α-氨基脒聚合物及其用途
2023-05-21 10:40:31 2
α-氨基脒聚合物及其用途
【專利摘要】本申請描述了α-氨基脒聚合物和通過使一種或多種胺與一種或多種異氰化物和一種或多種醛反應來製備α-氨基脒聚合物的方法。還提供了從市售原料製備α-氨基脒聚合物的方法，其中市售原料為外消旋或立體化學純的。α-氨基脒聚合物或其鹽形式優選為生物可降解的和生物相容的，且可用於多種藥物遞送系統中，並也可用於其他目的，諸如，例如，包衣、添加劑、賦形劑、塑料和材料等。由於這些α-氨基脒聚合物的氨基部分的存在，它們特別適於遞送多核苷酸。可製備含有本發明的α-氨基脒聚合物和多核苷酸的絡合物、膠束、脂質體或顆粒。本發明的α-氨基脒聚合物也可用於製備用於藥物遞送的微粒。考慮到它們緩衝其環境pH的能力，它們在遞送不穩定的藥物中是特別有用的。
【專利說明】α-氨基脒聚合物及其用途
[0001] 相關申請
[0002] 本申請根據35U.S.C. § 119(e)要求2011年12月16日提交的美國臨時專利申請 U. S. S. Ν. 61/576, 899的優先權，將其引入本申請作為參考。
[0003] 政府支持
[0004] 本發明是在美國政府的支持下，在美國國家衛生研究院（National Institute of Health)授權號NIH R01 EB000244下做出的。美國政府享有本發明的一定權利。
【背景技術】
[0005] 用核酸進行治療介入是治療人類疾病的有前景的策略。然而，將核酸安全並有效 地遞送至細胞仍然是顯著的障礙。已經徹底研究了基於病毒的遞送並顯示良好的功效，然 而關於毒性和免疫原性的顧慮限制了該途徑的臨床潛力。非病毒載體諸如陽離子聚合物目 前正作為有效的核酸遞送試劑日漸受到關注，這是由於它們所顯示的遞送潛力。為了使得 這些合成性載體臨床有效，它們必須滿足幾項標準：1)與核酸形成顆粒（如納米顆粒），2) 間接遞送（mediate delivery)至有關祀細胞中（轉染），3)低毒性、低免疫原性和生物可 降解性。儘管已取得了很大進展，仍存在顯著的挑戰，因為迄今為止仍然沒有FDA批准的利 用RNAi幹擾（siRNA)的治療或用於基因（DNA)療法的治療。增加可用聚合物的化學多樣 性可能幫助開發新的安全和有效的物質，並增加臨床成功的概率。
[0006] 基因療法儘管在實驗室中是有前景的，但是其用於治療疾病的潛力有待實現。將 遺傳物質轉化成治療的最初嘗試導致了臨床試驗中涉及的患者的癌症，並且在一些情況中 導致死亡。所述有害的結果不是歸因於遺傳物質，而是這些試驗中利用的病毒遞送系統。因 此，在開發具有病毒載體的遞送效率卻防止發生導致可觀察到的副作用（如癌症）的誘變 的合成物質方面引起了人們強烈的興趣。
[0007] 合成物質或非病毒遞送載體呈現為以獨特方式發揮作用的多種形式。已顯示聚合 物質諸如聚乙烯亞胺或聚（β_氨基酯）有效絡合DNA用於遞送至細胞。在這些類別的遞 送試劑中的聚合物通常含有胺官能團，其用於靜電結合至DNA而形成通過胞吞作用被細胞 吸收的納米顆粒。一旦進入細胞，這些氨基用於緩衝內體並由於質子海綿機理引起離子流 入。所引起的細胞內小泡的爆裂導致了顆粒的有效負荷的釋放，然後其自由的運動到表達 DNA的細胞核處。
[0008] 儘管基於RNA的療法的機理不同，但所述遞送系統的目標是相同的。為了展示活 性RNA必須絡合併經細胞內化。在許多情況中，聚合物質並不能有效地用於RNA遞送。這 可能是由於待遞送的治療性RNA的化學結構的差異，所述治療性RNA通常是在每個核糖環 上含有額外羥基部分的短的、線性碎片。這些差異使得適應於與短RNA鏈絡合的供選非病 毒途徑成為必需。已經用形成脂質體或捕獲RNA的脂質體-核酸複合物（lipoplexes)或 形成納米顆粒的物質實現了有前景的結果，所述物質通過細胞有效內化。
[0009] 用於形成基於脂質的遞送系統的物質通常由帶正電的首基和疏水尾組成。帶電 部分用於靜電結合帶負電的RNA，而疏水尾導致自組裝至親脂顆粒。所述陽離子脂質是有 前景的，但是仍然不能達到病毒載體實現的轉染率。在這一領域取得了很少進展，部分是 由於這些脂質或聚合物分子的受限的結構多樣性，這是獲取這些結構所需的困難的合成操 作導致的。因此，為了推進非病毒顆粒遞送系統，必要的是研究可導致能夠絡合RNA並使 物質穿梭於細胞膜的多樣化分子的化學轉化。迄今最成功的途徑由Anderson及其同事促 成，他們使用直接的簡單化學轉化生成了脂質樣陽離子物質和聚合物的庫。參見，例如PCT 申請
【發明者】A.J.維加斯, K.A.懷特海德, D.G.安德森, R.S.蘭格, J.R.多金 申請人:麻省理工學院