吡啶並[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制劑化合物及使用方法
2023-05-20 18:10:31 2
專利名稱：吡啶並[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制劑化合物及使用方法
吡啶並[3，2-d]嘧啶PI3S抑制劑化合物及使用方法概括性而言，本發明涉及用於治療由脂酶介導的疾病的化合物，所述疾病例如炎症、免疫疾病和癌症，更具體而言，本發明涉及能夠抑制PI3激酶活性的化合物。本發明還涉及所述化合物的使用方法，用於體外、在位、體內診斷或治療哺乳動物細胞或相關的病理疾病。磷脂醯肌醇(PI)是存在於細胞膜中的一種磷脂，它在細胞內信號轉導中起著重要作用。通過3』-磷酸化磷酸肌醇的細胞信號與多種細胞過程有關，例如惡性轉化、生長因子信號、炎症和免疫(Rameh等(1999) J. Biol Chem，274 :8347-8350)。負責產生這些磷酸化信號產物的酶，磷脂醯肌醇3-激酶(也稱為PI 3-激酶或PI3K)，最初被認為具有與病毒癌基因產生蛋白類和生長因子受體酪氨酸激酶有關的活性，它們能夠磷酸化磷脂醯肌醇(PI)及其在肌醇環的3』 -輕基的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol
2:358-60)。 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)為脂質激酶，它能夠使得脂質在磷酸肌醇的肌醇環的3-羥基殘基磷酸化(Whitman等(1988) Nature, 332 :664)。由PI3-激酶產生的3，-磷酸化的磷脂(PIP3s)作為第二信使，能夠積聚具有脂質結合域(包括plekstrin同源(PH)域)的激酶，例如Akt和磷酸肌醇-依賴性激酶-I (PDKl)。Akt與膜PIP3s的結合導致Akt易位至血漿膜，使得Akt與TOKl接觸，這可以激活Akt。腫瘤-抑制磷酸酶(PTEN)能夠使得PIP3去磷酸化，因此可以作為Akt激活的負向調節劑。PI3-激酶Akt和TOKl在多種細胞過程的調節中是非常重要的，包括細胞周期調節、增殖、存活、凋亡和運動性，是疾病的分子機制的主要因素，這類疾病為例如癌症、糖尿病和免疫性炎症(Vivanco等(2002)NatureRev. Cancer 2 :489 ;Phillips 等(1998) Cancer 83 :41)。PI3K 抑制是癌症靶向療法的有前景的機制(Maira 等(2009)Biochem. Soc. Trans. 37 :265-272)。PI3激酶是由p85和pllO亞基組成的異二聚體(Otsu等(1991)Cell 65:91-104;Hiles等(1992) Cell 70:419-29)。已經鑑定出四種不同I類的PI3Ks，分別稱為PI3K a、3、S和Y，每一種由不同的IlOkDa催化亞基和調節亞基構成。更具體地講，三種催化亞基(即pllO a、pllO P和pllO 8 )均與同一調節亞基p85相互作用；而pllO y與不同的調節亞基PlOl相互作用。人類細胞和組織中的這些PI3Ks中的每一種的表達模式也是不同的。pllO 8同種型與與免疫性炎症疾病有關的生物學功能有關，包括來自B-細胞受體的信號、T細胞受體的信號、肥大細胞和單核/巨嗜細胞的FcR信號，還與破骨細胞功能/RANKL 信號有關(Deane J 和 Fruman D A (2004)Annu. Rev. Immunol. 2004. 22 :563-98 ；Janas等，The Journal of Immunology, 2008,180 :739-746 ；Marone R等,Biochim. Biophy.Acta 2007,1784:159-185)。PI3K 8基因的缺失或者PI3K 8的催化性失活突變的選擇性引入導致B細胞增殖和信號的幾乎完全消失，同樣通過T細胞的信號也受到損害。本發明涉及具有PI3激酶抑制活性的吡啶並[3，2-d]嘧啶式I化合物，相對於與PllOa同種型的結合而言，這些化合物能夠選擇性地與pllO S同種型結合。式I化合物具有如下結構
人(NR5)n-R3
R4I及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。各個取代基，包括R1、R2、R3、R4和R5，如本文中所定義。本發明的另一方面提供了藥用組合 物，它含有式I化合物和可藥用的載體、助流齊U、稀釋劑或賦形劑。本發明的另一方面提供了藥用組合物，它還含有化療藥物。本申請也包括製備藥用組合物的方法，該方法包括使得本文中所述化合物與可藥用的載體混合。本發明包括用作治療活性物質的上述化合物。本發明還包括用於治療或預防由PI3激酶介導或與之有關的疾病或病症的上述化合物。本發明還包括用於治療或預防選自下列的疾病或病症的上述化合物癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常，還包括用於治療或預防由PI3激酶的pllO 8同種型介導的疾病或病症的上述化合物。本發明還包括上述用途，其中所述疾病或病症為選自下列的免疫疾病系統性和局部炎症、關節炎、與免疫抑制有關的炎症、器官移植排斥反應、過敏、潰瘍性結腸炎、克隆病、皮炎、哮喘、系統性紅斑狼瘡、乾燥症候群(Sj6gren5s Syndrome)、多重硬化症、硬皮病/系統性硬化症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鋁屑病。本發明還包括上述用途，其中所述疾病或病症為選自下列的癌症乳癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、惡性膠質瘤、成神經細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、胰腺癌、骨髓疾病、淋巴瘤、毛細胞癌、頰腔癌、鼻咽癌、咽喉癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經系統癌、霍奇金癌(Hodgkin』 S)、白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、肝癌和肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/惡性膠質瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌和腎盂癌、膀胱癌、子宮內膜癌(uterine corpus)、宮頸癌(uterine cervix)、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、口腔癌和喉頭癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和結腸絨毛腺瘤。本發明另一方面提供了式I化合物在生產用於治療選自下列疾病的藥物中的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常以及由PI3激酶(包括通過選擇性抑制PllO 6同種型)介導的疾病。本發明另一方面提供了式I化合物用於治療選自下列的疾病或病症的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常。本發明還涉及式I化合物在體外、在位和體內診斷或治療哺乳動物細胞、器官或相關病理疾病中的使用方法，所述疾病例如癌症、系統性和局部炎症、免疫性炎性疾病例如類風溼性關節炎、免疫抑制、器官移植排斥反應、過敏、潰瘍性結腸炎、克隆病、皮炎、哮喘、系統性紅斑狼瘡、乾燥症候群(Spgren5S Syndrome)、多重硬化症、硬皮病/系統性硬化症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、銀屑病，還涉及在一般性關節保護作用中的使用方法。本發明的另一方面提供了治療疾病或病症的方法，該方法包括給予患有下列疾病的患者式I化合物癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常以及由PI3激酶的PllO S、^或a同種型所介導的疾病。該方法還包括給予另 一種選自下列的治療藥物化療藥物、抗炎藥物、免疫調節劑、神經生長因子、用於治療心血管疾病的藥物、用於治療肝病的藥物、抗病毒藥物、治療血液疾病的藥物、治療糖尿病的藥物和治療免疫缺陷性疾病的藥物。本發明的另一方面提供了用於治療由PI3激酶的pllO 6同種型所介導的疾病的套盒，該套盒包含含有式I化合物的第一種藥用組合物和使用說明書。本發明的另一方面包括(i)在需要此類治療的個體中預防或治療由PI3K激酶激活所介導的疾病或病症的方法，該方法包括給予所述患者有效量的作為藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物或其可藥用的鹽，給藥可以根據本文中所述的任何方法進行；
(ii)在本文中所述任何方法中用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，特別是用於一或多種磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)介導的疾病在本文中所述任何方法中的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物的用途，特別是用於治療一或多種磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)介導的疾病；(iv)在本文中所述任何方法中的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物的用途，特別是用於生產用於治療一或多種磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)介導的疾病的藥物。現在詳細參考某些實施方案對本發明進行說明，其示例描述於隨附的結構式和分子式中。當結合列舉的實施方案對本發明進行說明時，應當理解，本發明不局限於這些實施方案。相反，本發明應當涵蓋所有的替代方案、修改和等同方案，它們也可以包含在如權利要求所定義的本發明的範圍內。本領域技術人員應當理解，可以採用本文中所述相似或等同的多種方法和材料實施本發明。本發明絕不僅限於所述方法和材料。在一或多個引用的文獻、專利和類似材料與本申請不同或有矛盾的情況下，包括但不限於定義的術語、術語使用、所述技術等，均以本申請為準。本文中使用的術語「烷基」是指1-12個碳原子(C1-C12)的飽和的直鏈或支鏈單價烴基，其中所述烷基可以任選被一或多個下述取代基獨立取代。在另一個實施方案中，烷基為1-8個碳原子(C1-C8)或1-6個碳原子(C1-C6)。烷基的示例包括但不限於甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、I-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(;[- 1'、異丙基、-11(013)2)、1_ 丁基(n_Bu、正 _ 丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2_ 甲基-I-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2- 丁基(s-Bu、仲 _ 丁基、_CH (CH3) CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔 _ 丁基、_C (CH3) 3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、
2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基_2_ 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)、3-甲基-I-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-I- 丁基(-CH2CH(CH3) CH2CH3)、I-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、
2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) )、2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH (CH3)CH2CH (CH3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C (CH3) (CH2CH3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3_ _■甲基 _2_ 丁基(_C (CH3) 2CH(CH3) 2)、3，3_ _■甲基 _2_ 丁基(_CH(CH3) C (CH3) 3> I-庚基、I-羊基等。
本文中使用的術語「亞烷基「是指1-12個碳原子(C1-C12)的飽和的直鏈或支鏈二價烴基，其中所述亞烷基可以任選被一或多個下述取代基獨立取代。在另一個實施方案中，亞烷基為1-8個碳原子(C1-C8)或1-6個碳原子(C1-C6)15亞烷基的實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、乙稀(-CH2CH2-)、丙稀(-CH2CH2CH2-)等。術語「鏈烯基」是指2-8個碳原子(C2-C8)並且具有至少一個不飽和位置(即碳-碳SP2雙鍵)的直鏈或支鏈單價烴基，其中所述鏈烯基可以任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代，包括「順式」和「反式」取向的基團，或者「E」和「Z」取向的基團。示例包括但不限於乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(-CH2CH = CH2)等。術語「亞鏈烯基」是指2-8個碳原子(C2-C8)並且具有至少一個不飽和位置(即碳-碳Sp2雙鍵)的直鏈或支鏈二價烴基，其中所述亞鏈烯基可以任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代，包括「順式」和「反式」取向的基團，或者「E」和「Z」取向的基團。示例包括但不限於亞乙烯基(-CH = CH-)、亞烯丙基(-CH2CH = CH-)等。術語「炔基」是指2-8個碳原子(C2-C8)並且具有至少一個不飽和位置(即碳-碳sp三鍵)的直鏈或支鏈單價烴基，其中所述炔基可以任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代。示例包括但不限於乙炔基(-C ^ CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C = CH)等。術語「亞炔基」是指2-8個碳原子(C2-C8)並且具有至少一個不飽和位置(即碳-碳sp三鍵)的直鏈或支鏈二價烴基，其中所述亞炔基可以任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代。示例包括但不限於亞乙炔基(-C ^ CH-)、亞丙炔基(亞炔丙基、-CH2C ^ CH-)
坐寸o術語「碳環」、「碳環基」、「碳環環」和「環烷基」是指具有3-12個碳原子(C3-C12)的單環或7-12個碳原子的雙環的單價非芳族飽和的或部分不飽和的環。具有7-12個碳原子的雙環碳環可以排列為例如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統,具有9或10個環原子的雙環碳環可以排列為雙環[5，6]或[6，6]系統，或者排列為橋連繫統，例如雙環[2. 2. I]庚烷、雙環[2. 2. 2]辛烷和雙環[3. 2. 2]壬烷。單環碳環的示例包括但不限於環丙基、環丁基、環戍基、1_環戍_1_稀基、1_環戍-2-稀基、I-環戍_3_稀基、環己基、I-環己-I-稀基、I-環己-2-烯基、I-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環i^一基、環十~■基等。「芳基」是指6-20個碳原子(C6-C2tl)的單價芳族烴基，除去母體芳族環系的一個碳原子上的一個氫原子而獲得。某些芳基在示例結構中表示為「Ar」。芳基包括雙環基團，包括與飽和的、部分不飽和的環或芳族碳環稠合的芳族環。典型的芳基包括但不限於衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯苯基、茚基、茚滿基、1，2_二氫萘、1，2，3，4_四氫萘基等的基團。芳基任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代。「亞芳基」是指6-20個碳原子(C6-C2tl)的二價芳族烴基，除去母體芳族環系的二個碳原子上的二個氫原子而獲得。某些亞芳基在示例結構中表示為「Ar」。亞芳基包括雙環基團，包括與飽和的、部分不飽和的環或芳族碳環稠合的芳族環。典型的亞芳基包括但不限於衍生自苯(亞苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯亞苯基、亞茚基、亞茚滿基、1，2—二氫萘、1，2，3，
4-四氫萘基等的基團。亞芳基任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代。術語「雜環」、「雜環基」和「雜環環」在本文中可以互換使用，是指3至約20個環原子的飽和的或部分不飽和的(即環中具有一或多個雙鍵和/或三鍵)碳環，其中至少一個環原子為選自氮、氧、磷和硫的雜原子，剩餘的環原子為C，其中一或多個任選被下述一或多個取代基獨立取代。雜環可以是具有3-7個環成員(2-6個碳原子和1-4個選自N、O、P和S的雜原子)的單環或者是具有7-10個環成員(4-9個碳原子和1-6個選自N、·O、P和S的雜原子)的雙環，例如雙環[4, 5]、[5, 5]、[5,6]或[6,6]系統。雜環描述於Paquette, Leo A. ,Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(現代雜環化學原理)，，(W. A. Benjamin, New York, 1968),特別是第 1、3、4、6、7 和 9 章；「The Chemistry ofHeterocyclic Compounds (雜環化合物化學)，Aseries of Monographs」(John Wiley &Sons, New York，1950 至今)，特別是第 13、14、16、19 和 28 卷;J. Am. Chem. Soc. (1960)82 5566。「雜環基」也包括其中雜環基團與飽和的、部分不飽和的環或芳族碳環或雜環環稠合的基團。雜環的示例包括但不限於吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻S暮烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁二烯基、氧雜環丁基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、環氧庚基(oxepanyl)、硫雜環庚燒基(thiepanyl)、氧氮雜萃基、二氮雜革基、硫氮雜萃基、2_批咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-批喃基、二嗔烷基、I，3- 二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環[3. 1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4. I. 0]庚烷基、氮雜雙環[2. 2. 2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲類。螺基團也包含在本定義的範圍內。其中2個環碳原子被氧代(=0)取代的雜環基團的示例為嘧啶酮基和1，I-二氧代-硫代嗎啉基。本文中的雜環基團任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代。「雜芳基」是指5-、6_或7-元環成員的單價芳族基團，包括5-20個原子的稠合環系(其中至少一個為芳族)，它含有一或多個獨立選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基的實例為吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑並吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異5惡唑基、噻唑基、P惡二唑基、^唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、噴唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、藥二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並5藥唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5- 二氮雜萘基和呋喃並吡啶基。雜芳基任選被一或多個本文中所述的取代基獨立取代。如果可能的話，雜環或雜芳基可以是碳(碳-連接的)或氮(氮-連接的)結合的。非限定性舉例說明，碳結合的雜環或雜芳基在下列位置上連接吡啶的2、3、4、5或6位；噠嗪的3、4、5或6位；喃啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位惡唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;異5惡唑、吡挫或異噻唑的3、4或5位；氮雜環丙烷的2或3位；氮雜環丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。非限定性的舉例說明，氮結合的雜環或雜芳基在下列位置上結合氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、IH-吲唑、苯並咪唑的I位；異口引哚或異吲哚啉的2位；嗎啉的4位；咔唑或P -咔啉的9位。術語「治療」是指治療性治療和預防性措施，其目的是預防或減緩(減輕)不期望的生理學改變或疾病，例如癌症的發展或擴散。為了本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於緩和症狀、降低疾病的嚴重程度、穩定(即不加重)疾病的狀態、延遲或減 慢疾病的進展、改善或緩和疾病狀態、緩解(部分或全部)，以上包括可察覺的和不可察覺的改變。「治療」也可以是指與沒有接受治療時的預期壽命相比接受治療後的壽命獲得延長。需要的治療的個體包括那些已經患病的個體以及那些有患病傾向的個體或者那些需要預防疾病的個體。短語「治療有效量」是指能夠達到下列情況的本發明化合物的量⑴治療或預防特定的疾病、障礙或病症；(ii)減輕、改善或消除特定疾病、障礙或病症的一或多個症狀；或(iii)防止或延遲本文中所述的特定疾病、障礙或病症的一或多個症狀的發作。在癌症的情況下，藥物的治療有效量可以減少癌細胞數量；減小腫瘤體積；抑制(即延緩至某種程度並優選終止)癌細胞向周圍器官的浸潤；抑制(即延緩至某種程度並優選終止)腫瘤轉移；將腫瘤生長抑制至某種程度；和/或將與癌症有關的一或多個症狀緩解至某種程度。可以在一定程度上阻止已有癌細胞的生長和/或殺死已有癌細胞的藥物可以是抑制細胞生長的藥物和/或細胞毒藥物。對於癌症治療而言，例如可以通過評價疾病進展時間(TTP)和/或測定響應率(RR)來衡量療效。本文中使用的「炎性疾病」是指任何疾病、病症或症候群，其中過度的或失調的炎性響應導致過度的炎性症狀、宿主組織的損害或組織功能的喪失。「炎性疾病」也是指由白細胞積聚和/或中性粒細胞趨化性所介導病理狀態。本文中使用的「炎症」是指由於組織損傷或破壞所引發的局部、保護性響應，它用於破壞、削弱或隔離(隔絕)有害的成分以及受損害的組織。炎症與白細胞積聚和/或中性粒細胞趨化性有明顯的關係。病原微生物和病毒感染可以導致炎症，非傳染性原因也可以導致炎症，例如創傷或心肌梗塞或中風後的再灌注、外源性抗原的免疫響應和自身免疫響應。因此，對於式I化合物的治療有響應的炎性疾病包括與特異性防禦系統的反應以及非特異性防禦系統的反應有關的疾病。「特異性防禦系統」是指對於特殊抗原的存在能夠做出反應的免疫系統組分。由特異性防禦系統的響應所導致的炎症的示例包括對外源性抗原的典型響應、自身免疫性疾病以及由T-細胞介導的遲髮型超敏響應。特異性防禦系統的炎性反應的示例還包括慢性炎性疾病、實體移植的組織和器官(例如腎和骨髓移植)的排斥反應以及移植物抗宿主病(GVHD)。
本文中使用的術語「非特異性防禦系統」是指由不具備免疫記憶的白細胞(例如，粒細胞和巨嗜細胞)所介導的炎性疾病。至少部分是由非特異性防禦系統導致的炎症的示例包括與下列疾病有關的炎症例如成人(急性)呼吸窘迫症候群(ARDS)或多器官損傷症候群；再灌注損傷；急性腎小球腎炎；反應性關節炎；具有急性炎性成分的皮膚病(dermatoses with acute inflammatory components);急性化胺性腦膜炎或其它中樞神經系統炎性疾病(例如中風)；熱損傷；炎性腸病；與粒細胞輸血相關的症候群；細胞因子誘導的毒性。本文中使用的「自身免疫性疾病」是指其中組織損害與體液或細胞-介導的對機體自身成分的響應有關的任何一類疾病。 本文中使用的「過敏性疾病」是指由過敏導致的任何症狀、組織損害或組織功能喪失。本文中使用的「關節炎性疾病」是指其特徵在於由各種病因所導致的關節的炎性損傷的任何疾病。本文中使用的「皮炎」是指其特徵在於由各種病因所導致的皮膚炎症的任何一大類皮膚疾病。本文中使用的「移植排斥反應」是指針對移植組織(例如器官或細胞(例如骨髓))的任何免疫反應，其特徵在於移植組織和周圍組織的功能喪失、疼痛、腫脹、白細胞增多和血小板減少。本發明的治療方法包括治療與炎細胞激活有關的疾病的方法。「炎細胞激活」是指通過增生性細胞響應的刺激(包括但不限於細胞因子、抗原或自體抗體)、可溶性介質(包括但不限於細胞因子、氧自由基、酶、前列腺素類或血管活性胺)的產生或者炎細胞中新介質或更多數量的介質(包括但不限於主要的組織相容性抗原或細胞粘附分子)在細胞表面的表達的產生所導致的誘導，所述炎性細胞包括但不限於單核細胞、巨嗜細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、粒細胞(即多形核白細胞(polymorphonuclearleukocytes)，例如中性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和嗜酸性粒細胞)、肥大細胞、樹突狀細胞、朗格漢斯細胞和內皮細胞。本領域技術人員應當理解，這些細胞中的這些表型中的一種或其組合的激活促進了炎性疾病的引發、持續或惡化。術語「NSAID」為「非甾體類抗炎藥」的首字母縮寫，是具有鎮痛、解熱作用(能夠降低升高的體溫並緩解疼痛而對意識無害)的治療藥物，在較高的劑量下，具有抗炎作用(減輕炎症)。術語「非甾體」用於使得這些藥物與甾體類區別開來，後者除了廣泛的其它作用外也具有相似的類花生酸抑制作用、抗炎作用。作為鎮痛藥，NSAIDs以其沒有麻醉作用而與眾不同。NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAIDs的適應症通常是用於治療伴有疼痛和炎症的急性或慢性疾病。NSAIDs通常用於下列疾病的症狀緩解類風溼性關節炎、骨關節炎、炎性關節病(例如強直性脊柱炎、銀屑病性關節炎、萊特症候群、急性痛風、痛經、轉移性骨痛、頭痛和偏頭痛、手術後疼痛、炎症和組織損害導致的輕度至中度疼痛、發熱和腎絞痛。大多數NSAIDs作為環氧酶的非選擇性抑制劑，能夠抑制環氧酶-I (C0X-1)和環氧酶-2(C0X-2)同工酶。環氧酶能夠促進自花生四烯酸形成前列腺素和血栓素，花生四烯酸自身通過磷脂酶A2衍生自細胞磷脂雙層。前列腺素在炎症過程中作為(除了其它方面外)信使分子。C0X-2抑制劑包括塞來昔布、依託昔布、羅美昔布、帕瑞昔布、羅非昔布和伐地昔布。術語「惡性腫瘤」是指或者是用於描述哺乳動物中的生理學疾病，其典型特徵在於細胞的生長失控。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。惡性腫瘤的示例包括但不限於癌、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴系統的惡性腫瘤。此類惡性腫瘤的更具體的示例包括鱗狀細胞癌(例如鱗狀上皮細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」))、肺腺癌和肺鱗癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質瘤、宮頸癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、夕卜陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。「化療藥物」為用於治療癌症的化學化合物，不管其作用機制為何。化療藥物的種類包括但不限於燒化劑、抗代謝物、紡錘體抑制劑植物生物鹼(spindle poisonplant alkaloids)、細胞毒/抗腫瘤抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗體、光敏劑和激酶抑制劑。化療藥物包括用於「靶向療法」和常規化療的化合物。化療藥物的示例包括厄洛替尼(TARCEVA , Genentech/OSIPharm.)、多西他賽(TAXOTERE ，Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No. 51-21-8)、吉西他濱(GEMZAR , Lilly)、PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9，Pfizer)、順鉬(順-二胺，二氯代鉬(II), CAS No. 15663-27-1)、卡鉬(CAS No. 41575-94-4)、紫杉醇(TAXOL , Bristol-MyersSquibb Oncology, Princeton, N.J.)、曲妥珠單抗(TIERCEPTIN ,Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2, 3,4,6,8-五氮雜雙環[4. 3. 0]壬-2,7，9-三烯-9-甲醯胺，CAS No. 85622-93-1，TlMODAR , TEMOBAL ,Schering Plough)、他莫西芬((Z)-2-[4-(I, 2- 二苯基丁 -I-烯基)苯氧基]-N,N- 二甲基乙胺，NOLVADEX , ISTUBAL VALODEX ；)、多柔比星(ABRIAMYCIN ), Akti-i/2, hppd 和雷帕黴素。化療藥物的更多的示例包括奧沙利鉬(ELOXATIN ,Sanofi)、硼替佐米
(VELCADE ,MiIlennium Pharm.)、舒尼替尼(SUNITINIB ^SUl 1248,Pfizer)、來曲唑(FEMARA , Ntwartis)、伊馬替尼甲磺酸鹽(GLEEVEC ⑩，Novartis)^XL-518(MEK 抑制劑，Exelixis, W02007/044515)、ARRY-886 (Mek 抑制劑，AZD6244, ArrayBioPharma, Astra Zeneca)、 SF-1126(PI3K 抑制 劑，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K 抑制劑，Novartis)、XL-147 (PI3K 抑制劑，Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟維司群(FASLODEX , AstraZeneca)、甲醯四氫葉酸(亞葉酸)、雷帕黴素(西莫羅司，RAI1AMUNE ,Wyeth)、拉帕替尼(TYKEKB_fGSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Ionafarnib)(SARASAR ， SCH 66336，Schering Plough)、索拉菲尼(^NEXAVAR , BAY43-9006, Bayer Labs)、吉非替尼(TRESSA ，AstraZeneca)、伊立替康(CAMPTOSAR , CPT-II, Pfizer)、替批法尼(ZARNESTRA , Johnson&Johnson)、ABRAXANE (Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白-引導的納米顆粒製劑(AmericanPharmaceutical Partners, Schaumberg, II)、凡德他尼(rINN，ZD6474，ZACTIMA , AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571 (SU 5271 ；Sugen)、西羅莫司脂化物(temsirolimus) ( TOMSEL ,Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎憐酸胺{TELrCYTA ⑩，TeMk)、塞替派和環磷醯胺(CYTOXAN , NEOSAR );烷基磺酸酯類，例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮雜環丙燒類，例如benzadopa、卡巴醌、meturedopa和uredopa ;氮丙唳類和methylamelamines,包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺(triethlenemelamine)、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺和trimethylomelamine ;多聚乙醯類(acetogenins)(特別是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(包括合成的類似物託泊替康)；苔蘚抑素；callystatin ;CC_1065(包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；cryptophycins (特別是 cryptophycin I^Pcryptophycin 8);多拉司他汀；多卡米星(包括合成類似物 Kff-2189 和 CB1-TM1) ；eleutherobin ；pancratistatin ；sarcodictyin ；spongistatin ;氮芥,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、chlorophosphamide、雌氮芥、異環磷醯胺、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、苯乙酸氮芥膽留醇酯、潑尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和ranimnustine ;抗生素類，例如烯二炔抗生素類(例如，加利車黴素、加利車黴素 Y II、加利車黴素 omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33 183-186);達內黴素、達內黴素A;雙磷酸酯類，例如氯膦酸；埃斯波黴素；新制癌菌素髮色團和相關色蛋白烯二炔類抗生素髮色團)、aclacinomysins、放線菌素、authramycin、偶氮絲氨酸、博萊黴素、放線菌素、carabicin、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素(chromomycinis)、更生黴素、柔紅黴素、地託比星、6-重氮基-5-氧代-L-正-売氨酸、嗎啉代_多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyirolino)-多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比·星、依索比星、伊達比星、奈莫柔比星、麻西羅黴素、絲裂黴素類例如絲裂黴素C、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素類、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黴黑素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝藥，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物，例如二甲葉酸、甲氨蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、氮胞苷、6-氮尿甙卡莫氟、阿糖胞苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素類，例如氟尿苷、屈他雄酮丙酸鹽、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺藥，例如氨基格魯米特、米託坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；氨基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖P定；bestrabucil ;比生群；edatraxate ；defofamine ;秋水仙胺；地卩丫醌；elfornithine ;依利醋銨；埃博黴素；依託格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；lonidainine ;美登木素生物鹼類，例如美坦辛和安絲菌素；米託胍腙；米託蒽醌；mopidanmol ；nitraerine ;噴司他丁 ；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2_乙基醯肼；丙卡巴肼多糖複合物(JHSNatural Products,Eugene,OR);丙亞胺；根黴素；西左非蘭；鍺螺胺；替奴佐酸；三亞胺醌；2，2』，2」_三氯代三乙胺；單端孢黴烯類(特別是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine);烏拉坦、長春地辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；gaCyt0Sine ;阿糖胞苷(「Ara_C」)；環磷醯胺；噻替派；6_硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉬類似物，例如順鉬和卡鉬；長春鹼；依託泊甙(VP-16);異環磷醯胺；米託蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(NAVELBINE#);鹽酸米託蒽醌注射液；替尼泊甙；依達曲沙；道諾黴素;氨基蝶呤;卡培他濱(XELODA ，Hoehe);伊班膦酸鹽；cpt-ii ;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000 ;二氟甲基鳥氨酸(DMFO);維生素A酸類，例如維A酸；以及上述任何藥物的可藥用的鹽、酸和衍生物。「化療藥物」的定義中也包括(i)調節或抑制作用於腫瘤的激素的抗激素藥物，例如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX ;他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和FARESTON (託瑞米芬檸檬酸鹽)；(ii)能夠抑制芳香酶的芳香酶抑制劑，它能夠調節腎上腺中雌激素的產生，例如4(5)-咪唑類、氨基格魯米特、MEGASE⑧(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN (依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、R1VTSOR (伏氯卩坐)、FEMARA⑩(來曲唑；N0Vartis)和 ARBC0DEX (阿那曲唑！AstraZeneca)；
(iii)抗雄激素類，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1，3_ 二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑，例如MEK抑制劑(W02007/044515) ； (v)脂激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸類，特別是那些能夠抑制與異常細胞增生有關的信號通路中的基因表達的寡核苷酸類，例如PKC-a、Raf和H-Ras，例如 oblimersen ( GENASENSE , Genta Inc.) ； (vii)核糖酶類，例如 VEGF 表達抑制劑(例如ANGIOZYME )和HER2表達抑制劑；(viii)疫苗，例如基因療法疫苗，如 ALLOVECTIN , LEUVECTIN 和 VAXID ; FROLEUK1N riL-2 ;(ix)拓撲異構酶 I 抑制劑，例如LURTOTECAN ； ABARELIX rmRH ； (x)抗血管生成劑，例如貝伐單抗(AVAS11N⑩，Genentech)； (xi)烷化劑,例如VNP-40101M或 cloretizine，奧沙利鉬(US 4169846、WO 03/24978m、WO 03/04505)、葡磷醯胺、馬磷醯胺、凡畢復(US 5041424)、潑尼氮芥；曲奧舒凡；白消安；伊羅夫文(iTOfluven)(醯基富烯)；penclomedine ;吡唑並吖啶(PD-115934) ;06_苄基鳥嘌呤；地西他濱(5-氮雜-2-脫氧胞苷)、溴他利星(brostallicin)、絲裂黴素 C(MitoExtra)、TLK-286 (TELCYTA )、替莫唑胺、曲貝替定(trabectedin) (US 5478932)、AP-5280 (順鉬形成的鉬酸鹽)、絲裂黴素和clearazide (氮芥(meclorethamine)) ； (xii)螯合劑，包括四硫代鑰酸鹽(W0 01/60814)、RP-697、嵌合的 T84. 66(eT84. 66)、釓膦維司(VAS0VIST )、去鐵胺(deferoxamine)和博來黴素，任選與電穿孔聯合應用；(xiii)抗癌疫苗，包括AVICINE (Tetrahedron Lett. 26 2269-70(1974))、奧戈伏單抗(0VAREX )、THERAT0PE (STn-KLH)、黑素瘤疫苗、靶向 Ras 蛋白突變的 GI-4000 系歹Ij (GI-4014、GI-4015 和 GI-4016)、GlioVax-U MelaVax、Advexin 或 INGN-201 (W0 95/12660)、Sig/E7/LAMP_1、編碼 HPV-16E7、MAGE-3 疫苗或 M3TK(W094/05304)、HER-2VAX、能夠刺激對腫瘤有特異性的T-細胞的ACTIVE、GM-CSF癌症疫苗、ICT-107 (ImmunoCellular Therapeutics)和李斯特菌屬單細胞質基因類疫苗；以及上述任何藥物的可藥用的鹽、酸和衍生物。在「化療藥物」的定義中也包括治療用抗體，例如阿侖珠單抗(Campatb)、貝伐單抗(AVASTIN , Genentech)、西妥昔單抗(ERBITUX , Imclone)、帕尼單抗(VECTIBIX , Amgcn) 、利妥昔單抗(RITUXAN , Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠單抗(0MNITARG ，2C4，Genentech)、由妥珠單抗_ERCEPTIN_, Genentech)、託西莫單抗(Bexxar, Corixia)和抗體藥物共軛物吉姆單抗奧佐米星
(MYLOTARG ，Wyeth)。與本發明的PI3K抑制劑組合使用的具有化療藥物治療價值的人源化單克隆抗體阿侖珠單抗、阿帕珠單抗、阿塞珠單抗、atlizumab、巴品珠單抗、貝伐單抗、bivatuzumab mertansine> ^ 3 Jfi (cantuzumab mertansine)珠單抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達珠單抗、依庫 _ 單抗(eculizumab)、依法珠單抗、依帕珠單抗、erlizumab、非維珠單抗、fontolizumab、吉姆單抗奧佐米星、伊珠單抗奧加米星、伊匹單抗(ipilimumab)、labetuzumab、林妥珠單抗、嗎妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗、莫微珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗、尼妥珠單抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奧馬佐單抗、帕利珠單抗、pascolizumab、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠單抗(pertuzumab)、pexelizumab、ralivizumab、蘭尼單抗(ranibizumab)、reslivizumab、reslizumab、resyvizumab、羅維珠單抗、魯利單抗、西羅珠單抗、siplizumab、縮圖珠單抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadocizumab、他利珠單抗、tefibazumab、塔西單抗(tocilizumab)、託利珠單抗(toralizumab)、曲妥珠單抗、tucotuzumab c elmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗和維西珠單抗。「代謝物」是具體化合物或其鹽在體內通過代謝所產生的產物。化合物的代謝物可以採用本領域技術人員已知的常規技術進行鑑定，採用試驗(例如本文中所述試驗)確定其活性。此類產物可以通過例如給藥化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶解等反應而產生。因此，本發明包括本發明化合物的代謝物，包括通過使得本發明化合物與哺乳動物接觸一段時間(該時間為足以獲得其代謝產物的時間)所產生的化合物。術語「藥品說明書」是指治療產品的商業包裝中通常所包括的說明書，它包括關於此類治療產品使用的適應症、用途、劑量、用法、禁忌症和/或警示等信息。術語「手性」是指具有鏡像對不重疊性特徵的分子，而術語「非手性」是指鏡像對具有重疊性的分子。術語「立體異構體」是指化學構成相同但是原子或基團的空間排列不同的化合物。「非對映異構體」是指具有兩個或多個手性中心並且其分子彼此並非鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理特性，例如熔點、沸點、光譜特徵和反應性。非對映異構體的混合物可以在高分辨分析方法中進行分離，例如電泳法和色譜法。「對映體」是指彼此鏡像不能重疊的化合物的兩種立體異構體。本文中使用的立體化學定義和慣例通常可以遵循S. P. Parker編輯的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company, NewYork ；Eliel, E.和 Wilen, S., 「有機化合物的立體化學(Stereochemistry of OrganicCompounds) 」, John ffiley&Sons, Inc. , New York, 1994。本發明化合物可以包含不對稱或手性中心，因而存在不同的立體異構形式。應當理解，本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體以及它們的混合物(例如外消旋混合物)，構成了本發明的一部分。許多有機化合物存在光學活性形式，即它們具有能夠使得平面偏振光的平面旋轉的能力。在光學活性化合物的描述中，前綴D和L或R和S用於表示該分子的手性中心的絕對構型。前綴d和I或(+)和(-)用於說明化合物所導致的平面偏振光旋轉的軌跡，(_)或I是指化合物為左旋的。前綴為(+)或d的化合物為右旋的。對於一個具體的化學結構而言，這些立體異構體是相同的，但是它們是彼此的鏡像。一種特殊的立體異構體也可以稱為對映異構體，此類異構體的混合物通常稱為對映體混合物。對映體的50 50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，它們可以出現在沒有立體選擇性或立體定向性的化學反應或方法中。術語「外消旋混合物」和「外消旋體」是指兩種對映體的等摩爾混合物，沒有光學活性。術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指通過較低的能量屏障即可相互轉換的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括通過質子遷移的互變現象，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺的異構化。化合價互變異構體包括通過某些結合電子的重排而產生的互變現象。本文中使用的術語「可藥用的鹽」是指本發明化合物的可藥用的有機或無機鹽。典型的鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、gentisinatc、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，I』 -亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。可藥用的鹽可以包括另一種分子的內含物，例如乙酸離子、琥珀酸離子或其它相反離子。相 反離子可以是任何有機或無機部分，它們能夠穩定母體化合物的電荷。另外，可藥用的鹽在其結構中可以具有一個以上的荷電原子。在可藥用鹽含有多個荷電原子的情況下，它也可以含有多個相反離子。因此，可藥用鹽可以含有一或多個荷電原子和/或一或多個相反離子。如果本發明化合物為鹼，則所期望的可藥用鹽可以通過本領域可用的任何適當方法製備，例如採用無機酸或有機酸處理游離鹼，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，所述有機酸例如乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、pyranosidyl acid(例如葡糖醒酸或半乳糖醒酸)、a輕基酸(例如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天門冬氨酸或穀氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如對甲苯磺酸或乙磺酸)等。如果本發明化合物為酸，則所期望的可藥用鹽可以通過任何適當方法製備，例如採用無機或有機鹼處理游離酸，所述鹼例如胺(伯、仲或叔胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等。適當的鹽的說明性示例包括但不限於衍生自下列的有機鹽胺基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及環胺(例如哌啶、嗎啉和哌嗪)；衍生自下列的無機鹽鈉、I丐、鉀、鎂、猛、鐵、銅、鋅、招和鋰。術語「可藥用的」表示物質或組合物必須與製劑中包含的其它成分和/或採用其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。「溶劑化物」是指一或多個溶劑分子與本發明化合物的結合物或複合物。形成溶劑化物的溶劑的示例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術語「本發明化合物」和「式I化合物」包括式I化合物及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物和可藥用的鹽以及前藥。本文中所給出的任何式應當代表具有通過結構式所描繪的結構的化合物以及某些變化或形式。特別的是，本文所給出的任何式的化合物可以具有不對稱中心，因此可能存在不同的對映體形式。如果式I化合物中存在至少一個不對稱碳原子，則該化合物可能存在光學活性形式或光學異構體混合物形式，例如外消旋混合物。所有的光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)均為本發明的一部分。因此，本文中所給出的任何式應當表示外消旋體、一或多個對映體形式、一或多個非對映異構體形式、一或多個阻轉異構體形式及其混合物。某些結構可能存在幾何異構體(即順式和反式異構體)、互變異構體或阻轉異構體。本文所給出的任何式也應當代表該化合物的水合物、溶劑化物和多晶型及其混合物。本文所給出的任何式也應當代表該化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有本文所給出的式所描繪的結構，但是一或多個原子被具有選定的原子質量或質量數的原子所替代。可以摻入本發明化合物中的同位素的示例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如 211(氘)、311(氚)、11(、13(、14(、15隊31 、32 、. sup. 18F、35S、36C1、125I。各種同位素標記的本發明化合物包括例如那些其中摻入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的化合物。此類同位素標記化合物可以用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術，例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射計算機斷層掃描(SPECT),包括藥物或底物組織分布試驗或患者的放射性治療。特別的是，18F或標記的化合物尤其適合用於PET或SPECT研究。另外，由於其具有較好的代謝穩定性，所以採用較重 的同位素(例如氘)的置換可以提供某些治療優勢，例如體內半衰期延長或劑量需要量降低。同位素標記的本發明化合物及其前藥通常可以通過實施本流程或實施例中以及下面所述製備方法中公開的方法採用易於獲得的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑而製備。另外，由於其具有較好的代謝穩定性，所以採用較重的同位素(特別是氘(即2H或D))的置換可以提供某些治療優勢，例如體內半衰期延長或劑量需要量降低或改善治療指數。應當理解，在本文中氘可以被認為是式(I)化合物中的取代基。此類較重的同位素(特別是氘)的濃度可以通過同位素富集因子定義。本文中使用的「同位素富集因子」是指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比值。如果本發明化合物中的取代基為氘，則該化合物中每個指定氘原子的同位素豐度至少為3500(每個指定氘原子具有52. 5%的氘摻入)、至少4000 (60 %的氘摻入)、至少4500 (67. 5 %的氘摻入)、至少5000 (75 %的氘摻入)、至少5500 (82. 5 %的氘摻入)、至少6000 (90 %的氘摻入)、至少6333. 3 (95 %的氘摻入)、至少6466. 7 (97 %的氘摻入)、至少6600 (99 %的氘摻入)或至少6633. 3 (99. 5 %的氘摻入)。在本發明化合物中，沒有具體指明為特別同位素的任何原子應當代表為該原子的任何穩定的同位素。除非另外說明，當一個位置具體指明為「H」或「氫」時，則該位置應當理解為表示其天然豐度同位素組成的氫。因此，在本發明化合物中，具體指明為氘(D)的任何原子應當是指氘，例如在上述範圍內的氘。式I化合物包括下式的化合物、其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、代謝物及可藥用的鹽
C0)
N
rYnY4^n
R2N^n-(NR5)r-R3
R4I
其中R1 選自 H、F、Cl、Br、I、N (R2) 2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N (R2)2' C1-C12 烷基、C2-C8 鏈烯基、C2-C8炔基、C6-C2tl芳基、C3-C12碳環基、具有3-20個環原子的雜環基、具有5-20個環原子的雜芳基、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞烷基)_(具有3-20個環原子的雜環基)_(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞燒基)-(具有3-20個環原子的雜環基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞燒基)-(具有3-20個環原子的雜環基)-C ( = 0)-(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞烷基)_(具有5-20個環原子的雜芳 基)、-(C1-C12亞烷基)_(具有3-20個環原子的雜環基)-(C1-C12 烷基)、-(C1-C12 亞烷基)-(C6-C20 芳基)-(C1-C12 烷基)、-(C1-C12 亞烷基)-(具有5-20個環原子的雜芳基)-(CrC12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-C( = 0)-(具有3-20個環原子的雜環基)、- (C1-C12 亞烷基)_N(R2)2、-(C1-C12 亞烷基)-NR2C ( = 0)R2、- (C1-C12 亞烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-N(C1-C12烷基)(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-NR2- (C1-C12亞烷基)-(具有5-20個環原子的雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-NR2- (C1-C12亞烷基)-(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-NR2- (C1-C12亞烷基)-NHC ( = 0)-(具有5-20個環原子的雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個環原子的雜環基)-N(C1-C12烷基)R2,-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個環原子的雜環基)-(C1-C12烷基)-N (C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亞烷基)-NR2-(具有3_20個環原子的雜環基)、-(C2-C12亞鏈烯基)_(具有3-20個環原子的雜環基)、_(具有3-20個環原子的雜環基)_(C1-C12烷基)、-NR2-(具有3-20個環原子的雜環基)、-C ( = 0)-(具有3-20個環原子的雜環基)和-C( = 0)-(C1-C12 烷基)，其中烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代F、Cl、Br、I、-CH3> _CH2CH3、-CH2CH(CH3)2^ -CH2OH, -CH2CH20H、-C (CH3) 20H、-CH (CH3) 2、-CH (OH) CH (CH3) 2、-C(CH3)2CH2OH' -CH2CH2SO2CH3, _CN、-CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C (CH3)2CO2CH3, -CO2C (CH3) 3、-COCH(OH) CH3, -COCH (CH3) 2、-CONH2、-CONHCH3> -CON (CH3) 2 > -C (CH3)2CONH2, -NO2、-NH2、-NHCH3> -N(CH3)2' -NHCOCH3> -N(CH3)COCH3 > -NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3' -S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3, -CH2OCH3, -S (0) 2CH3、環丙基、氧雜環丁基和嗎啉代；R2和R4獨立選自H、C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、-具有3-20個環原子的雜環基、C3-C12碳環基、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3_20個環原子的雜環基)、_ (C1-C12亞烷基)-C( = 0)-(具有3-20個環原子的雜環基)、_ (C1-C12亞烷基)-(C6-C2tl芳基)和-(C1-C12亞烷基)-(具有5-20個環原子的雜芳基)，其中烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代F、Cl、Br、I、-CH3>-CH2OH, _CN、-CF3>-CO2H, -COCH3> -COC (CH3) 3、-COCF3> _CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3,-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3)2, -S (0) 2N (CH3)2, -SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3 ；R3選自C6-C2tl芳基、具有3-20個環原子的雜環基和具有5_20個環原子的雜芳基，它們每一個任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-CH2CN' -CN、-CHT2,-CF3 > -CH2CF3' -CF2CH3' -CH2OH' -CH2CH2OH' -CH (CH3) OH、-CH (CH3) OCH3 >-C02H、-CONH2、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCOCH3' -OH、_0CH3、-SH、-NHC ( = 0)NHCH3>-NHC( = 0)NHCH2CH3、_S(0)2CH3、環丙基、吡咯烷-I-基、3-甲氧基氮雜環丁 _1_基和氮雜環丁-I-基；R5 選自 H、C1-C12 燒基、C2-C8 鏈稀基、C2-C8 塊基、-(C1-C12 亞燒基)-(C3-C12 碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-C ( = 0)-(具有3-20個環原子的雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亞烷基)-(具有
5-20個環原子的雜芳基)，其中烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選被-個或多個獨立選自下列的基團取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、-CN、_CF3、-C02H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2 > -SCH3、-CH2OCH3 和 _S (0) 2CH3 ；且n 為 0 或 I。還應該理解，涉及本文中所述的具體基團R1、R2、R3、R4和R5的每一個實施方案可以與涉及本文中所述的其它基團R1、! 2、! 3、! 4和R5的其它實施方案組合使用。式I化合物的示例性實施方案包括如下定義的化合物，其中R1選自下列結構
權利要求
1.化合物，該化合物選自式I化合物、其立體異構體、幾何異構體、互變異構體及藥學上可接受的鹽
2.權利要求I的化合物，其中R1選自下列結構
3.權利要求2的化合物，其中R1選自下列結構-CH2OH
4.權利要求I的化合物，其中R1選自下列結構
5.權利要求4的化合物，其中R1選自下列結構
6.權利要求I的化合物，其中R2或R4獨立選自C1-C12烷基，任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH,-CN、-CF3>-C02H,-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3> -C ON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3' -NHC OCH3> -NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3' -S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3。
7.權利要求I的化合物，其中R2或R4獨立為CH3,或者其中R2和R4分別為H。
8.權利要求I的化合物，其中R3選自
9.權利要求8的化合物，其中R3選自
10.權利要求8的化合物，其中鏟選自
11.權利要求9的化合物，其中R3選自
12.權利要求I的化合物，該化合物選自 2-(1-((2-(2-甲基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2醇， 2-(1-((2-(2-環丙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2_d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-甲基苯並呋喃-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲差)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-乙基-I-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)甲基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-吲唑-3 (2H)-酮， 2-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲醇， 2-(1- ((2- (1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1- ((2- (1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- ((3-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁 _1_基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 2-(1-((2-(2-異丙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(2-異丙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-6-((3-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁-I-基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， (S)-2-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， (R)-2-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-((2-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (3- ((2- (2-異丙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮雜環丁 -I-基-2-甲基丙酸甲基酯， (2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)甲酮， (4- (2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)(2- (2-異丙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲酮， 2-(1-((2-(2-(1，1_ 二氟乙基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (4- ((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙醯胺， 2-(1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (4- ((2- (1H-吲哚-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙醯胺， 2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙醯胺， 4-(6-((3-(4，4_二氟哌啶-I-基)氮雜環丁-I-基)甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 4-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環丁 -3-基)嗎啉， 4-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_·6_基)甲基)氮雜環丁 -3-基)哌嗪-2-酮，2-(1- ((2- (1H-吲哚-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-((3-(1,1- 二氧代)硫代嗎啉代氮雜環丁 _1_基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶4-基)嗎啉， 4-(2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- ((4-(氧雜環丁烷_3_基)哌啶-I-基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 4-(I-((2-(2-乙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環丁-3-基基)嗎啉， 2-(I-((2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1- ((2- (1H-吲哚-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，和 4-(I-((2-(2-乙基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環丁 -3-基)哌嗪-2-酮。
13.權利要求I的化合物，該化合物選自 2-(1-((2-(2-甲基-IH-吲哚-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2_d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-甲酸叔-丁酯， 2-(1- ((2- (1H-吲唑-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶並[3，2_d]嘧啶_4_基)嗎啉， I-(((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)(甲基)氨基)-2_甲基丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(1-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， N-(((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺， I-((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇， 4-(6-((3，3_ 二甲基吡咯烷-I-基)甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， N-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊醯胺， 4-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)嗎啉， N-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)異丁醯胺， I-(4-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 1-(4-((2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-基)-2-甲基丙-I-酮， (S)-4-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮雜環丁 -3-基)嗎啉， 2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)丙-2-醇， 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺， 2-(I-((2-(2-( 二甲基氨基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶並[3，2_d]嘧啶-4-基)嗎啉， 5-(6- ( 二氟甲基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-甲基嘧啶_2_胺 2-(1-((4-嗎啉代-2-(2-(三氟甲基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-( 二氟甲基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)甲基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯並[d]咪唑-2-基)乙腈， ·4，4' -(6-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶_2，4-二基)二嗎啉，2-(1-((2-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-5-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2_d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5- (6- ( 二氟甲基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， N，N- 二 -甲基-1-(4-嗎啉代-6-((3-(1,1- 二氧代)硫代嗎啉代氮雜環丁 -I-基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯並[d]咪唑-2-胺， (S)-I-(4-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 2-(I-((2-([I，2，4]三唑並[1,5-a]吡啶_5_基)-4-嗎啉代吡啶並[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， N，N-二甲基-I-(4-嗎啉代-6-((3-嗎啉代氮雜環丁-I-基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯並[d]咪唑-2-胺， 2-(1-((2-(2-羥基乙基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，4-(2-(2-( 二氟甲基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-6-((3-(1，I-二氧代)硫代嗎啉代氮雜環丁-I-基)甲基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 2-(1-((2-(2-甲氧基-IH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 1-(4-((2-(2-(二氟甲基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 4-(1-((2-(2-(二氟甲基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮雜環丁 -3-基)嗎啉， 2-(1-((4-嗎啉代-2-(2-(2，2，2-三氟乙基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5-(4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-甲氧基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 2-(1-((2-(2-(氮雜環丁-I-基)-lH-苯並[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-((4-嗎啉代-2-(2-(吡咯烷-I-基)-IH-苯並[d]咪唑-I-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5-(4-嗎啉代-6-(吡咯烷-I-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 4-(1-((2-(1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環丁 -3-基)嗎啉， 4-(1-((2-(2-甲基-IH-苯並[d]咪唑-4-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環丁-3-基)嗎啉， 5-(6-異丙氧基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(氮雜環丁-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(3-甲氧基氮雜環丁-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺， 5-(6-(環丁基甲氧基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-(6-(3-氟氮雜環丁 -I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N- 二甲基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-胺， 5-(4,6- 二嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶-2-胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N-二乙基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶_6_胺， 5-(6-(環丙基甲氧基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(異丙硫基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺， 5-(4-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶並[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺，2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-異丙基-N-甲基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-6-胺， 5-(4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-環丙基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(7-甲基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-(7-環丙基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 4-(2，7-雙(3-甲氧基氮雜環丁-I-基)吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 5-(7-(3-甲氧基氮雜環丁-I-基)-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺，和 5-(7-異丙氧基-4-嗎啉代吡啶並[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
14.藥用組合物，該藥用組合物含有權利要求1-13中任一項的化合物和藥學上可接受的載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
15.權利要求14的藥用組合物，該藥用組合物還含有化療劑。
16.用作治療活性物質的權利要求1-13中任一項的化合物。
17.權利要求1-13中任一項的化合物在治療選自下列的疾病或病症中的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常以及由PI3激酶PllO 8同種型介導的疾病或病症。
18.權利要求1-13中任一項的化合物在製備治療選自下列疾病或病症的藥物中的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常以及由？13激酶？110 6同種型介導的疾病或病症。
19.權利要求1-13中任一項的化合物，用於治療選自下列的疾病或病症癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常以及由PI3激酶pi 10 S同種型介導的疾病或病症。
20.治療選自下列的疾病或病症的方法癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌功能異常和神經異常以及由PI3激酶pllO S同種型介導的疾病或病症，該方法包括給予患有所述疾病或病症的患者治療有效量的權利要求1-13中任一項的化合物。
21.如上文所述的本發明。
全文摘要
本發明公開式(I)化合物，包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、代謝物及藥學上可接受的鹽，這些化合物可以用於抑制P13K的δ同種型並可用於治療脂激酶介導的疾病，例如炎症、免疫疾病和癌症。本發明還公開使用式(I)化合物在體外、在位和體內用於診斷、預防或治療哺乳動物細胞此類疾病或相關病理狀況的方法。
文檔編號C07D471/04GK102762565SQ201180010478
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月18日 優先權日2010年2月22日
發明者B·張, B·薩菲納, D·P·薩瑟琳, G·卡斯塔涅多, M·C·盧卡斯, Z·K·斯威尼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司