β模擬劑的結晶水合物及其作為藥物的用途的製作方法

2023-05-20 18:14:01

專利名稱：β模擬劑的結晶水合物及其作為藥物的用途的製作方法
後模擬劑的結晶水合物及其作為藥物的用途本發明涉及R-6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙 基氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽的對映異構體純的結晶水合物及其 基於自身或與一種或多種其它活性物質組合作為長效0模擬劑用於治療呼吸性疾病的活 性。
背景技術：
0模擬劑(0 -腎上腺素能物質)在現有技術中是已知的。例如，關於這方面，可 參考US 4，460，581的公開內容，其提出以0模擬劑治療多種疾病。為了以藥物治療疾病，通常需要製備具有更長活性持續時間的藥物。一般，這確 保有此需要的體內的活性物質的濃度使得治療效果保持更長的時間，不需要再頻繁給予藥 物。此外，給予活性物質的間隔時間拉長可以提高患者生活質量。尤其需要製備可一天給藥一次(單劑量)的藥物組合物。一天給藥一次使用藥物 的優點在於使患者相當快地習慣在一天的某段時間規律服藥。R-6-羥基-8-{l-羥基-2-[2_(4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮為長效0模擬劑，且具有以下式1化學結構， 當作為治療呼吸性疾病的藥物時，優選通過吸入給藥。裝入適宜膠囊(吸入器)的 合適的可吸入粉末可利用相應的粉末吸入器給藥。或者，可利用適宜的可吸入氣霧劑給藥。 亦包括粉末化的可吸入氣霧劑，其包含例如作為推進氣體的HFA134a、HFA227或其混合物。適於通過吸入給藥藥物活性物質的上述組合物的正確製備方法基於與活性物質 本身性質相關的多種參數。不限制於此，這些參數的實例有初始物質在各種不同環境條件 下的穩定性、在藥物製劑製備期間的穩定性與在最終藥物組合物中的穩定性。用於製備上 述藥物組合物的藥物活性物質應儘可能純，且必需確保其在各種環境條件下長期儲存的穩 定性。絕對必須防止使用其中除了活性物質外還包含(例如)其分解產物的藥物組合物。 在此情況下，膠囊中活性物質含量可能低於指定量。溼氣的吸收會因吸收水分增加重量而降低藥物活性物質含量。容易吸收溼氣的藥 物組合物必須在儲存期間加以保護防止潮溼，例如添加適宜的乾燥劑或將藥物儲存於防潮 的環境中。此外，如果藥物暴露於未以任何方式保護防止潮氣影響的環境中，在製備期間吸 收的溼氣會降低藥物活性物質含量。藥物在製劑中的均勻分布亦為關鍵因素，尤其當給予低劑量藥物時。為確保均勻 分布，活性物質的粒度可(例如通過研磨)降至適宜的程度。吸入給藥的活性物質(例如， 以粉末形式)的另一重要方面是因為僅一定大小的顆粒可以吸入肺中。這些與肺結合的 顆粒(可吸入部分)的粒度為2至5i!m。為得到相應粒度的活性物質，需要再次研磨處理(稱為微粉化)。由於必須儘可能避免研磨(或微粉化)所致藥物活性物質分解的副作用，因此盡 管制備期間需要嚴格條件，活性物質在研磨期間仍絕對必須高度穩定。只有活性物質在研 磨期間足夠穩定，才可能以可重現的方式製備總是包含規定量的活性物質的均質藥物制 劑。製備所需藥物製劑的研磨方法中可能產生的另一問題為該方法引起的能量輸入及晶體 表面上的壓力。這可能在某些環境下導致多晶型變化、無定形構型變化或晶格變化。由於 藥物製劑的藥物質量要求活性物質應一直具有相同的晶型，因此結晶活性物質的穩定性與 性質亦應嚴格遵守該觀點的要求。藥物組合物中藥物活性物質的穩定性對於決定具體藥物的儲存期亦是重要的；儲 存期為在無任何風險下可給藥藥物期間的時間長短。因此，在不同儲存條件下，上述藥物組 合物中藥物的高度穩定性對患者與製備商為另一益處。除上述條件，應當了解可改善其物理與化學穩定性的藥物組合物的固體形態的任 何變化均可比穩定性較低的相同藥物產生更明顯的益處。因此本發明目的為提供化合物1的新的穩定晶型，其滿足如上述對藥物活性物質 的嚴格要求。發明詳述現已發現上述目的可通過通式1化合物實現。因此本發明涉及化合物1的結晶水 合物。 化合物1的結晶水合物的特徵在於熔點為112°C。該特徵優選通過熱分 析(DSC/TG)進行。該新晶型的特徵亦在於X-射線粉末圖在d = 7.05 A、6.83 A, 6.45 A, 4.75 A與4.64 A具有特徵性X-射線衍射。優選化合物1的結晶水合物，其特徵在於其包含1至2個，尤其優選1. 4至1. 6個， 尤其為1.5個水合分子。脫水在相當寬的溫度範圍50-120°C之間進行。當物質熔化時，在TG實驗中 觀察到失重最大。總乾燥失重通常在6-7%之間，且純粹因釋放水而引起。這通過TG/ IR實驗得到證實，其中通過IR光譜分析氣相中排出的揮發性餾分。除了水以外，未發現 其它溶劑。根據該乾燥失重，得到的結論為該相應水合物的化學計量相當於倍半水合物 (C21H26N205XHC1X1. 5H20)。本發明進一步涉及藥物組合物，其特徵在於其包含化合物1的結晶水合物。這些 組合物優選用於治療呼吸性疾病。本發明進一步涉及化合物1的水合物在製備用於治療呼 吸性疾病的藥物組合物中的用途。本發明優選涉及上述通式1的化合物在製備用於治療選自下列的呼吸性疾 病的藥物組合物中的用途不同起源的阻塞性肺病、不同起源的肺氣腫、限制性肺病(restrictive pulmonary diseases)、間質性肺病、囊性纖維化、不同起源的支氣管炎、支氣管擴張、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)及所有形式的肺氣腫。式1化合物優選用於製備治療選自下列的阻塞性肺病的藥物組合物C0PD(慢性 阻塞性肺病)、支氣管哮喘、兒科哮喘、重度哮喘、急性哮喘發作及慢性支氣管炎，且根據本 發明特別優選使用其製備用於治療支氣管哮喘的藥物組合物。亦優選地，式1化合物用於製備治療因COPD(慢性阻塞性肺病)或α -蛋白酶抑 制因子缺乏症引起的肺氣腫的藥物組合物。亦優選地，式1化合物用於製備治療選自下列的限制性肺病的藥物組合物變應 性肺泡炎、因與工作相關的毒素引起的限制性肺病(如石棉肺或矽肺)、以及因肺腫瘤 (例如淋巴癌(lymphangiosis carcinomatosa)、支氣管肺泡癌、淋巴瘤)引起的限制。亦優選地，式1化合物用於製備治療選自下列的間質性肺病的藥物組合物因感 染，例如病毒、細菌、真菌、原生動物、蠕蟲或其它病原體感染引起的肺炎，因多種因素，例如 吸氣與左心功能不全引起的肺炎，輻射引起的肺炎或纖維化，膠原性疾病，例如，紅斑狼瘡、 全身性硬皮病或結節病、肉芽腫，例如，伯克氏病(Boeck's disease)、特發性間質性肺炎或 特發性肺纖維化(IPF)。亦優選地，通式1化合物用於製備治療囊性纖維化或粘液粘稠病的藥物組合物。亦優選地，通式1化合物用於製備治療支氣管炎(如，因細菌或病毒感染引起的支 氣管炎、過敏性支氣管炎與中毒性支氣管炎)的藥物組合物。亦優選地，通式1化合物用於製備治療支氣管擴張的藥物組合物。亦優選地，通式1化合物用於製備治療ARDS (成人呼吸窘迫症候群)的藥物組合 物。亦優選地，通式1化合物用於製備治療肺氣腫(例如吸氣或吸入有毒物質與外來 物質後的中毒性肺氣腫)的藥物組合物。尤其優選地，本發明涉及式1化合物在製備用於治療哮喘或COPD的藥物組合物中 的用途。亦特別重要的是上述式1化合物在製備用於一天給藥一次治療炎性及阻塞性呼吸 性疾病，尤其用於一天給藥一次治療哮喘或COPD的藥物組合物中的用途。本發明亦涉及一種治療上述疾病的方法，其特徵在於給藥治療有效量的一種或多 種上述通式1化合物。本發明進一步涉及治療哮喘或COPD的方法，其特徵在於一天給藥一 次治療有效量的一種或多種上述通式1化合物。適於給藥的藥物組合物為可包含化合物1的結晶水合物的那些可吸入性溶液或 用於吸入給藥的粉末製劑。亦適宜的為包含化合物1的結晶水合物及其它活性物質的 藥物組合物，該其它活性物質選自下列的一種或多種化合物抗膽鹼能藥、皮質類固醇、 PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺劑、PAF-拮抗劑與 PI3-激酶抑制劑或其中兩種或三種的組合。藥物組合，其包含權利要求1至5中任一項的式1結晶水合物。因此由化合物1的水合物製備的溶液可用於吸入活性物質。該溶液可由本領域中 已知的方法組成及製備。通常，此種可吸入的溶液包含·活性物質或活性物質組合；此時指化合物1的水合物或化合物1的水合物與一 種或多種下述組合對象(combination partner)的組合，優選的組合對象選自抗膽鹼能藥、皮質類固醇與PDE4-抑制劑和PI3-激酶抑制劑， 作為溶劑的水或水/乙醇混合物， 苯扎氯銨， 乙二胺四乙酸二鈉(任選為二水合物)及 酸，例如，檸檬酸或HC1，以調節溶液pH。可吸入溶液可通過推進氣體或利用用於不含推進劑給藥的裝置給藥。用於計 量液態藥物組合物的不含推進劑的用於吸入給藥的裝置描述於例如國際專利申請W0 91/14468" Atomizing Device and Methods"和TO 97/12687，參考附圖 6a與6b 中的詳細 描述。例如，但並不限於，此種可吸入溶液可具有以下組分。在純化水或注射用水中，100ml 藥物製劑包含 或100ml藥物製劑包含 實驗部分具體化合物1的製備已知於W0 2004-045618，水合物通過從水溶液中結晶獲得。 為此，例如將5g化合物1加入到100ml溶液(包含苯扎氯銨、乙二胺四乙酸二鈉，並用檸檬 酸調至pH 3-4)中，在10°C水浴中攪拌儲存7天。結晶產物由X-射線粉末衍射與熱分析 (DSC/TG)進行更深入的分析。X-射線粉末圖(

圖1)用於測量的X-射線粉末衍射儀的參數採用加裝位置敏感檢測器的STOE Stadi P X_衍射粉末衍射儀，以彎曲光鍺 (curved germanium) (111)為主線單色器波長的傳送模式測定CuKa丨，？1.540598 A; X-射線管的功率40kV，40mA ；檢測範圍3_40° 2 0下表顯示的是1的水合物的特徵性X-射線衍射強度(經過標準化，最高達 30° 2 0)。如本領域技術人員所知，衍射強度可根據樣品的製備變化。以下特定強度為對 於化合物1的水合物測量，不能轉換成任何其它測量。
7 熱分析(DSC/TG-圖譜，圖2)與所採用熱分析DSC裝置相關的技術數據Mettler Toledo製備的DSC822 ；加熱 速率:10K/分鐘；坩堝類型多孔鋁坩禍；氣氛:N2，80ml/分鐘流速；重量12. 4mg。與所採用熱分析TG裝置相關的技術數據由Mettler Toledo製備的具有IR電偶 (Nicolet FT-IR 4700)的TGA/SDTA 851用於分析分離的揮發性餾分；加熱速率10K/分 鍾；坩堝類型開口式氧化鋁坩堝；氣氛N2，20ml/分鐘流速；重量27. 8mg。取得X-射線粉末圖的化合物1的水合物在約112 °C下熔化脫水。乾燥失重 (-6. 8%水)顯示水合物(以其化學計量表示)相當於倍半水合物。倍半水合物的理論幹 燥失重C21H26N205xHCIxl. 5H20 = = = > C21H26N205xHCI+1. 5H20M = 449.9M = 422.9M = 27.0Am = 6.4%組合
式1化合物可單獨或與式1的其它活性物質組合使用。如果需要，式1化合物亦 可與W組合使用，其中W表示藥理學活性物質，且(例如)選自抗膽鹼能藥、皮質類固醇、 PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、HI-抗組胺劑、PAF-拮抗劑與 PI3-激酶抑制劑。此外，W的雙重或三重組合可與結構式1的化合物組合。W的組合可為， 例如-W表示抗膽鹼能藥時，與0模擬劑、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或 LTD4-拮抗劑組合，-W表示皮質類固醇時，與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，-W表示PDE4-抑制劑時，與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，-W表示EGFR-抑制劑時，與LTD4-拮抗劑組合。所採用的抗膽鹼能藥優選選自下述化合物噻託銨鹽(tiotropium salt)(優選 溴鹽)、氧託銨鹽(oxitropium salt)(優選溴鹽)、氟託銨鹽(flutropium salt)(優選溴 鹽)、異丙託銨鹽(ipratropium salt)(優選溴鹽)、格隆銨鹽(glycopyrroniumsalt)(優 選溴鹽)、曲司銨鹽(trospium salt)(優選氯鹽)、託特羅定(tolterodine)。在上述鹽中， 陽離子為藥理活性組分。上述鹽的陰離子可優選包含氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷 酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸 根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或對甲苯磺酸 根優選作為抗衡離子。所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽尤其優選。其它特定化合物為-託品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、-東茛菪醇2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、-東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、-託品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、-託品醇3，3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、-東茛菪醇3，3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、-託品醇4，4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、-東茛菪醇4，4'- 二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、_託品醇3，3' -二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、-東莨菪醇3，3'- 二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、-託品醇9-羥基_芴-9-甲酸酯甲溴化物、_託品醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、-東莨菪醇9-羥基_芴-9-甲酸酯甲溴化物、-東莨菪醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、_託品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、-東莨菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、-環丙基莨菪醇二苯乙醇酸酯甲溴化物、_環丙基莨菪醇2，2_ 二苯基丙酸酯甲溴化物、-環丙基茛菪醇9-羥基_咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、_環丙基茛菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、
-環丙基莨菪醇9-甲基_咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、-環丙基莨菪醇9-羥基_芴-9-甲酸酯甲溴化物、-環丙基茛菪醇甲基4，4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、-託品醇9-羥基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、-東茛菪醇9-羥基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、_託品醇9-甲基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、-東莨菪醇9-甲基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、-託品醇9-乙基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、-託品醇9-二氟甲基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、-東莨菪醇9-羥基甲基_咕噸-9-甲酸酯甲溴化物；作為皮質類固醇的優選化合物選自潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松 (prednisone)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、 倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、 氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈 德(rofl印onide)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地夫可特 (deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26 與-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]_11_羥基_16_甲基_3_氧代-雄 甾-1，4- 二烯-17-硫代羰酸氟甲基酯、-(S)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙醯氧基-雄甾_1，4_ 二 烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、-艾潑諾(etiprednol)二氯乙酸酯任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式及任選呈其鹽及衍生物、其 溶劑合物及/或水合物形式。任何提及的類固醇包括其可能存在的任何鹽或衍生物、水合 物或溶劑合物。類固醇的可能鹽類與衍生物可為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、磺基苯甲酸 鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。可使用的PDE4-抑制劑優選為選自下列的化合物恩丙茶鹼(enprofyllin)、 茶鹼、羅氟司特(roflumilast)、艾利弗(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特 (tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利米斯特(lirimilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、 阿替唑倉(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325. 366、D-4396 (Sch-351591)、 AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V_11294A、 Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370 與-N- (3，5- 二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4- 二氟甲氧基_3_環丙基甲氧基苯甲醯 胺-(-)對-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基_1，2，3，4，4a，10b_ 六氫 _8_ 甲氧基 _2_ 甲基 苯並[s][l，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺- (R) - (+) -1- (4-溴苄基)-4- [ (3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]_2_吡咯烷酮-3_(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4_N' -[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄 基)_2_吡咯烷酮-順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸]
-2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己酮-順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇]_(R)-(+)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯-(S)-(-)_[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯-9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3. 4_c]-1，2，4-三 唑並[4. 3-a]吡啶-9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑並[3. 4_c] _1，2，4_ 三唑 並[4. 3-a]吡啶，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式以及任選呈其藥理學上可接 受的酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。根據本發明，3模擬劑的酸加成鹽優選選自 氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬 酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽與對甲苯磺酸鹽。所用的LTD4-拮抗劑優選為選自下列的化合物孟魯司特(montelukast)、 普倉司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、 MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 與-1-(((R) - (3- (2- (6，7- 二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_3_ (2- (2-羥基 _2_ 丙 基)苯基)硫基)-甲基環丙烷-乙酸、-l-(((l(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩並[3，2_b]吡啶 _5_ 基)-(E)-乙烯基)苯 基)-3-(2-(1_羥基-1-甲基乙基)苯基)-丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸、- [2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯並呋喃基]氧基甲基]苯基]-乙酸，任選呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式以及任選呈其藥理學上可接 受的酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。根據本發明，3模擬劑的酸加成鹽優選選自 氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬 酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽與對甲苯磺酸鹽。LTD4-拮抗劑可任 選形成的鹽或衍生物意指例如鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、 磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。可使用的EGFR-抑制劑優選為選自下列的化合物西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥 單抗(trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62 與-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]-氨 基} -7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N_ 二乙基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]-氨基} -7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N_ 二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4_(嗎啉-4-基)_1_ 氧代 _2_ 丁 烯-1-基]-氨基} -7-環戊氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)_6-甲基 _2_ 氧代-嗎 啉-4-基)-1_氧代-2- 丁烯-1-基]氨基}_7_環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)_6-甲基 _2_ 氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基}-7-[(幻-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)_2-甲氧基甲基_6_氧代-嗎 啉-4-基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- [2- ((S) _6_甲基_2_氧代-嗎啉_4_基)-乙 氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N_(2-甲氧基-乙基)_N_甲基-氨 基]-1-氧代-2- 丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N_ 二甲基氨基)氧代-2-丁 烯-1-基]氨基} -7-環戊氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4_(N，N_雙_(2_甲氧基-乙基)_氨 基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)_N_乙基-氨 基]-1-氧代-2- 丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)_N_甲基-氨 基]-1-氧代-2- 丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N_(四氫吡喃_4_基)_N_甲基-氨 基]-1-氧代-2- 丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N_ 二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N_ 二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N_(2-甲氧基-乙基)_N_甲基-氨 基]-1-氧代-2- 丁烯-1-基}氨基)-7-環戊氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4- (N-環丙基_N_甲基-氨基)氧代_2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7-環戊氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N_ 二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基}-7-[(R)_ (四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N_ 二甲基氨基)氧代-2-丁 烯-1-基]氨基}-7-[⑶-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6. 7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)_喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-7- [3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]_6_ [(乙烯基羰 基)氨基]_喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H_吡咯並[2. 3-d]嘧啶-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2-丁 烯-1-基]氨基} -7-乙氧基_喹啉-4- {[3-氯-4- (3-氟-苄氧基)-苯基]氨基} -6- (5_ {[ (2_甲磺醯基-乙基)氨 基]甲基} _呋喃-2-基)喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)_6-甲基 _2_ 氧代-嗎 啉-4-基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]-氨 基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- ({4- [N，N-雙-(2_甲氧基-乙基)-氨基]氧 代-2-丁烯-l-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- {[4- (5. 5_ 二甲基_2_氧代-嗎啉-4-基)氧 代-2- 丁烯-1-基]氨基} _喹唑啉 -4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- [2- (2. 2- 二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙 氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- [2- (2. 2_ 二甲基_6_氧代-嗎啉_4_基)-乙 氧基]-7-[(R)_(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7- [2- (2. 2_ 二甲基_6_氧代-嗎啉_4_基)-乙 氧基]-6- [ (S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2_ 氧代-嗎啉-4-基)-哌 啶-1-基]-乙氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- [ 1-(叔丁氧基羰基)_哌啶-4-基氧基]_7_甲 氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己-1-基氧基)-7-甲氧 基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺醯基氨基-環己基氧 基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- (1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲氧基-喹 唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶_4_基氧 基}_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]_6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)_哌啶_4_基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)_7_乙氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- ((S)-四氫呋喃_3_基氧基)_7_羥基-喹唑 啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)_7_ (2_甲氧基-乙 氧基)-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- {反式-4- [ ( 二甲基氨基)磺醯基氨基]-環 己-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-{反式_4-[(嗎啉_4_基)羰基氨基]-環 己-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉
-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- {反式-4-[(嗎啉_4_基)磺醯基氨基]-環 己-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基氨 基-乙氧基)-喹唑啉 -4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7- (2-甲磺醯基氨 基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- (1-氨基羰基甲基_哌啶-4-基氧基)_7_甲 氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4- {N-[(四氫吡喃_4_基)羰基]_N_甲 基-氨基}_環己-1-基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4- {N-[(嗎啉_4_基)羰基]_N_甲 基-氨基}_環己-1-基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4- {N-[(嗎啉_4_基)磺醯基]_N_甲 基-氨基}_環己-1-基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己基氧 基)_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6_(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧 基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- (1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)_7_ (2-甲 氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2_甲氧基-乙醯基)_哌啶_4_基氧 基]-7- (2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(順式-4-乙醯基氨基-環己-1-基氧 基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- [ 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲 氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4- {N-[(哌啶基)羰基]_N_甲 基-氨基}_環己-1-基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(順式-4-{N_[(4-甲基-哌嗪基)羰 基]-N-甲基-氨基}_環己-1-基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式_4-[(嗎啉_4_基)羰基氨基]-環 己-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[2_(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌 啶-4-基氧} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶_4_基氧 基} -7- (2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- (1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹 唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6_(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑 啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- (1-甲磺醯基_哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹 唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6_(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7_(2-甲氧 基-乙氧基)-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- (1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)_7_甲 氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-甲基氨基-環己基氧基)_7_甲 氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)_N_甲 基-氨基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2_甲氧基_乙醯基)_哌啶-4-基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]_6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1_[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰 基]-哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l_[(2-甲基-嗎啉_4_基)羰基]-哌 啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6_{1-[(S，S)_ (2-氧雜-5-氮雜-二環[2,2, 1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6_{1-[N-甲基-N_2_甲氧基乙基-氨基)羰 基]-哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- (1-乙基-哌啶_4_基氧基)甲氧基-喹 唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- {1- [ (2_甲氧基乙基)羰基]_哌啶_4_基氧 基}_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l_[(3-甲氧基丙基-氨基)_羰基]-哌 啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式_4_ (N-甲磺醯基_N_甲基-氨基)-環 己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式_4_ (N-乙醯基_N_甲基-氨基)-環 己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式_4_甲基氨基-環己基氧基)_7_甲 氧基-喹唑啉
-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式_4_ (N-甲磺醯基_N_甲基-氨基)-環 己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(反式-4-二甲基氨基-環己-1-基氧 基)_7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]_N_甲 基-氨基}_環己-1-基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6- [2- (2，2- 二甲基_6_氧代-嗎啉_4_基)-乙 氧基]-7- [ (S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6_(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧 基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹 唑啉，任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式以及任選呈其藥理學上可接 受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，3模擬劑的酸加成鹽較佳選自氫氯酸 鹽、氫溴選鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、 富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽與對甲苯磺酸鹽。使用的多巴胺激動劑優選為選自下列的化合物溴隱亭(bromocriptin)、卡 麥角林(cabergoline)、 a _ 二 氧麥角疼急亭(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙月尿 (lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindol)、羅匹 尼羅(ropinirol)、特麥角脲(tergurid)、他利克索(talipexol)與威散(viozan)，任選呈 其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式及視需要呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶 劑合物或水合物形式。根據本發明，3模擬劑的酸加成鹽優選選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽與對甲苯磺酸鹽。可使用的HI-抗組胺劑優選為選自下列化合物依匹斯汀(印inastine)、 西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡 巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬 (ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二 甲弗定(dimetindene)、氯馬斯汀(clemastine)、 巴米品(bamipine)、吸氯盼胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西 拉敏(doxylamine)、氯苯氧胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯 (diphenhydramine) > ^ M (promethazine) > E T tl (ebastine)、it 胃 胃 (desloratidine)與美克洛嗪(meclozine)，任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構 體形式以及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，3 模擬劑的酸加成鹽優選選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝 酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽與對 甲苯磺酸鹽。使用的PAF-拮抗劑優選為選自下列的化合物-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3 (4-嗎啉基)_3_丙酮基]_6H_噻吩並-[3， 2-f]-[l，2，4]三唑並[4,3-a] [1,4] 二氮雜革
-6_(2-氯苯基)-8，9_ 二氫-1-甲基-8_[(4-嗎啉基)羰基]_4H，7H-環戊二烯 並-[4，5]噻吩並 _[3，2_f][l，2，4]三唑並[4，3-a][l，4] 二氮雜萆,任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式以及任選呈其藥理學上可接 受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據本發明，3模擬劑的酸加成鹽優選選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、 富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽與對甲苯磺酸鹽。
權利要求
化合物1的結晶水合物FPA00001131103700011.tif
2.權利要求1的化合物1的結晶水合物，其特徵在於其在112°c熔化。
3.權利要求1-2中任一項的化合物1的結晶水合物，其特徵在於其在d= 4. 64 a與 4. 75入具有x-射線衍射。
4.權利要求1-3中任一項的化合物1的結晶水合物，其特徵在於其包含1至2個水合 分子。
5.權利要求1-4中任一項的化合物1的結晶水合物，其特徵在於當進行熱分析時，其因 脫水而引起6至7%的乾燥失重。
6.藥物組合物，其特徵在於其包含權利要求1-5中任一項的化合物1的結晶水合物。
7.權利要求1-5中任一項的化合物1的結晶水合物在製備用於治療呼吸性疾病的可吸 入溶液中的用途。
8.權利要求1-5中任一項的化合物1的結晶水合物在製備用於治療呼吸性疾病的吸入 給藥的粉末製劑中的用途。
9.藥物組合，其中除了權利要求1-5中任一項的化合物1的結晶水合物外，還包含作為 其它活性物質的一種或多種選自下列的化合物抗膽鹼能藥、皮質類固醇、其它pde4-抑制 劑、ltd4-拮抗劑、egfr-抑制劑、多巴胺激動劑、hl-抗組胺劑、paf-拮抗劑與pi3-激酶抑 製劑或其中兩種或三種的組合。
10.一種製備用於治療呼吸性疾病的可吸入溶液的方法，其特徵在於將權利要求1-5 中任一項的化合物1的結晶水合物作為活性物質溶於其中。
11.權利要求10的可吸入溶液的製備方法，其特徵在於進一步將一種或多種選自抗膽 鹼能藥、皮質類固醇、pde4-抑制劑、ltd4-拮抗劑、egfr-抑制劑、多巴胺激動劑、hl-抗組 胺劑、paf-拮抗劑與pi3-激酶抑制劑或其中兩種或三種的組合的化合物作為其它活性物 質溶於其中。
全文摘要
本發明涉及式(1)的R-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽的對映異構體純的結晶水合物及其基於自身或與一種或多種其它活性物質組合作為長效β模擬劑用於治療呼吸性疾病的活性。
文檔編號A61P11/00GK101848900SQ200880114739
公開日2010年9月29日 申請日期2008年10月21日 優先權日2007年11月5日
發明者彼得·西格, 麥可·埃文 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司