熱敏感性藥物以及其它必要的賦形劑的穩定性，還優選更低的處理溫度。還可以將多聚物玻璃化轉變溫度進一步減小，以促進在更低的溫度使用任選添加的增塑劑進行處理。
WO 9614058例證性地提供一種持續不變釋放的藥用製劑，其包括治療活性藥劑，一種或多種物質和一種或多種疏水可熔的載體的熔融擠壓混合物，所述一種或多種物質選自由下列物質組成的組烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸多聚物和共聚物，紫膠，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，以及它們的混合物；所述載體提供進一步的延緩作用，並且其選自由下列物質組成的組天然或者合成石蠟，脂肪酸，脂肪醇，以及它們的混合物，所述可熔載體具有30-200℃的熔點。將所述熔融擠壓的治療活性藥劑分成單位劑量，其包含有效量的所述治療活性藥劑以賦予需要的治療作用，並且其提供所述治療活性藥劑持續不變的釋放，持續約8-約24小時的時間段。
此外，WO 9614058描述一種製備適於口服施用的持續不變釋放的藥用擠壓物的方法。所述方法包括將治療活性藥劑與下列物質一起混合(1)選自由下列物質組成的組的物質烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸多聚物和共聚物，紫膠，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，以及它們的混合物，和(2)可熔載體，其選自由下列物質組成的組天然或者合成石蠟，脂肪酸，脂肪醇，以及它們的混合物；所述延緩劑物質具有30-200℃的熔點，並且以充分的量包含在內，以足以進一步延緩所述治療活性藥劑的釋放，將所述混合物加熱到足夠的溫度，以足以軟化所述混合物，足以擠壓所述混合物；將所述加熱的混合物擠壓成為具有0.1-3mm直徑的條帶；將所述條帶冷卻；和將所述條帶分成所述擠壓物的非球體多微粒，其具有0.1-5mm的長度；和將所述非球體多微粒分成含有有效量的所述治療活性藥劑的單位劑量，所述單位劑量提供所述治療活性藥劑的持續不變的釋放，持續約8-約24小時的時間段。
在WO 9614058特定的優選實施方案中，所述疏水物質為藥用丙烯酸多聚物，其包括但不限於，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，cynaoethyl methacrylate，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯醯胺，聚(甲基丙烯酸酐)，和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。因此，在許多實施例中，所述疏水物質為Eudragit RS PO(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲胺氯代甲基丙烯酸))，任選地在EudragitL100(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))的存在下。
發明概述本發明提供應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為藥用載體的製劑。這樣的共聚物可以賦予所述製劑可控制的釋放特性。而且，應用本發明，通過應用熔融擠壓，我們能夠提供橡膠性的(rubbery)製劑。
水性分散液形式的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以商購。兩種這樣的產品，Eudragit NE 30D和Eudragit NE 40D，分別包括30％和40％的所述多聚物。特別地，Eudragit NE 30D形成水不溶性薄膜，並且適合用於不添加任何增塑劑製備基質片劑和持續不變釋放的包衣中的粒化處理。關於應用Eudragit NE製備片劑和包衣的信息可以從下述網址獲得http//www.roehm.de/en/pharmapolymers.html。
例如，所述網址有一篇技術論文，其描述如何通過使用Eudragit NE 30D作為粘合劑和擴散控制劑的溼粒化製備布洛芬持續不變釋放基質片劑。粒劑通過將布洛芬與Eudragit分散液混合，使用濾網(sieve)碾磨，並且乾燥製備。將粒劑碾磨，與崩解劑和其它組分混合，然後壓縮成片劑。Eudragit NE的量是相對低的。
在WO 03004009中，Eudragit NE處於建議與親水易蝕成分和難壓縮藥用試劑一起應用的疏水成分列表中。由於Eudragit NE是溼分散液，並且WO 03004009的目的是通過除溼粒化作用之外的方法形成可壓縮的製劑，所以表面上本發明是涉及另一種Eudragit。
在Pharmaceutical Technology 2004(April)62-85中，Sood等描述應用擠壓球狀化作用製備鹽酸地爾硫_的可控制釋放配藥形式。在包括溼粒化作用，溼粒劑擠壓，以及球化作用以形成然後被乾燥的溼顆粒的方法中，評估作為顆粒基質形成劑的一系列的候選物質。在製劑D19和D20中檢測Eudragit NE 30D，其在控制藥物釋放中沒有給予改進。
在本發明中，我們可以應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為製劑中的載體。典型地，本發明的製劑應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物來提供在其中分散活性組分的基質。因此，例如，本發明提供分別具有這樣的基質的多微粒。
本發明的製劑可以採用單位劑量的形式，諸如充滿多微粒的膠囊，其使用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為載體。所述多微粒可以是通過擠壓乾燥混合物，特別地溼乾燥粒劑的混合物形成的擠出物，其包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
特別地通過應用擠壓作用，本發明提供可控制釋放的多微粒，其採用圓柱體形式，或者通常為球體，橢圓體或圓盤形狀。
為了這一目的，本發明還提供作為未完成的組合物的乾燥混合物，所述未完成的組合物包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。這樣的組合物基本上是無水的，並且適用於擠壓，其作為提供本發明的製劑的方法的一部分。典型地，所述未完成的組合物為乾燥粒劑，並且可以為擠壓出的粒劑。
特別地，我們提供中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分的乾燥粒劑，為了賦予需要的特性，其中中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的水平相對高一些。典型地，在乾燥粒劑中應用20-60重量％的量的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
按照本發明，我們還提供用於製備可控制釋放的藥用擠壓物的方法，其中所述用於擠壓作用的混合物包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
本發明的另一方面屬於活性組分的施用方法，其中所述活性組分作為應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為藥用載體的可控制釋放的製劑而施用。
本發明的相關方面是在製備藥用製劑中應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以提供破壞(tamper)抗性，其在所述活性組分處於損害的情形中是重要的。本發明提供賦予藥用製劑抗破壞性的方法，其包括在製劑中將中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物與活性組分結合。
優選實施方案討論我們發現，通過在製備可控制釋放的藥用擠壓物中應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，我們可以獲得展現出類似橡膠特徵的熔融擠壓多微粒。這樣的類似橡膠擠壓物可以展現出增強的對破壞的抗性。特別地，看起來所述類似橡膠特徵由熔融擠壓步驟賦予。
一方面，本發明提供可控制釋放的藥用製劑，其通過熔融擠壓獲得或者能夠獲得，並且包含中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。
在相關方面，本發明提供包含類似橡膠的多微粒的製劑。
所述類似橡膠的特徵提供典型地有彈性和可壓縮而不會斷裂，並且優選地有回彈力的多微粒。
作為所述類似橡膠特徵的示範，在一種優選的形式中，所述多微粒可以用手在兩個剛性平面之間，例如，在硬幣和桌面之間或者在兩把勺子之間，進行壓縮而不會斷裂。所述多微粒通常可以扭曲變形，但是不會斷裂或者破碎，並且可以理想地或多或少地再恢復其初始形狀。
所述類似橡膠特徵可以幫助賦予對破壞的抗性。對於含有阿片樣物質止痛劑和常被濫用的其它活性組分，抗破壞性是特別重要的。本發明優選多微粒的抗破壞性可以通過在水和/或乙醇中，例如40％乙醇，搖動劑量用量的多微粒來證明。
例如，在玻璃燒瓶中，可以將劑量用量的多微粒與10ml液體(水和/或乙醇)混合，然後使用Stuart Scientific Shaker，Model SF1，任選地在放置5分鐘之後，以每分鐘500-600次擺動搖動15分鐘。然後可以通過HPLC確定提取的活性藥劑的量，並且通過UV，例如在210nm波長，進行檢測。
當以這種方式檢測時，按照本發明優選的多微粒表現出至少一種下述活性藥劑的釋放特徵在室溫下在水中搖動15分鐘少於10％的活性藥劑釋放，優選地少於7.5％的活性藥劑釋放，更加優選地少於5％的活性藥劑釋放，例如，1.5-4％的活性藥劑釋放。
在50℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動15分鐘少於20％的活性藥劑釋放，優選地少於15％的活性藥劑釋放，更加優選地少於12％的活性藥劑釋放，例如，4-12％的活性藥劑釋放。
在75℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動15分鐘少於25％的活性藥劑釋放，優選地少於20％的活性藥劑釋放，更加優選地少於15％的活性藥劑釋放，例如，10-15％的活性藥劑釋放。
在100℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動15分鐘少於30％的活性藥劑釋放，優選地少於25％的活性藥劑釋放，更加優選地少於20％的活性藥劑釋放，例如，12-20％的活性藥劑釋放。
在室溫在40％乙醇中搖動15分鐘少於35％的活性藥劑釋放，優選地少於30％的活性藥劑釋放，更加優選地少於25％的活性藥劑釋放，例如，15-25％的活性藥劑釋放。
備選地，本發明優選多微粒的抗破壞性可以通過下述方式進行證明，即，使劑量用量的多微粒在研缽和研棒中經受碾磨，研棒旋轉24次，並且將所述產物置於900ml水中，在37℃放置45分鐘。然後可以通過HPLC確定提取的活性藥劑的量，並且通過UV，例如在210nm波長，進行檢測。
當以這種方式檢測時，按照本發明優選的多微粒表現出下述活性藥劑的釋放特徵少於12.5％的活性藥劑釋放，優選地少於10％的活性藥劑釋放，更加優選地少於7.5％的活性藥劑釋放，例如，2-7.5％的活性藥劑釋放。
在另一種方法中，本發明優選多微粒的抗破壞性可以通過下述方式證明，即，將劑量用量的多微粒在兩把勺子之間或者在丸劑粉碎機中粉碎，諸如由Apex Healthcare Products出售的Pill Pulverizer，然後在勺子上在2ml加熱至沸騰的水中提取並且過濾。然後可以通過HPLC確定提取的活性藥劑的量，並且通過UV，例如在210nm波長，進行檢測。
當以這種方式檢測時，按照本發明優選的多微粒表現出下述活性藥劑的釋放特徵少於27.5％的活性藥劑釋放，優選地少於15％的活性藥劑釋放，更加優選地少於5％的活性藥劑釋放，例如，1-5％的活性藥劑釋放。
為了賦予這樣的抗破壞性，本發明提供在製備藥用製劑中應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，以提供對破壞的抗性。中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物與活性組分在製劑中結合。
一方面，本發明提供在藥用製劑中賦予抗破壞性的方法，其包括將活性組分與中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物混合，並且形成結合所述活性組分和所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的藥用製劑。
所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物適於以多達66重量％的量應用在用於擠壓的混合物中，比如擠壓混合物的20-66％，更加典型地擠壓混合物的20-50％，諸如擠壓混合物的30-40％。在本發明的乾燥粒劑中，這些百分比還應用於中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的量。
所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以與其它組分，包括藥物或其它活性組分，一起應用。讀物參考WO 9614058，其通過具體參考完全結合於此。所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以形成所述專利詳述的擠壓方法中應用的釋放控制物質的全部或者更加優選地部分。
在這方面，我們優選的組合物包括至少一種改進釋放的其它多聚物。特別地，看起來乙基纖維素或類似多聚物的應用可以輔助賦予對破壞的抗性，特別地對用醇提取的抗性。例如，烷基纖維素，諸如乙基纖維素，優選地以所述製劑的5-60％w/w，優選地所述製劑的10-50％w/w，最優選地所述製劑的20-45％w/w的量應用。其它適宜的多聚物包括水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。所述不溶的甲基丙烯酸銨共聚物可以為Eudragit RSPO和Eudragit RL PO，其為甲基丙烯酸銨共聚物。特別地，至少一種其它多聚物典型地為難以水透過性熱塑性的多聚物，或者相對高度水透過性熱塑性多聚物，其可以顯著地改進釋放，但是以不消弱回彈力或者彈性的量應用。
當使用具有相對低的扭矩性能的擠壓機，諸如Leistritz Micro 18機器，優選增塑劑和/或滑潤劑。使用更大的擠壓機，諸如Leistritz Micro 27，可以加工沒有或者有相對低水平的增塑劑和/或滑潤劑的類似的製劑。
所述增塑劑通常選自水不溶性固體，諸如十六烷醇，十八烷醇和十六醇十八醇混合物；水溶性固體，諸如山梨糖醇和蔗糖以及高分子量聚乙二醇，水不溶性液體，諸如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯以及水溶性液體，諸如檸檬酸三乙酯，丙二醇和低分子量聚乙二醇。檸檬酸三丁酯是優選的增塑劑。十八烷醇也是優選的增塑劑。另一種增塑劑是MW 1000-20000的高分子量聚乙二醇，諸如PEG 6000。
可以包含滑潤劑。所述滑潤劑通常在室溫為固體，並且適當地選自硬脂酸，二山嵛酸甘油酯，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和二氧化矽氧烷(熔融石英)。滑潤劑在熔融擠壓物製劑中的存在改善混合，捏合和運輸，並且減少凝聚和黏附力。在低至中等溫度光滑擠壓改善一批一批的再現能力，並且減少在產品和設備上的張力。硬脂酸，可能以鹽的形式，是優選的滑潤劑。另一種優選的滑潤劑是二山嵛酸甘油酯。
藥物通常作為活性藥劑存在於本發明的製劑中。例如，讀物參考WO9614058。羥考酮是應用於本發明的產物和方法的典型藥物。例如，其它阿片樣物質為氫嗎啡酮，氫可酮，芬太尼及其類似物，丁丙諾啡，二醋嗎啡，度冷丁，右丙氧芬和地芬諾酯。可以按照本發明配製的其它活性藥劑包括興奮劑，諸如右苯丙胺，苯丙胺，去氧麻黃鹼，sibutamine，哌甲酯；巴比妥酸類，諸如美索巴比妥(methobarbitol)和戊巴比妥；抗抑鬱劑，諸如地西泮，溴西泮，氯氮_，奧沙西泮，malprazolam，三唑侖和etazolam，氟硝西泮和甲喹酮；和解離麻醉劑，諸如氯胺酮；以及鹽，酸式加成鹽，及其酯。
因此，本發明優選的多微粒可以包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；活性組分，至少一種改進釋放的其它多聚物，其通常為烷基纖維素；任選地增塑劑；以及任選地滑潤劑。
下表中給出優選組分的適宜的百分比量，其基於具體組分的總重量。
*在用於試驗或者研發工作的安慰劑製劑中，活性藥劑的量可以為0％。
例如，典型的製劑還可以包含多達60％w/w的活性藥劑或安慰劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w，適宜地15-50％w/w，例如15-25％或者25-45％的烷基纖維素，優選乙基纖維素；和0-25％，優選7.5-20％的一種或多種增塑劑，例如硬脂醇和檸檬酸三丁酯。例如，多達50％的羥考酮可以作為活性藥劑存在。這些組分可以為專有成分，或者如果需要，所述製劑可以含有添加的成分，諸如5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。例證性地，所述製劑可以含有10-60％，優選35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，諸如Eudragit RS PO，和/或其可以含有5-40％，例如5-30％，優選地例如5-25％的高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物，諸如Eudragit RL PO。
還可以應用其它添加劑來製備在一系列預先確定的規格之內的多微粒。膨脹劑(bulking agents)，例如乳糖，微晶纖維素和磷酸鈣，被廣泛地用作藥用賦形劑，並且可以用於本發明以改進釋放速率和/或完全釋放。還可以考慮其它釋放調節劑以調整釋放速率和/或增強完全釋放。
所述多微粒優選地通過粒劑的熔融擠壓製備，並且特別地是通過包括所述組分的溼粒化作用，和乾燥所述粒劑，以及所述粒劑的熔融擠壓的方法。
所述粒化步驟可以應用常規方法進行，例如，應用高剪切力混合器，諸如Gral混合器，或者流動床選粒裝置或帶有旋轉插入的流動床選粒裝置。
當應用高剪切力混合器時，所述方法可以包括下述步驟a)粒化，優選溼粒化；b)任選地擠壓所述粒劑；c)將所述粒劑或者擠壓的粒劑乾燥，優選地通過流動床乾燥機的方式；d)任選地篩選和/或碾磨步驟c)乾燥的粒劑和乾燥的擠壓粒劑；以及e)熔融擠壓步驟c)或d)的產物。
當應用帶有或者不帶有旋轉插入的流動床選粒裝置時，所述方法可以包括下述步驟a)粒化；b)任選地擠壓所述粒劑；
c)將所述粒劑或者擠壓的粒劑乾燥，優選地通過流動床乾燥機的方式；d)任選地篩選和/或碾磨步驟c)的產物；以及e)熔融擠壓步驟c)或d)的乾燥粒劑或者篩選或碾磨的產物。
上樣到熔融擠壓機上的步驟(c)或(d)的產物，其為所述任選地碾磨或篩選的乾燥粒劑，本身為本發明的新型產物。
粒化步驟可以應用常規方法進行，例如，應用高剪切力攪拌器，諸如Gral。典型地，首先添加乾燥組分；通過操縱高剪切力攪拌器將這些混合，然後通過噴霧或者逐滴添加多聚物的分散液，並且繼續混合。
備選地，例如，可以將液體增塑劑添加到乾燥組分中，並且通過操縱高剪切力攪拌器混合，然後通過噴霧或者逐滴添加多聚物的分散液，並且繼續混合。
然後可以在任選步驟(b)中擠壓所述粒劑，例如應用Alexanderwerk擠壓機。然後優選地應用流動床乾燥機將所述擠壓物乾燥。所述擠壓物可以直接生產成適用於流動床乾燥的大小，其應用適宜的擠壓機，諸如前文提及的Alexanderwerk，其中小刀片將所述藥片切碎，或者可以分解成適宜的大小。備選地，通過高剪切力混合生產的粒劑可以是適宜的大小或者分解成適用於乾燥接著進行熔融擠壓的大小。
所述乾燥物質典型地包含少於5％w/w的水，例如2-3％w/w的水，或者更少，諸如痕量。
所述熔融擠壓可以以與WO 9614058中所描述的相似的方式進行。
對於本發明，我們優選應用一種雙螺旋擠壓機(twin screw extruder)。基本地，優選地在相對低的溫度(例如10-20℃)，所述乾燥粒劑或碾磨產物通過進料器流入擠壓機桶(barrel)的第一部分，以確保物質向高溫桶的恆定流動。所述進料器向擠壓機提供均衡的物質流。由於不規律和變化的流動率可能產生具有不同物理特性(諸如密度和多孔性)的多微粒，所以一致性是必要的。
對於運輸，混合和壓縮所述混合物以及提供機械能的任務，優選的擠壓機被設計成具有雙螺旋，其可以具有同步旋轉或者反向旋轉的螺旋。所述擠壓機應該裝備需要的加熱方式和冷卻方式。所述實行這種熔融擠壓方法的顯著部分的螺旋由不同的更小的元件製成。通過改變所述螺旋元件的類型，長度和構型，可以顯著地改變所述混合和捏合方法。短的持留時間和中等到低剪切力有助於安全加工和穩定甚至具有熱敏感藥物的產物。
螺旋旋轉速度可能在生產的多微粒的質量中起作用。沒有適當的流入速率補償的高旋轉速度可以產生具有可變藥物釋放速率的高多孔性多微粒。另一方面，低螺旋旋轉將誘導不必要的長持留時間。連接到擠壓機桶上的真空器是必要的，以去除塑料化物質內截留的空氣和殘留水分，並且因此製成理想地低多孔性的密集的多微粒。
擠壓頭典型地設計成生產固定直徑的多股條帶，例如1.0mm。孔的數目，形狀和直徑可以變化以適合預先確定的規格。
除了所述螺旋速度，其它主要的影響參數為螺旋扭矩，單個桶溫度，以及擠壓頭壓力和溫度。
按照本發明的一種切割方法，所述擠壓條帶從運送裝置上的衝墊(die-head)運走。
條帶的直徑受到起始物質流入速率，螺旋速度，桶溫，衝墊孔直徑和運送速度以及壓送錕速度影響。運送適當地將所述擠壓條帶運送到雷射標尺或者其它測量裝置。在這種運送處理過程中，所述條帶逐漸地冷卻下來，但是基本上保持柔韌性。在雷射標尺裝置上，在粒化器(pelletiser)流入壓送錕之間和在進入粒化器過程中，柔韌的條帶保持完整性。快速冷卻的條帶，取決於製劑，可能失去其完整性，並且在通過壓送錕和粒化器過程中破碎成形狀不均一的和不規則的多微粒。
雷射標尺可以用於提供條帶直徑的連續的測量，例如1.0mm。
所述測量的條帶通過壓送錕流入粒化器。所述粒化器切割流入的條帶，例如應用旋轉刀切割機，切割成預先確定的長度，例如1.0mm。條帶的流入速度和粒化器切割機速度決定多微粒的長度。
總之，進料器，擠壓機，運送機和粒化器之間的協調/相互作用是影響最終多微粒產物的數量，質量和再現性的重要參數。
通過這種切割方法生產的多微粒典型地採用圓柱體的形狀，其中所述方法中擠壓條帶從衝墊運走。優選地所述圓柱體具有大約1mm的直徑和大約1mm的長度。
在另一種優選的切割方法中，當擠壓混合物在壓力下並且仍為熔融態從凹模的孔出現時，切割機切割所述擠壓混合物。所述切割機適宜地為具有一個或多個刀片的旋轉切割機，所述刀片環繞衝墊的表面直到穿過孔。優選兩個直接相對的刀片。理想地，所述衝墊的外表面用不粘物質包被，例如聚四氟乙烯(PTFE)。由於所述切割的擠壓多微粒膨脹和冷卻，它們趨向於形成圓形表面。通過適當調節擠壓速率和切割刀的速度，以及通常圓柱體的多微粒，例如，可能安排獲得球形的或者基本上球形的，橢圓體的或者圓盤形狀的多微粒。在一個實施方案中，將氣流導向衝墊的表面區域，在減小的溫度下，所述空氣冷卻所述擠壓物並且加速凝固。
通過這種方法生產的球形多微粒提供許多優點更好的一批一批的再現性。
更容易的包被和更低的需要包被重量。
更好的膠囊填充和更高的產量。
在高位下更穩定。
更強的抗破壞性。
減少或者消除在運送和粒化所述條帶過程中產生的一些問題，諸如條帶碎裂成不同長度的藥片和可能的靜電荷。
所述多微粒可以分成單位劑量，以便每個個體單位劑量包括施用給哺乳動物，優選地人類患者的一劑藥物。對於優選的藥物，羥考酮或者其鹽，優選地鹽酸化物，所述活性藥劑的適當的劑量為5-400mg，特別地5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg劑量。在這方面，單位劑量含有有效量的治療活性藥劑，以對患者產生疼痛減輕和/或痛覺喪失。施用給患者的羥考酮的劑量將由於許多因素變化，其包括患者的重量，耐受力，疼痛的敏感性，代謝狀況以及施用的其它治療藥劑的性質。
由此獲得的多微粒可以應用為膠囊中的填料。因此，本發明提供適用於一次或兩次每日劑量的膠囊。可以提供其它劑量形式的可控制釋放製劑。
在一個優選實施方案中，所述多微粒填充到白明膠膠囊中，其每個含有單位劑量。膠囊中的填充重量優選地在80-500mg範圍內，更加優選地120-500mg。在本發明的變化中，多微粒的單位劑量可以結合在其它固體藥用配藥製劑中，例如應用壓縮或者定型或者製成片劑，或者通過將擠壓產物製成栓劑的形式。
本發明優選的膠囊或者其它單位劑量形式優選地設計成用於每隔大約12小時或24小時施用。
用於包含在多微粒內的優選藥物為羥考酮或者其鹽，優選地其鹽酸化物。當在37℃ 900ml水性緩衝液(pH 1.6-7.2)100rpm，通過USP PaddleMethod(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)測試時，那麼適用於每隔12小時給藥的單位劑量形式適當地具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時後釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時後釋放25-56重量％的羥考酮，4小時後釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時後釋放55-85重量％的羥考酮。
含有羥考酮或者其鹽，優選地其鹽酸化物，適用於每隔12小時給藥的單位劑量形式，當在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)100rpm，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，應用USP BasketMethod711Apparatus 1測試時，還可以適當地具有下述體外崩解速率，即，在1小時0-40％，優選地25-35％；在2小時20-70％，優選地40-60％；在3小時40-80％，優選地55-75％；在4小時60-95％，優選地65-90％；以及在5小時大於70％。
並且，我們優選體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式後2-4.5小時之間發生。
關於所述羥考酮製劑的必要的特徵的更多信息在WO 9310765中給出，其通過具體參考完全結合於此。
作為備選，本發明的羥考酮膠囊或者其它單位劑量形式設計成每隔大約24小時施用。為了這一目的，當在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩衝液中100rpm，通過USP Basket Method測試時，所述單位劑量形式適當地具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0％-約40％，在4小時約8％-約70％，在8小時約20％-約80％，在12小時約30％-約95％，在18小時約35％-約95％，以及在24小時大於約50％。
並且，我們優選體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在以恆穩態劑量形式施用後大約2小時-大約17小時達到。
含有羥考酮或者其鹽，優選地其鹽酸化物，適用於每隔24小時給藥的單位劑量形式，當在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)100rpm，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，應用USP BasketMethod711Apparatus 1測試時，還可以適當地具有下述體外崩解速率，即，在1小時10-30％，優選地17-23％；在2小時20-35％，優選地24-32％；在8小時35-75％，優選地48-66％；以及在16小時大於50％，優選地68-92％。
關於所述羥考酮製劑的必要的特徵的更多信息在WO 02087512中給出，其通過具體參考完全結合於此。
在變化中，本發明提供含有有效防止破壞阿片樣物質和阿片樣物質拮抗劑的單位劑量。在這方面，參考WO 0313433，其通過具體參考完全結合於此。特別地，所述單位劑量可以含有羥考酮和納曲酮。
為了這一目的，本發明提供阿片樣物質，諸如羥考酮的熔融擠壓多微粒，和阿片樣物質拮抗劑，諸如納曲酮的熔融擠壓多微粒。在優選製劑中，當常規施用時，拮抗劑多微粒不釋放所述拮抗劑，並且，例如，具有不釋放的包被。兩種阿片樣物質和阿片樣物質拮抗劑優選地在視覺上和物理上(physically)是相同的。
本發明的重要方面是具有小於500mg單位劑量填充的膠囊，其包括多達大約350mg的羥考酮多微粒，以及多達大約200mg的抗破壞羥考酮拮抗劑多微粒。例如，可以存在120-300mg的羥考酮多微粒，以及125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
附圖概述在下述實驗部分參考附圖，其中

圖1顯示羥考酮從實施例5中製備的藥片的崩解。
圖2顯示羥考酮從實施例10-13中製備的藥片的崩解。
圖3顯示羥考酮從實施例11-13中製備的粉碎藥片的崩解。
圖4顯示羥考酮在用研棒和研缽碾磨後從實施例11-13中製備的藥片的崩解。
圖5顯示在溶劑中羥考酮從實施例10-13中製備的藥片的崩解。
發明實施例實施例1，2和3按照相似的方法製備3批(實施例)多微粒步驟1.開始，將下述物質放入Gral 10高剪切力混合器中，預熱到40℃，並且以高速乾燥混合2分鐘鹽酸羥考酮Eudragit RS PO硬脂醇硬脂酸步驟2.將Eudragit NE 40D分散液通過350micron濾網篩選，以消除聚集物，並且轉移到適當大小的容器中。
步驟3.在低噴霧壓力下，將篩選的Eudragit NE 40D分散液噴霧到在混合碗中步驟1的乾燥混合的物質上，同時保持攪拌/剁切(chopping)。
步驟4.繼續應用Eudragit NE 40D，直到粒劑形成發生。
步驟5.周期性地中斷Eudragit NE 40D的應用，以刮擦所述混合碗的邊緣。
步驟6.在所有Eudragit NE 40D被應用後，將所述粒劑在相同溫度條件下和減小的攪拌/剁切速度下進行乾燥。
步驟7.然後將粒劑以可控制的速率流入裝備了運送裝置和粒化器的Leistritz Micro 18擠壓機。所述擠壓機具有1.5mm凹模，和下述加熱臺臺3-8，90℃-100℃；臺9和10，100℃。流入速率為2.0-2.6kg/hr，以及螺旋速度100-141rpm，具有50-60％/40-50巴的扭矩/熔化壓力。
將所述擠壓條帶從運送裝置的衝墊運走，並且切成圓柱體的多微粒。
*為Eudragit NE 40D(通過乾燥去除水)實施例4對於這一實施例，應用備選的切割方法。擠壓物自Leistritz Micro 18擠壓機的衝墊的12個孔中出現。當擠壓物在壓力和仍為熔化態下自衝墊的孔出現時，應用具有雙刃的旋轉切割機來切割所述擠壓物。由於它們膨脹和冷卻，所述切割擠壓微粒趨向於形成圓形表面。
應用下述製劑來生產含有乳糖作為藥用無活性組分的安慰劑產物。
*表示為固體含量的值通過適當調節擠壓直徑，其包括溫度和擠壓速率，可以獲得球形的或者基本上球形的多微粒。
實施例5和6應用檸檬酸三丁酸酯作為增塑劑(大約43％w/w藥物負荷)計劃兩批多微粒。百分比含量，w/w，如下
S＝固體重量D＝分散液重量*40％分散液(％w/w)，通過蒸發失水用於製備藥片形式的實施例5的多微粒的方法如下步驟1.將檸檬酸三丁酯緩慢添加到在Gral 10高剪切力混合器中的乙基纖維素中並且混合。
步驟2.將羥考酮添加到在Gral 10高剪切力混合器中的步驟1的混合物中，並且混合5分鐘。
步驟3.將Eudragit NE 40D分散液通過350micron濾網篩選，以消除聚集物，並且轉移到適當大小的容器中。然後通過蠕動泵的幫助，將篩選的Eudragit NE 40D緩慢添加到在Gral 10混合碗中的步驟2的混合物質中，預熱到38℃，同時保持攪拌/剁切。
步驟4.繼續應用Eudragit NE 40D，直到粒劑形成發生一加入所有的Eudragit NE 40D。
步驟5.周期性地中斷Eudragit NE 40D的應用，以刮擦所述混合碗的邊緣。
步驟6.所有的Eudragit NE 40D都被加入後，溼粒劑通過常規擠壓機擠壓，並且在大約42℃在流動床乾燥機中乾燥。
步驟7.將乾燥的粒劑冷卻到室溫，並且收集。
步驟8.然後，在同實施例1相同的條件下，將所述粒劑以可控制的速率流入裝備1.0mm凹模，運送機和粒化器的Leistritz Micro 18擠壓機。擠壓條帶從運送機上的衝墊運走，並且切割成圓柱體的多微粒。
用於製備實施例6的製劑的方法同實施例5相同，除了在下述方面
·在步驟1中沒有添加增塑劑。相反，排除了步驟1，並且步驟2由在Gral 10高剪切力混合器中混合鹽酸羥考酮和乙基纖維素組成。
·將所述粒劑篩選(1.5mm網孔)，並且將太大的粒劑碾磨(1.0mm網孔)，並且與其它粒劑重新組合。
·在步驟7末期在流入擠壓機之前，立即將滑潤劑(二山嵛酸甘油酯)添加到乾燥的粒劑中。
·所述擠壓機具有帶有1.5mm孔的凹模。
可以考慮一種備選切割方法。擠壓物自Leistritz擠壓機的衝墊的孔出現。當擠壓的混合物在壓力下和仍舊熔化自凹模的孔出現時，應用具有雙刃的旋轉切割機來切割所述擠壓的混合物。所述刀刃環繞衝墊的表面到穿過孔。由於它們膨脹和冷卻，切割的擠壓微粒趨向於形成圓形的表面。
儘管在上述實施例中應用Leistritz Micro 18擠壓機，更大的擠壓機，例如Leistritz Micro 27，可以優選處理需要更高的加工扭矩的物質。
應用USP Basket Method711Apparatus 1，在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(沒有酶的模擬胃液)中100rpm，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，將實施例5中獲得的擠壓藥片進行崩解檢測，並且給出下述結果，其在附圖1中繪圖，與對於每天一次的產物優選的曲線一起。
實施例7，8和9除了溫度範圍100-120℃，多達240rpm的螺旋速度，以及1.5mm(實施例7和8)和1.0mm(實施例9)直徑的凹模尺寸之外，應用與前述實施例相同的方法和擠壓條件，加工下述製劑以生產多微粒。
*表示的值僅為固體含量。液體分散液重量為(值/40)×100實施例10-13應用與前述實施例相似的方法，使用下述製劑生產多微粒。
S＝固體重量D＝分散液重量*40％分散液(％w/w)，通過蒸發失水應用在上述實施例5中描述的USP Basket Method，使上述實施例10-13的多微粒經受崩解檢測。結果在圖2中顯示。這些結果證明，在這一檢測中，實施例12和13的多微粒的釋放曲線與一種製劑(我們尚未批准的申請公布號WO 2005/000310的實施例5)的釋放曲線相似，當在體內檢測時，所述製劑基本上生物等同於鹽酸羥考酮控釋片劑。
實施例10-13的多微粒具有更低的釋放曲線，這可能表面它們將適用於在24小時的間隔給藥的劑量形式。
檢測實施例10-13的多微粒，以確定其抗破壞性的潛能，如下1)將400mg實施例10-13的多微粒在兩把勺子之間或者在丸劑碾碎機(諸如Apex Healthcare Products出售的Pill Pulverizer)中碾碎，然後在勺子上在2ml加熱至沸騰的水中提取並且過濾。然後通過HPLC確定提取的羥考酮的量，並且通過210nm波長的UV檢測，並且在圖3的圖表中顯示。
2)在研缽和研棒中，使400mg實施例10-13的多微粒經受碾磨，研棒旋轉24次，並且將產物放入900ml水中，在37℃放置45分鐘。然後通過1)中所描述的方法確定溶解的羥考酮的量，並且所述結果在圖4的柱狀圖狀顯示。
3)在a)-e)的每次提取中，將400mg實施例10-13之一的多微粒分別處理如下將多微粒放入玻璃燒瓶中需要的溶劑中，然後將所述燒瓶在水浴上加熱(如果需要加熱的話)。然後使所述燒瓶經受持續需要時間的搖動，其使用Stuart Scientific Flask ShakerModel SF1設備，每分鐘500-600次擺動。提取後，然後通過1)中所用的方法確定溶解的羥考酮的量。
a)在室溫下，在10ml水中搖動15分鐘；b)在50℃，在10ml水中加熱5分鐘，接著進行15分鐘搖動；c)在75℃，在10ml水中加熱5分鐘，接著進行15分鐘搖動；d)在100℃，在10ml水中加熱5分鐘，接著進行15分鐘搖動；e)在室溫下，在40％乙醇中搖動15分鐘。
所述檢測結果在附圖5的柱狀圖中顯示。
權利要求
1.一種可控制釋放的藥用製劑，其包括含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分的類似橡膠的基質。
2.按照權利要求1的製劑，其中所述活性組分為阿片樣物質，興奮劑，巴比妥酸鹽/酯，抗抑鬱劑或者解離的麻醉劑。
3.按照權利要求2的製劑，其中所述活性藥劑為羥考酮。
4.按照前述權利要求任一項的製劑，當在水，乙醇或者水性乙醇的液體中提取時，其通過減少活性藥劑的釋放抵抗破壞。
5.按照前述權利要求任一項的製劑，其包括多微粒。
6.按照前述權利要求任一項的製劑，當用一種檢測方法檢測時，所述檢測方法包括在玻璃燒瓶中，將劑量量的多微粒與10ml液體混合，並且使用Stuart Scientific Shaker Model SF1，以每分鐘500-600次擺動搖動15分鐘，所述製劑表現出下述特徵(a)-(e)中的至少一種(a)在室溫下在水中搖動15分鐘少於7.5％的活性藥劑釋放；(b)在50℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動15分鐘少於15％的活性藥劑釋放；(c)在75℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動15分鐘少於20％的活性藥劑釋放；(d)在100℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動15分鐘少於25％的活性藥劑釋放；(e)在室溫在40％乙醇中搖動15分鐘優選地少於25％的活性藥劑釋放。
7.按照前述權利要求任一項的製劑，當碾磨所述製劑和提取物時，其中所述抗破壞性減少活性藥劑的釋放。
8.按照權利要求7的製劑，當用一種檢測方法檢測時，其釋放少於10％的活性藥劑，所述檢測方法包括在研缽和研棒中，使劑量量的製劑經受碾磨，研棒旋轉24次，並且放入900ml水中，在37℃持續45分鐘。
9.按照權利要求7的製劑，當用一種檢測方法檢測時，其釋放少於15％的活性藥劑，所述檢測方法包括將劑量用量在Apex Healthcare Products出售的丸劑粉碎機中粉碎，然後在勺子上在加熱至沸騰的2ml水中提取並且過濾。
10.按照前述權利要求任一項的製劑，其中所述基質包括至少一種其它改進釋放的多聚物。
11.按照權利要求10的製劑，其中所述其它多聚物為烷基纖維素或者水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
12.按照權利要求11的製劑，其中所述其它多聚物為乙基纖維素。
13.按照權利要求12的製劑，其中所述乙基纖維素的量為製劑的10-50重量％。
14.按照權利要求10-13任一項的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
15.按照權利要求14的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
16.按照權利要求14的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
17.按照前述權利要求任一項的製劑，其包括多達60％w/w的活性藥劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w的乙基纖維素；以及7.5-20％的增塑劑。
18.按照權利要求17的製劑，其還含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
19.按照權利要求18的製劑，其含有35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，和/或5-30％的高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物。
20.按照前述權利要求任一項的製劑，其含有膨脹劑。
21.按照前述權利要求任一項的製劑，其含有阿片樣物質以及阿片樣物質拮抗劑。
22.按照權利要求21的製劑，其包括120-300mg的羥考酮多微粒和125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
23.按照權利要求21或22的製劑，其含有羥考酮和納曲酮。
24.按照權利要求21，22或23的製劑，其包括阿片樣物質的熔融擠壓多微粒以及阿片樣物質拮抗劑的熔融擠壓多微粒。
25.按照前述權利要求任一項的藥用製劑的單位劑量，其適合施用給人。
26.按照權利要求25的單位劑量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg的羥考酮。
27.按照權利要求25或26的單位劑量，其適合每天給藥一次。
28.按照權利要求27的單位劑量形式，當通過USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩衝液中測試時，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0％-約40％，在4小時約8％-約70％，在8小時約20％-約80％，在12小時約30％-約95％，在18小時約35％-約95％，以及在24小時大於約50％。
29.按照權利要求28的單位劑量，其中體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用所述單位劑量形式後2-17小時發生。
30.按照權利要求27的單位劑量形式，當用USP Basket Method711Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)中測試時，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時10-30％；在2小時20-35％；在8小時35-75％；以及在16小時大於50％。
31.按照權利要求25或26的單位劑量，其適於每天給藥兩次。
32.按照權利要求31的單位劑量形式，當用USP Paddle Method(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性緩衝液(pH1.6-7.2)中測試時，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時後釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時後釋放25-56重量％的羥考酮，4小時後釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時後釋放55-85重量％的羥考酮。
33.按照權利要求31的單位劑量形式，當用USP Basket Method711Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)中測試時，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0-40％；在2小時20-70％；在3小時40-80％；在4小時60-95％；以及在5小時大於70％。
34.按照權利要求33的單位劑量，其中體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式後2-4.5小時之間發生。
35.一種可控制釋放的藥用製劑，其可以通過熔融擠壓獲得，並且包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。
36.按照權利要求35的製劑，其展現出類似橡膠的特徵。
37.按照權利要求35和36的製劑，通過用水或者醇或者水性乙醇提取時，其具有增強的抗破壞性。
38.按照權利要求35，36或37的製劑，其中所述活性藥劑為阿片樣物質，興奮劑，巴比妥酸鹽/酯，抗抑鬱劑或者解離的麻醉劑。
39.按照權利要求38的製劑，其中所述活性藥劑為羥考酮。
40.按照權利要求35-39任一項的製劑，其包括多微粒。
41.按照權利要求35-40任一項的製劑，其中所述基質包括至少一種改進釋放的其它多聚物。
42.按照權利要求41的製劑，其中所述其它多聚物為烷基纖維素或者水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
43.按照權利要求42的製劑，其中所述其它多聚物為乙基纖維素。
44.按照權利要求43的製劑，其中所述乙基纖維素的量為所述製劑的10-50重量％。
45.按照權利要求41-44任一項的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
46.按照權利要求45的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
47.按照權利要求46的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
48.按照權利要求35-47任一項的製劑，其包括多達60％w/w的活性藥劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w的乙基纖維素；以及7.5-20％的增塑劑。
49.按照權利要求48的製劑，其還含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
50.按照權利要求49的製劑，其含有35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，和/或5-30％高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物。
51.按照權利要求35-50任一項的製劑，其含有膨脹劑。
52.按照權利要求35-50任一項的製劑，其含有阿片樣物質和阿片樣物質拮抗劑。
53.按照權利要求52的製劑，其包括120-300mg的羥考酮多微粒和125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
54.按照權利要求52或53的製劑，其含有羥考酮和納曲酮。
55.按照權利要求52，53或54的製劑，其包括阿片樣物質的熔融擠壓多微粒以及阿片樣物質拮抗劑的熔融擠壓多微粒。
56.按照權利要求35-55任一項的藥用製劑的單位劑量，其適合施用給人。
57.按照權利要求56的單位劑量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或者160mg的羥考酮。
58.按照權利要求56或57的單位劑量，其適合每天給藥一次。
59.按照權利要求58的單位劑量形式，當用USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩衝液中測試時，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0％-約40％，在4小時約8％-約70％，在8小時約20％-約80％，在12小時約30％-約95％，在18小時約35％-約95％，以及在24小時大於約50％。
60.按照權利要求58的單位劑量，其中體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式後2-17小時發生。
61.按照權利要求58的單位劑量形式，當用USP Basket Method711Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)中測試時，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時10-30％；在2小時20-35％；在8小時35-75％；以及在16小時大於50％。
62.按照權利要求56或57的單位劑量，其適於每天給藥兩次。
63.按照權利要求62的單位劑量形式，當用USP Paddle Method(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性緩衝液(pH1.6-7.2)中測試時，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時後釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時後釋放25-56重量％的羥考酮，4小時後釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時後釋放55-85重量％的羥考酮。
64.按照權利要求62的單位劑量形式，當用USP Basket Method711Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)中測試時，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0-40％；在2小時20-70％；在3小時40-80％；在4小時60-95％；以及在5小時大於70％。
65.按照權利要求64的單位劑量，其中體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式後2-4.5小時之間發生。
66.一種可控制釋放的藥用製劑，其通過熔融擠壓獲得，並且包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。
67.一種乾燥粒劑，其包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片樣物質止痛劑。
68.一種乾燥粒劑，其包括20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和藥用活性化合物。
69.按照權利要求68的乾燥粒劑，其中所述藥用活性化合物為阿片樣物質。
70.按照權利要求69的乾燥粒劑，其中所述阿片樣物質為羥考酮或其鹽。
71.一種乾燥粒劑，其包括結合阿片樣物質止痛劑的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物基質。
72.按照權利要求71的乾燥粒劑，其為擠壓粒劑。
73.按照權利要求71或72的乾燥粒劑，其包括多達66％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
74.按照權利要求71，72或73的乾燥粒劑，其包括20-50％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
75.按照權利要求74的乾燥粒劑，其包括30-40％的的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
76.多微粒，每種包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片樣物質止痛劑。
77.按照權利要求76的多微粒，其通過熔融擠壓形成。
78.按照權利要求78的多微粒，其採用圓柱體的形狀，或者通常為球形，橢圓體或盤狀形狀。
79.多微粒，每種包括20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，以及藥用活性化合物。
80.按照權利要求79的多微粒，其中所述藥用活性化合物為阿片樣物質止痛劑。
81.按照權利要求80的多微粒，其中所述阿片樣物質為羥考酮或其鹽。
82.按照權利要求80和81的多微粒，其通過熔融擠壓包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的乾燥混合物製成。
83.按照權利要求82的多微粒，其採用圓柱體的形狀，或者通常為球形，橢圓體或盤狀形狀。
84.一種可控制釋放的藥用製劑，其包括含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片樣物質止痛劑的基質。
85.一種可控制釋放的藥用製劑，其包括含有20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和藥用活性化合物。
86.按照權利要求85的製劑，其展現出類似橡膠的特徵。
87.按照權利要求85和86的製劑，通過用水或者醇或者水性乙醇提取時，其具有增強的抗破壞性。
88.按照權利要求84-87任一項的製劑，其中所述阿片樣物質止痛劑為羥考酮。
89.按照權利要求84-88任一項的製劑，其包括多微粒。
90.按照權利要求84-89任一項的製劑，其中所述基質包括至少一種改進釋放的其它多聚物。
91.按照權利要求90的製劑，其中所述其它多聚物為烷基纖維素或者水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
92.按照權利要求91的製劑，其中所述其它多聚物為乙基纖維素。
93.按照權利要求92的製劑，其中所述乙基纖維素的量為所述製劑的10-50重量％。
94.按照權利要求93的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
95.按照權利要求94的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
96.按照權利要求93的製劑，基於具體組分的總重量，其含有下述量的組分
97.按照權利要求85-96任一項的製劑，其包括多達60％w/w的活性藥劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w乙基纖維素；以及7.5-20％的增塑劑。
98.按照權利要求97的製劑，其還含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
99.按照權利要求98的製劑，其含有35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，和/或5-30％高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物。
100.按照權利要求85-99任一項的製劑，其含有膨脹劑。
101.按照權利要求85-100任一項的製劑，其含有阿片樣物質和阿片樣物質拮抗劑。
102.按照權利要求101的製劑，其包括120-300mg的羥考酮多微粒和125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
103.按照權利要求101或102的製劑，其含有羥考酮和納曲酮。
104.按照權利要求101，102或103的製劑，其包括阿片樣物質的熔融擠壓多微粒和阿片樣物質拮抗劑的熔融擠壓多微粒。
105.按照權利要求87-104任一項的藥用製劑的單位劑量，其適合施用給人。
106.按照權利要求105的單位劑量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg的羥考酮。
107.按照權利要求105或106的單位劑量，其適合每天給藥一次。
108.按照權利要求107的單位劑量形式，當用USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩衝液中測試時，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0％-約40％，在4小時約8％-約70％，在8小時約20％-約80％，在12小時約30％-約95％，在18小時約35％-約95％，以及在24小時大於約50％。
109.按照權利要求107的單位劑量，其中體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式後2-17小時發生。
110.按照權利要求107的單位劑量形式，當用USP Basket Method711Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)中測試時，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時10-30％；在2小時20-35％；在8小時35-75％；以及在16小時大於50％。
111.按照權利要求105或106的單位劑量，其適於每天給藥兩次。
112.按照權利要求111的單位劑量形式，當通過USP Paddle Method(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性緩衝液(pH1.6-7.2)中測試時，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時後釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時後釋放25-56重量％的羥考酮，4小時後釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時後釋放55-85重量％的羥考酮。
113.按照權利要求111的單位劑量形式，當用USP Basket Method711Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩衝液(不具有酶的模擬胃液)中測試時，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時0-40％；在2小時20-70％；在3小時40-80％；在4小時60-95％；以及在5小時大於70％。
114.按照權利要求113的單位劑量，其中體內獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式後2-4.5小時之間發生。
115.一種用於製備可控制釋放的製劑的方法，其包括熔融擠壓含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性藥劑的混合物。
116.按照權利要求115的方法，其中所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以包括40％的所述多聚物的水性分散液的形式提供，其與所述活性藥劑混合，並且乾燥以使得所述混合物用於熔融擠壓。
117.按照權利要求115或116的方法，其中所述混合物包括增塑劑。
118.按照權利要求117的方法，其中所述增塑劑為檸檬酸三丁酯，硬脂醇或者高分子量的聚乙二醇。
119.按照權利要求115-118任一項的方法，其中所述混合物包括滑潤劑。
120.按照權利要求119的方法，其中所述滑潤劑為硬脂酸，硬脂酸鹽，或者二山嵛酸甘油酯。
121.按照權利要求115-120任一項的方法，其包括用於要被擠壓以得到溼粒劑的混合物的組分的溼粒化，乾燥所述粒劑，並且熔融擠壓所述乾燥的粒劑。
122.按照權利要求121的方法，其中所述溼粒劑在乾燥前擠壓。
123.按照權利要求122的方法，其中所述乾燥的粒劑含有少於3％w/w的水。
124.按照權利要求115-123任一項的方法，其中所述乾燥粒劑的熔融擠壓在雙螺旋擠壓機中進行。
125.按照權利要求115-127任一項的方法，其中所述擠壓條帶被運送到粒化器，並且切割成多微粒。
126.按照權利要求115-125任一項的方法，其中每種多微粒具有大約1mm的直徑和大約1mm的長度。
127.按照權利要求115-124任一項的方法，其中當所述擠壓混合物自擠壓機出現時，所述切割機切割所述擠壓混合物。
128.中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物在製備藥用製劑中的應用，其提供抗破壞性。
129.一種賦予藥用製劑抗破壞性的方法，其包括混合活性組分和中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，並且製成在具有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的基質中結合所述活性組分的藥用製劑。
130.一種施用活性組分的方法，其中所述活性組分作為按照權利要求1-104任一項的可控制釋放的製劑施用。
全文摘要
在製備含有活性組分的藥用製劑中，應用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為載體。所述製劑優選通過熔融擠壓製備，並且可以具有類似橡膠的特徵，並且可以展現抗破壞性。
文檔編號A61K9/16GK1942174SQ200580011049
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月11日 優先權日2004年2月12日
發明者G·G·海斯, H·K·達納赫, H·莫哈邁德, D·A·普拉特, H·坦伯爾, M·沃爾登, S·懷特洛克 申請人:歐洲凱爾特公司