在三烷基胺或三烷基膦存在下對烷基或苄基氰衍生物烷基化的方法
2023-05-20 14:07:31 3
專利名稱：在三烷基胺或三烷基膦存在下對烷基或苄基氰衍生物烷基化的方法
歐洲專利申請EP0671379描述了一種在三烷基胺和碳酸二甲酯存在下有機化合物甲基化的方法。α,α-二甲基苄基氰的產率是29％。此外，在強鹼例如氫化鈉、氨基鈉或醇鈉的存在下使用烷基化劑如甲基碘或甲基氯進行苄基氰的烷基化也是已知的(Smith等，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem)36(1971),15，第2132-2137頁；Trivedi等《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.),EN,36,22,(1993)，第3300-3307頁)。該反應的缺陷在於，醚產物的形成增多，形成並且與烷基化劑一起逸出氫氣和氨氣。加之，不得不以生態學上和經濟上複雜的方式製備強鹼。
本發明的目的是發現一種以高產率和純度使式Ⅱ化合物烷基化的方法。
因此，本發明涉及得到式Ⅰ化合物的方法，
在式Ⅰ中R1是1、(C1-C20)-烷基，2、被2.1、(C3-C6)-環烷基，2.2、-OH，2.3、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4、(C1-C6)-烷基-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6、滷素，2.7、-CF3，
2.8、-CN，2.9、-NO2，2.10、 HO-C(O)-，2.11、 (C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12、 亞甲基二氧基(Methylendioxo)，2.13、 R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，2.14、 R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、 未取代的或相互獨立地被(C1-C6)-烷基單取代、雙取代或三取代的苯基，或者是相互獨立地通過2.1至2.15單取代、雙取代或三取代的苯基，單取代、雙取代或三取代的(C1-C20)-烷基，3、(C2-C20)-鏈烯基，4、相互獨立地被2.1至2.15單取代、雙取代或三取代的(C2-C20)-鏈烯基。R2與R1的定義相同或是1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基鏈是直鏈或支鏈，2.2、(C3-C6)-環烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，
2.7、滷素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、 -NO2，2.11、 HO-C(O)-,2.12、 (C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、 亞甲基二氧基，2.14、 R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，單取代、雙取代或三取代的苯基，或R1和R2與其上鍵合的碳原子和基團R3和-CN一起形成式Ⅳ的化合物，
其中Z是N、O或S原子，和n是1或2，或當Z是N或S原子時，Z是未取代的或被R取代的，這裡R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，R3是1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基鏈是直鏈或支鏈，2.2、(C3-C6)-環烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，
2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-,2.7、滷素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、 -NO2，2.11、 HO-C(O)-,2.12、 (C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、 亞甲基二氧基，2.14、 R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、 R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，單取代、雙取代或三取代的苯基，該方法包括在鹼和至少一種式Ⅴ和/或式Ⅵ的化合物存在下，使式Ⅱ的化合物，如果需要首先被溶解在有機溶劑中或者在無溶劑條件下，與式Ⅲ的烷基化劑或式Ⅲa的烷基化劑反應，
其中R3的含義與式中定義的相同，和R4是氫原子或與式Ⅰ中定義的R2的含義相同，R1-X(Ⅲ)這裡R1的含義與式Ⅰ中定義的相同，X是滷素或者2個R1基團鍵合到SO4基團上，
這裡Z、X、R和n的含義同上，
這裡R7、R8、R9、R10、R11和R12相互獨立地是相同的或不同的，並且是(C1-C30)-烷基或苯基。
優選地，製備其中R1是1、(C1-C6)-烷基，2、(C1-C6)-烷基，被-O-CH3雙取代或3、(C1-C6)-烷基，被R5-(R6)-N-單取代，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C3)-烷基，R2的含義與R1的相同或是苯基，或R1和R2與其上鍵合的碳原子和基團R3和-CN一起形成式Ⅳa的化合物，
這裡R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，和R3是苯基，其是未取代或被(C1-C3)-烷基-O-單取代的式Ⅰ化合物。
有利地，製備式Ⅰ化合物，其中R1是(C1-C3)-烷基，被-O-CH3或-CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3雙取代的(C1-C3)-烷基，R2的含義與R1的相同或是苯基，或R1和R2與其上鍵合的碳原子和基團R3和-CN一起形成式Ⅳa的基團，其中R是-CH3和R3是未取代的或被-O-CH3單取代的苯基。
優選地，採用本發明的方法製備其中R1和R2是(C1-C6)-烷基，和R3是苯基的式Ⅰ化合物。
特別優選的是製備二甲基苄基氰或1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈。
式Ⅰ化合物是如下製備的，首先在攪拌下加入鹼和式Ⅴ和/或式Ⅵ的化合物，然後加入式Ⅱ的化合物，如果需要該化合物事先溶解在有機溶劑中，和烷基化劑，通過它們反應得到式Ⅰ的化合物。
每摩爾式Ⅱ化合物，優選使用2.1摩爾至2.4摩爾，特別是2.15摩爾至2.25摩爾的式Ⅲ烷基化劑，並且每摩爾式Ⅱ化合物，優選使用2.5摩爾至4摩爾，特別是2.8摩爾至3.2摩爾的鹼。
每100重量％的式Ⅱ化合物，優選使用0.5重量％至5重量％，特別是1重量％至2重量％的式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物。
反應溫度是20～100℃，優選是30～40℃。反應時間通常是2～10小時。
如果烷基化劑是氣體，例如在氯代甲烷的情況下，也可以在直至5巴的過壓下進行該反應。在使用硫酸二烷基酯的烷基化反應中，如果需要，可以通過進一步加入鹼金屬氫氧化物來結合在反應期間形成的O-甲基硫酸。反應結束後，分離式Ⅰ化合物。為此，在混合物中加入水，然後分離因此形成的相。然後從有機相中獲得式Ⅰ化合物。如果需要，可以對有機相進行純化，例如在減壓下蒸餾，或者從溶劑中結晶出。
鹼優選是鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，特別優選氫氧化鈉。
優選的溶劑例如是(C5-C7)-脂族和(C6-C8)-環脂族烴，例如戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2,2-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、1,2-二甲基環己烷和1,3-二甲基環己烷；芳族烴，例如甲苯、二甲苯、乙苯和異丙基苯；芳族和脂族滷代烴，例如氯苯、二氯甲烷、二氯丙烷和1,2-二氯乙烷；聚醚，例如乙二醇二丁醚、二甘醇乙基叔丁醚、聚乙二醇二丁醚、聚丙二醇二丁醚、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二乙醚、聚丙二醇二乙醚和聚丙二醇甲醚；雜環烴，例如N-甲基吡咯烷酮和吡啶；醚，例如四氫呋喃、二丁基醚、甲基叔丁醚，以及碳酸二甲酯和二甲基亞碸。
合適的式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物如下-三甲胺、二甲基乙胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三丁胺、三辛胺、三環己胺、三十六胺、二苯基甲胺、二甲基苄胺、二苄基甲胺、三苄胺、三苯胺，-三甲基膦、三乙基膦、三正丙基膦、三丁基膦、三異丙基膦、三辛基磷和三苯基膦。
同樣可以使用式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物的混合物。優選的式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物是(C3-C24)-三辛胺或(C3-C24)-三辛基膦。特別優選的式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物是三辛胺、三辛基膦和三乙胺。
優選的烷基化劑是(C1-C6)-烷基滷，例如烷基氯、烷基溴、烷基氟或烷基碘，特別是甲基氯、乙基氯或丙基氯；硫酸(C1-C6)-二烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二戊基或二己基酯或二-(2-氯乙基)甲胺。
術語「滷素」被認為是氟、氯、溴或碘。術語「烷基」或「鏈烯基」被認為是其中碳鏈是直鏈或支鏈的烴基。環烷基例如是3-至6-元單環，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。此外，鏈烯基可以包括一個以上的雙鍵，即2、3或4個雙鍵。
此外，有時證明有利地是，在反應混合物中額外地加入至少一種式Ⅶ和Ⅷ的季銨化合物和/或鏻化合物，
這裡，R13至R20是相同的或不同的，並且各自獨立地是
a)直鏈或支鏈的(C1-C20)-烷基，b)苄基或c)苯基，以及X-是陰離子。
同樣可以附加地使用式Ⅶ和Ⅷ化合物的混合物。優選的式Ⅶ和Ⅷ季銨或鏻化合物是氯化甲基三辛銨、氫氧化甲基三辛銨、氯化甲基三辛醯(capryl)銨、氫氧化甲基三辛醯銨、氯化乙基三辛銨、氯化乙基三辛基鏻和溴化十六烷基三丁基鏻，特別是氯化甲基三辛基銨。
每100摩爾式Ⅱ化合物，優選使用10摩爾至300摩爾，特別是100摩爾至300摩爾式Ⅶ和/或Ⅷ化合物。
例如，在式Ⅱ化合物之前加入式Ⅶ和Ⅷ化合物。
用於本發明烷基化反應的原材料可以通過文獻公開的方法製備，例如通過相應滷素化合物的氰解(cyanolyse)來製備。
通過該方法得到的產物是用於製備許多後續產物，例如用於製備有效抗變態反應的藥物例如4-[4-[4-(羥基二苯基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α,α-二甲基苯基乙酸(US4254129)所希望的產物。
有利的特徵是所製備的產物具有高的產率和高的純度。
實施例1製備二甲基苄基氰在反應器中裝入1416克氫氧化鈉溶液(33％)和425克苛性鈉。然後在該溶液中加入6克三辛胺，然後，在超計大氣壓下，在攪拌下，在20℃至40℃下，在該混合物中使400克的苄基氰與380克的氯甲烷反應。在內部壓力降低至0.5巴以下之後，釋放殘餘壓力。然後，加入2000毫升水，並短時地攪拌該混合物，使之沉降，然後分離各相。在減壓下蒸餾有機相，獲得485.5克純的二甲基苄基氰，其含量大於99％(根據氣相色譜分析法(GC)測定)。根據所使用的苄基氰計算，是理論值的98％。一甲基苄基氰和未反應的苄基氰的含量分別低於0.1％。水解產物例如苯乙酸的含量低於探測極限。GC分離柱 HP1,25米長注射塊的溫度 250℃起始溫度50℃加熱速度10℃/分鐘最終溫度250℃載氣氦或氮氣分流比 1∶100檢測器 FID注射量 3μl(5％的甲苯溶液)保留時間苄基氰 約6.9分鐘一甲基苄基氰約7.5分鐘二甲基苄基氰約8.0分鐘實施例2製備1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈(Dolantinnitril)在反應器中裝入1160克氫氧化鈉溶液(33％)和184克苛性鈉。然後在該溶液中加入5克三辛胺和15克氯化甲基三辛銨。，然後，在充分攪拌下，在60℃至80℃下，同時計量加入117克苄基氰和163.8克二-(2-氯乙基)甲胺於820克甲苯中的溶液。然後，進一步攪拌該混合物2至4小時。然後，加入2000毫升水，並短時地攪拌該混合物，使所形成的相相互分離。首先通過酸萃取，隨後通過鹼萃取從催化劑(三辛胺、氯化甲基三辛銨)和有機雜質中分離出產物。然後，在減壓下從有機相中蒸餾掉甲苯。然後，在壓力低於1毫巴的高真空下通過蒸餾進一步純化蒸餾殘渣。獲得的餾出液是含量高於99％(根據氣相色譜分析法(GC)測定)的180g1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈。根據所使用的苄基氰計算，這是理論值的90％。GC分離柱DB17,30米長注射塊的溫度 250℃起始溫度 100℃加熱速度 10℃/分鐘最終溫度 250℃載氣 氦氣分流比1∶100檢測器FID注射量3μl(5％的甲苯溶液)保留時間苄基氰 約9分鐘1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈 約18分鐘
權利要求
1.製備式Ⅰ化合物的方法，
在式Ⅰ中R1是1、(C1-C20)-烷基，2、被2.1、(C3-C6)-環烷基，2.2、-OH，2.3、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4、(C1-C6)-烷基-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6、滷素，2.7、-CF3，2.8、-CN，2.9、-NO2，2.10、HO-C(O)-，2.11、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12、亞甲基二氧基，2.13、R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，2.14、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、未取代的或相互獨立地被(C1-C6)-烷基單取代、雙取代或三取代的苯基，或者是相互獨立地通過2.1至2.15單取代、雙取代或三取代的苯基，單取代、雙取代或三取代的(C1-C20)-烷基，3、(C2-C20)-鏈烯基或4、相互獨立地被2.1至2.15單取代、雙取代或三取代的(C2-C20)-鏈烯基。R2與R1的定義相同或是 1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基鏈是直鏈或支鏈，2.2、(C3-C6)-環烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-,2.7、滷素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、-NO2，2.11、HO-C(O)-,2.12、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、亞甲基二氧基，2.14、R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，單取代、雙取代或三取代的苯基，或R1和R2與其上鍵合的碳原子和基團R3和-CN一起形成式Ⅳ的化合物，
其中Z是N、O或S原子，和n是1或2，或當Z是N或S原子時，Z是未取代的或被R取代的，這裡R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，R3是 1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基鏈是直鏈或支鏈，2.2、(C3-C6)-環烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.7、滷素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、-NO2，2.11、HO-C(O)-，2.12、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、亞甲基二氧基，2.14、R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C6)-烷基，單取代、雙取代或三取代的苯基，其特徵在於在鹼和至少一種式Ⅴ和/或式Ⅵ的化合物存在下，將式Ⅱ的化合物，如果需要首先被溶解在有機溶劑中或者在無溶劑條件下，與式Ⅲ的烷基化劑或式Ⅲa的烷基化劑反應，
其中R3的含義與式Ⅰ中定義的相同，和R4是氫原子或與式Ⅰ中定義的R2的含義相同，R1-X(Ⅲ)這裡R1的含義與式Ⅰ中定義的相同，X是滷素或者2個R1基團鍵合到基團SO4上，
這裡Z、X、R和n的含義同上，
這裡R7、R8、R9、R10、R11和R12相互獨立地是相同的或不同的，並且是(C1-C30)-烷基或苯基。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於製備滿足下列條件的式Ⅰ化合物，其中R1是1、(C1-C6)-烷基，2、(C1-C6)-烷基，被-O-CH3雙取代或3、(C1-C6)-烷基，被R5-(R6)-N-單取代，其中R5和R6是相同的或不同的，並且是氫原子或(C1-C3)-烷基，R2的含義與R1的相同或是苯基，或R1和R2與其上鍵合的碳原子和基團R3和-CN一起形成式Ⅳa的化合物，
這裡R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，和R3是苯基，其是未取代或被(C1-C3)-烷基-O-單取代。
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於製備滿足下列條件的式Ⅰ化合物，其中R1是(C1-C3)-烷基，被-O-CH3或-CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3雙取代的(C1-C3)-烷基，R2的含義與R1的相同或是苯基，或R1和R2與其上鍵合的碳原子和基團R3和-CN一起形成式Ⅳa的化合物，其中R是-CH3，R3是未取代的或被-O-CH3單取代的苯基。
4.根據權利要求1的方法，其特徵在於製備二甲基苄基氰或1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈。
5.根據權利要求1～4之一或多項的方法，其中式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物選自由三甲胺、二甲基乙胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三丁胺、三辛胺、三環己胺、三十六胺、二苯基甲胺、二甲基苄胺、二苄基甲胺、三苄胺、三苯胺、三甲基膦、三乙基膦、三正丙基膦、三丁基膦、三異丙基膦、三辛基膦和三苯基膦組成的該組中，優選三辛胺、三辛基膦和三乙胺。
6.根據權利要求1～5之一或多項的方法，其中鹼是氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，特別是氫氧化鈉。
7.根據權利要求1～6之一或多項的方法，其中烷基化劑是(C1-C6)-烷基滷，例如烷基氯、烷基溴、烷基氟或烷基碘，特別是甲基氯、乙基氯或丙基氯；硫酸(C1-C6)-二烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二戊基或二己基酯或二-(2-氯乙基)甲胺。
8.根據權利要求1～7之一或多項的方法，其中，每摩爾式Ⅱ化合物，使用2.1摩爾至2.4摩爾，特別是2.15摩爾至2.25摩爾的式Ⅲ烷基化劑，並且每摩爾式Ⅱ化合物，使用2.5摩爾至4摩爾，特別是2.8摩爾至3.2摩爾的鹼。
9.根據權利要求1～8之一或多項的方法，其中，每100重量％的式Ⅱ化合物，使用0.5重量％至5重量％，特別是1重量％至2重量％的式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物。
10.根據權利要求1～9之一或多項的方法，其中，烷基化反應在20～100℃，優選是30～40℃的溫度下進行。
11.根據權利要求1～10之一或多項的方法，其包括附加地使用一種式Ⅶ和/或Ⅷ的化合物，
這裡，R13至R20是相同的或不同的，並且各自獨立地是a)直鏈或支鏈的(C1-C20)-烷基，b)苄基或c)苯基，以及X-是陰離子。
12.根據權利要求11的方法，其中式Ⅶ和/或Ⅷ的化合物是氯化甲基三辛銨、氫氧化甲基三辛銨、氯化甲基三辛醯銨、氫氧化甲基三辛醯銨、氯化乙基三辛銨、氯化乙基三辛基鏻和溴化十六烷基三丁基鏻，特別是氯化甲基三辛基銨。
13.根據權利要求11或12的方法，其中，每100摩爾式Ⅱ化合物，使用10摩爾至300摩爾，特別是100摩爾至300摩爾式Ⅶ和/或Ⅷ化合物。
14.根據權利要求1～13之一或多項的方法，其中將式Ⅱ化合物溶解在一種溶劑中，該溶劑選自由(C5-C7)-脂族和(C6-C8)-環脂族烴，例如戊烷、2-甲基丁烷、已烷、2,2-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、1,2-二甲基環己烷和1,3-二甲基環己烷；芳族烴，例如甲苯、二甲苯、乙苯和異丙基苯；芳族和脂族滷代烴，例如氯苯、二氯甲烷、二氯丙烷和1,2-二氯乙烷；聚醚，例如乙二醇二丁醚、二甘醇乙基叔丁醚、聚乙二醇二丁醚、聚丙二醇二丁醚、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二乙醚、聚丙二醇二乙醚和聚丙二醇甲醚；雜環烴，例如N-甲基吡咯烷酮和吡啶；醚，例如四氫呋喃、二丁基醚、甲基叔丁醚，以及碳酸二甲酯和二甲基亞碸組成的該組中。
全文摘要
本發明涉及一種使式Ⅱ化合物烷基化的方法,其中與烷基化劑的反應在鹼和三烷基胺和/或三烷基膦的存在下進行。
文檔編號C07C255/33GK1222505SQ9812557
公開日1999年7月14日 申請日期1998年12月17日 優先權日1997年12月17日
發明者G·科爾伯, Ｈ－Ｗ·弗萊明, R·雷納特 申請人:德國赫徹斯特馬裡奧羅塞爾有限公司