一種卡維地洛固體自乳化緩釋片及其製備方法與流程

2023-05-20 05:42:37

本發明涉及一種卡維地洛固體自乳化緩釋片及其製備方法，屬於醫藥技術領域。

背景技術：

卡維地洛(carvedilol，car)是一種新型擴血管藥物，臨床用於治療輕中度原發性高血壓、缺血性心臟病以及充血性心力衰竭。卡維地洛親脂性強，溶出度差，並且存在肝臟的首過效應，這些原因導致了卡維地洛生物利用度低。為了克服這些缺點，有必要採用製劑學手段提高其生物利用度，如卡維地洛環糊精包合物、卡維地洛物理分散體、卡維地洛自微乳化等等製劑手段。因此，研發出能提高藥物生物利用度的方法意義重大。

中空介孔二氧化矽是以中空結構為核，多孔二氧化矽層為殼的核-殼結構的二氧化矽納米粒子。介孔結構使得內部的中空結構與外界相連，載藥的中空介孔二氧化矽可通過介孔結構緩慢的釋放藥物，這一作用使其在藥物緩釋領域具有廣闊的應用前景。且由於存在中空的內核，中空介孔二氧化矽具有更大的比表面積和孔容積，因此，在藥物負載方面，中空介孔二氧化矽具有更高的載藥量。

目前，中空介孔二氧化矽的合成已經取得了很大的進步，對於製備中空結構，最常用的就是模板法和刻蝕法。模板法分軟模板法和硬模板法，但普遍都存在一些問題，如對於軟模板法，中空結構的大小和殼的厚度不好控制，而對於硬模板法，除去中空模板的方法相對複雜、耗時，且模板劑也無法完全去除，使得中空結構不明顯。相較於模板法的複雜，刻蝕法避免使用中空模板，但是，刻蝕劑不好去除且對身體有害。因此，研發出不採用中空模板和刻蝕劑來製備中空介孔二氧化矽的方法意義重大。

固體自乳化是將液體自微乳化組分與適宜的固體載體混合製備的固體製劑，液體自微乳化一般是液體劑型，封裝在軟膠囊或硬膠囊中，因而帶來生產過程複雜、成本較高、長期儲存中可能發生膠囊洩露以及劑型單一等缺點，而固體自乳化是結合液體自乳化和固體製劑的雙重優點，具有穩定性增加、儲存時間延長、胃腸道刺激減小、服用方便等特點。

技術實現要素：

本發明針對卡維地洛溶解度低，生物利用度差，而且肝臟首過效應嚴重等問題，設計了一種卡維地洛固體自乳化緩釋片，本發明提供了以載藥中空介孔二氧化矽為固體載體的卡維地洛固體自乳化緩釋片的製備方法，具體製備過程如下：

(1)合成固體載體：中空介孔二氧化矽，1：將介孔模板劑十六烷基三甲基溴化銨超聲溶解於乙醇的水溶液中，加入氨水，磁力攪拌均勻；2：將正矽酸四乙酯加入上述混合溶液中以生成含介孔模板劑的介孔二氧化矽；3：將上述所得產物溶於去離子水中，高溫下刻蝕，獲得含介孔模板劑的中空介孔二氧化矽；4：將上述所得產物置於鹽酸/乙醇溶液中回流去除介孔模板劑，過濾乾燥即可獲得中空介孔二氧化矽；

(2)製備液體自乳化製劑：依次加入油相、乳化劑、助乳化劑，渦旋振蕩混合均勻；

(3)製備緩釋片：以載藥的中空介孔二氧化矽為固體載體，直接吸附液體自乳化，形成卡維地洛固體自乳化顆粒，加入適量的輔料，製備卡維地洛固體自乳化緩釋片。

在步驟(1)中，介孔模板劑十六烷基三甲基溴化銨的用量在0.7g～1.0g，優選0.9g；乙醇∶去離子水的比例為180ml/300ml；氨水的用量在4ml～10ml，優選8ml；磁力攪拌一小時，混合均勻，正矽酸四乙酯以1ml/min的速度滴加。

在步驟(1)中，去離子水的用量在150～400ml，優選250ml；高溫刻蝕溫度在60～90℃，優選90℃；刻蝕的時間24h～96h，優選72h；除模板時，乙醇用量120ml，鹽酸用量為1.5ml，回流兩次，一次3h。

在步驟(1)中，獲得的中空介孔二氧化矽的粒徑為550nm～650nm，平均孔徑為3.02nm，中空結構明顯。

在步驟(2)中，所選的油相為辛酸葵酸甘油三酯，乳化劑為吐溫80，助乳化劑為peg400，比例為3∶3∶4，液體自乳化粒徑為100～200nm。

在步驟(3)中，將液體自乳化溶液吸附在載藥的中空介孔二氧化矽上，形成卡維地洛固體自乳化顆粒，然後選用微晶纖維素為填充劑，交聯聚維酮為崩解劑，聚乙烯吡咯烷酮k30為粘合劑，滑石粉為潤滑劑，溼法制粒，壓片，製得卡維地洛固體自乳化緩釋片。

本發明的優點在於：

(1)卡維地洛在水中的溶解度很低，生物利用度差，有嚴重的首過效應。本發明採用自微乳化技術來改善卡維地洛的缺點，以固體載體改善液體自微乳化的缺點，且中空介孔二氧化矽有緩釋作用，最終獲得了具有緩釋作用的卡維地洛固體自乳化片。

(2)本發明的製備方法對儀器設備要求不高，工藝過程簡單，可進行放大工業化生產，具有良好的應用前景。

附圖說明

圖1為實施例1製備的中空介孔二氧化矽掃描電子顯微鏡圖。

圖2為實施例2製備的中空介孔二氧化矽掃描電子顯微鏡圖。

圖3為實施例2製備的中空介孔二氧化矽的孔徑分布圖。

圖4為紅外圖譜。(1)為car，(2)為physicalmixture，(3)為car-hms，(4)為hms。

具體實施方式

實施例1：中空介孔二氧化矽的製備

(1)精密稱取0.9g的十六烷基三甲基溴化銨，溶於180ml/300ml乙醇水溶液中，磁力攪拌至完全溶解，加入8ml氨水，磁力攪拌一小時，混合均勻，然後加正矽酸四乙酯，以1ml/min的速度滴加，攪拌反應6h，獲得白色乳濁液。過濾洗滌得到含有十六烷基三甲基溴化銨的介孔二氧化矽。

(2)取0.5g上述的介孔二氧化矽放入150ml去離子水中，90℃高溫刻蝕72h，過濾洗滌得到含有十六烷基三甲基溴化銨的中空介孔二氧化矽，取0.5g上述的中空介孔二氧化矽在酸性醇溶液回流3h，去除十六烷基三甲基溴化銨，回流兩次，過濾洗滌得到中空介孔二氧化矽。

實施例2：中空介孔二氧化矽的製備

本實施例與實施例1基本相同，不同之處僅在於：十六烷基三甲基溴化銨用量為0.7g，氨水用量為4ml，攪拌反應12h，取0.3g介孔二氧化矽放入200ml去離子水中高溫刻蝕，溫度為60℃，刻蝕時間為48h。

實施例3：卡維地洛固體自乳化顆粒的製備

按3∶3∶4的油相∶乳化劑∶助乳化劑的比例量取總量為100微升的液體自乳化，渦旋振蕩均勻，用載藥的中空介孔二氧化矽吸附液體自乳化，獲得卡維地洛固體自乳化顆粒。

實施例4：卡維地洛固體自乳化緩釋片的製備

選用微晶纖維素為填充劑，交聯聚維酮為崩解劑，聚乙烯吡咯烷酮k30為粘合劑，滑石粉為潤滑劑，溼法制粒，壓片，製得卡維地洛固體自乳化緩釋片。

卡維地洛固體自乳化緩釋片體外釋藥研究：取卡維地洛固體自乳化緩釋片6片，用溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄xc第二法)儀器裝置，照釋放度測定法(中國藥典2010版二部附錄xd第一法)，以900mlph6.8磷酸鹽緩衝溶液為溶劑，溫度37℃，轉速為100r/min，依法操作，於2、4、6、8、12、24h分別取溶液5ml，過濾，並及時補加等量等溫磷酸鹽緩衝溶液，取續濾液，在241nm波長處測定吸收度，計算累積釋放度。如下表1所示，此方法製備的卡維地洛固體自乳化緩釋片有明顯的緩釋作用。

表1卡維地洛固體自乳化緩釋片累積釋放度測定結果