一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑的製作方法

2023-05-21 09:28:56 2

一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑。該製劑將脂溶性維生素A、D、E、K包裹在粒徑小於120nm的脂微乳中，然後與B族維生素、維生素C、葉酸、煙醯胺等水溶性維生素混合，加入凍幹賦型劑和復溶助劑，凍幹而成。本發明按照以上配方和製備方法開發成含13種維生素的新型凍幹劑型，工藝簡單，可提高維生素的穩定性，減少藥物分解，以及分解產物造成的副作用；有效解決了脂溶性和水溶性維生素共溶的問題，同時可以保證藥品化合物的充分溶解，避免了不溶物對身體造成的副作用傷害。
【專利說明】一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫用藥品【技術領域】，涉及一種預防和治療維生素缺乏症的藥物製劑及 其製備方法。確切地說是一種一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑。該新製劑採用特殊 組方和工藝將水溶性和脂溶性維生素巧妙的組合在一起，形成共溶的單一凍幹複方。可以 提高維生素的穩定性，減少了藥物的分解，以及分解產物造成的副作用；有效解決脂溶性和 水溶性維生素共溶的問題，免除了傳統2瓶裝製劑在使用時的反覆抽取-混合可能造成的 汙染風險；同時可以保證藥品化合物的充分溶解，避免了不溶物對身體造成的副作用傷害。 適合於多種維生素缺乏和腸外營養臨床應用。

【背景技術】
[0002] 完全胃腸外營養（Total Parenteral Nutrition, TPN)支持適用於患者在不能或 不能完全充分由胃腸道攝取營養的情況下，通過靜脈通道輸入葡萄糖、胺基酸、脂肪乳、電 解質、微量元素、維生素等靜脈營養液，使這些營養物質的補充能達到較滿意的程度的一種 方法。臨床上主要用於下述疾病的治療：胃腸道瘻、短腸綜合證、腎功能衰竭、大面積燒傷、 嚴重的創傷、感染、急性胰腺炎等；也用於以下疾病的輔助治療：大手術圍手術期、呼吸功 能衰竭、長時間呼吸機輔助呼吸、重症顱腦損傷早期、骨髓移植、惡性腫瘤患者、不能正常攝 食的重危新生兒等。
[0003] 維生素是維持機體正常功能所必需的，常由食物供給的一類小分子有機化合物。 維生素既不構成機體組織成分，也不氧化分解釋放能量，但是通過參與多種不同的生理生 化過程而在體內發揮重要作用。機體對維生素的每天需要量極少，常以微克計算，正常人體 通過食物即可獲得所需的維生素，但是在一些特殊的情況或者疾病發生的情況下可能導致 維生素攝入不足，因此維生素的營養支持是胃腸外營養支持中必不可少的一部分。維生素 的種類很多，結構各異，通常根據其溶解性質的不同而分為脂溶性維生素和水溶性維生素 兩大類。脂溶性維生素包括維生素 A、D、E、K等；水溶性維生素主要包括維生素 C和B族維 生素，B族維生素包括維生素 Bp B2、PP、B6、B12、葉酸、泛酸、生物素等。
[0004] 維生素 A的化學結構是含有脂環的不飽和一元醇，有A1和A2兩種，A1為視黃醇， A2為3-脫氫視黃醇，植物中β -胡蘿蔔素是維生素 A原。維生素 A具有促進生長、維持上 皮組織如皮膚、結膜、角膜等的正常功能，並參與視紫紅質的合成，增強視網膜感光力，缺乏 時可導致乾眼病；維生素 A通過參與類固醇的合成，促進機體生長、發育、繁殖，維生素 A缺 乏將導致機體生長停滯，發育不良。成人每日需要的維生素 A 25(T800yg，臨床上維生素 A 主要用於防止維生素 A缺乏症以及某些皮膚病的治療。
[0005] 維生素 D為類固醇衍生物，主要有維生素 D2和D3兩種，D2為麥角鈣化醇，D3為膽 鈣化醇。維生素 D主要參與鈣、磷代謝的調節，增加機體對鈣、磷的利用，促進骨骼正常生 長。缺乏維生素 D或者其活性物質時，兒童由於成骨作用障礙可出現佝僂病，成人則出現骨 軟化症。成人每日需要維生素 D 5yg，兒童、孕婦及哺乳婦女每日需要10yg。臨床上維生 素 D主要用於防治佝僂病、骨軟化症、老年性骨質疏鬆症等。
[0006] 維生素 E又稱生育酚，在化學結構上系苯駢二氫吡喃的衍生物。維生素 E對氧極 為敏感，易被氧化，因此可以保護體內一些重要的化合物免遭氧化破壞，起到抗氧化作用， 可以維持細胞膜的細胞器的完整性和穩定性；維生素 E還可對抗自由基對人體的危害，用 於抗衰老；維生素 E具有抗不孕作用。成人每日需要維生素 E 5~150mg。臨床上維生素 E用 於治療不孕症、習慣性流產、肌營養不良及動脈硬化等的輔助藥物。
[0007] 維生素 K是2-甲基-1，4-萘醌的衍生物，天然存在的有K1和K2兩種，均為脂溶性， 人工合成K 3和K4為水溶性物質。維生素 K主要與凝血有關，能促進凝血因子II，IV，IX和 X的合成，缺乏時血中的這幾種凝血因子均減少，凝血時間延長，發生皮下、肌肉及胃腸道出 血；維生素 K還能增加腸蠕動，具有解痙止痛作用。成人每日需要維生素 K 2(Tl00mg。臨 床上維生素 K主要用於凝血酶原過低症及由維生素 K缺乏所致的出血，如阻塞性黃疸、肝硬 化、長期服用廣譜抗生素的患者、早產兒等。
[0008] 維生素 C又稱為抗壞血酸，易被氧化，在中性或鹼性溶液中遇熱易被破壞。維生素 C通過輔助因子的形式參與體內物質代謝的羥化反應，可促進膠原蛋白合成、膽固醇轉化及 芳香族脂肪酸的代謝，如果缺乏則導致壞血病；維生素 C還通過參與氧化還原反應，起到抗 氧自由基損傷、促進抗體生成及促進造血的作用；此外，維生素 C能阻止亞硝胺合成並促進 其分解，因此具有一定的防癌作用。成人每日需要維生素 C 3(T500mg。臨床上維生素 C用 於壞血症、高鐵血紅蛋白症的治療，以及各種急慢性感染性疾病、創傷、過敏性疾病等的輔 助治療。
[0009] 維生素 B1又稱硫胺素，在中性及鹼性溶液中遇熱極易破壞，氧化劑或還原劑都可 以使其失活。維生素 B1在糖代謝中起重要作用，如果缺乏可導致能量供應不足，影響心肌、 骨骼肌和神經系統的功能，形成腳氣病；另外，維生素 B1還可影響乙醯膽鹼的合成，缺乏時 乙醯膽鹼合成減少，分解增多，使膽鹼能神經受到影響，導致神經衝動傳導障礙，影響胃腸、 心肌功能。成人每日需要維生素 B1O. 5~20mg。臨床主要用於防治維生素 B1缺乏症，及多發 性神經炎、周圍神經炎、面神經癱、消化不良等的輔助治療。
[0010] 維生素 B2又稱核黃素，耐熱，在中性或酸性溶液中穩定，但易被鹼和紫外線破壞。 維生素 B2在體內的活性形式是FMN和FAD，FMN和FAD是各種黃素酶的輔基，在生物氧化過 程中可發揮遞氫作用，維生素 B2缺乏時，可出現唇炎、舌炎、口角炎、陰囊炎、脂溢性皮炎及 眼結膜炎等。成人每日需要維生素民0.5~20mg。
[0011] 維生素 B6包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，均為吡啶的衍生物，對光、鹼、熱均敏感， 在高溫下迅速破壞。成人每日需要維生素 B6 0.5~10mg。臨床上B6主要用於治療中樞神經 興奮症狀和周圍神經炎、藥物和妊娠等引起的嘔吐、貧血、白細胞減少等。
[0012] 維生素 B12又稱鈷胺素，對光敏感，氧化劑或者還原劑均易使其破壞。維生素 B12是 甲基轉移酶的輔酶，參與胞漿中同型半胱氨酸的甲基化，缺乏時影響蛋氨酸的代謝及膽鹼、 肌酸等重要物質的合成，還能造成體內游離的四氫葉酸缺乏，產生巨幼紅細胞性貧血，引起 神經髓鞘變性退化、智力衰退等。成人每日需要維生素 B12 1~10 μ g。臨床上維生素 B12主 要用於治療惡性貧血及巨幼紅細胞性貧血、神經炎、神經萎縮等。
[0013] 維生素 PP在自然界中有煙酸和煙醯胺兩種，屬於吡啶的衍生物。維生素 PP是輔 酶的組成部分，在生物氧化過程中發揮遞氫作用，缺乏時可引起癩皮病，臨床表現為機體裸 露部位吹按對稱性皮炎。成人每日需要維生素 PP 12~17mg。臨床用於防治癩皮病，還可用 於末梢血管痙攣、血栓閉塞性脈管炎、視網膜炎、高血壓、心絞痛、高脂血症及動脈粥樣硬化 等。
[0014] 泛酸又稱遍多酸，在糖、脂肪和蛋白質代謝過程中起重要作用，成人每日需要泛酸 2~20mg。泛酸的加氫產物為泛醇，泛醇可以加強正常皮膚水合功能，可改善乾燥、粗糙、脫 屑、止癢以及治療多種皮膚病(如特應性皮炎、魚磷病、銀屑病以及接觸性皮炎)。
[0015] 葉酸又稱蝶醯穀氨酸，在酸性溶液中易分解破壞。葉酸在嘌呤、嘧啶的合成中起重 要作用，缺乏時DNA合成受到抑制，可導致細胞周期停止在S期，紅細胞的發育成熟受到影 響，出現巨幼紅細胞性貧血。成人每日需要葉酸10(Γ400 μ g。臨床上葉酸用於治療巨幼紅 細胞性貧血、再生障礙性貧血及白細胞減少症的輔助治療。
[0016] 生物素有α-生物素及β-生物素，在鹼性溶液中易破壞，氧化劑及高溫可使其 失活。生物素是羧化酶的輔酶，其參與的羧化反應對糖、脂肪等的代謝有重要意義。缺乏 時易發生老年性皮膚病變，體重減輕，倦怠思睡，肌肉痛，噁心等。成人每日需要生物素 KTlOO μ g。
[0017] 大量研究證實靜脈營養液中需要維生素13種，其中水溶性維生素9種，脂溶性維 生素4種，但是由於脂溶性維生素不溶於水，因此製劑時需要採用特殊的輔料或者技術使 兩類維生素存在於同一系統。並且，由於維生素類成分大多數理化性質不穩定，多對光、熱、 氧、金屬離子、酸鹼等敏感，因此也需要採用特殊的劑型來保持產品的穩定性。目前，國內外 已上市的包含兩類複合維生素製劑均採用加入增溶劑（吐溫、磷脂類）的方式來增加脂溶性 維生素的溶解度，劑型有凍乾粉針劑和注射用濃溶液，均需要稀釋後使用。
[0018] 施尼維他是目前國內上市的唯一包含兩類維生素的凍乾粉針劑，含有12種維生 素(不含維生素 K)，以2. 25%大豆磷脂及2. 8%甘氨膽酸形成混合膠束增溶。其增溶的原理 是：大豆磷脂和甘氨膽酸均是有親水和疏水基團的化合物,在大於臨界膠束濃度後大豆磷 脂和甘氨膽酸可交替排列形成親水基團向著水、疏水的碳氫鍵聚集在一起的膠束，維生素 分子以其非極性基團插入膠束烴核而被增溶。由此可見，膠束並沒有將維生素進行完全包 封，膠束增溶是形成了增溶劑-藥物動態聚集體，該聚集體具有不穩定性，當注射劑稀釋或 者與其他營養液混合均可能導致膠束解體，進而出現注射液渾濁、生成混懸物或沉澱等情 況，不利於產品的穩定性。
[0019] "成人多種維生素注射液（INFUVITE ADULT)"是在美國上市的13種維生素注射液， 為避免維生素在水環境下的相互作用採用兩瓶分裝的形式。其中，瓶1含有維生素 A、D、E、 K、維生素 νΒ2、Β6、煙醯胺和右泛醇，採用1. 4%吐溫80增溶，其增溶原理也為膠束增溶。瓶 2含有維生素 B12、生物素和葉酸，採用30%丙二醇為溶劑。長期應用中發現，吐溫80具有 一定的藥理作用和毒性，最突出的為溶血作用，另外對心臟有抑制作用，能引起血壓輕度下 降，還能誘發人淋巴細胞姐妹染色單體互換頻率增高，並損傷DNA複製模板，有致突變的可 能性。因此，吐溫類不合適作為靜脈給藥製劑的增溶劑。並且，該品種採用兩瓶分裝，在使 用的時候需要反覆抽取-混合，給臨床應用造成不便，增加了汙染的可能。
[0020] CN101491499提供了一種注射用12種複合維生素脂質體及其製備方法，該 專利中，先形成脂質體，再將兩類維生素的熱混合物同時進行包封，脂質體的粒徑介於 150nnT200nm之間。但是脂質體的製備過程較複雜，並且在脂質體的製備中引入了氯仿等有 機試劑，不利於產品的安全性。另外，脂質體質量不容易控制，維生素容易發生洩漏。
[0021] CN1989975提供了一種12種複合維生素注射劑的製備方法，該專利的目的是提供 一種成本低、工藝簡單的12種複合維生素注射劑，該製劑的主要創新點是通過適當的增溶 劑和助溶劑分別溶解脂溶性和水溶性兩種維生素，再通過活性炭吸附使兩類維生素結合在 一起。這種方法雖然能夠使兩類不能互溶的維生素結合在一起，但是由於活性炭的加入會 明顯降低主藥的含量，並且活性碳對溫度及PH值的變化敏感，所以不能保證此製劑在臨床 使用時能完全溶解、性質穩定。
[0022] 關於複合維生素注射液的專利還有CN101297680、CN101433547等，其主要成分、 製劑特點以及與本專利的對比如下： 專利號CN101297680,其主要成分為9種維生素，水溶液中的形態為乳滴，劑型特點：含 1%食用油、2%吐溫80、0. 7%司盤85的普通乳劑，用於家禽類飲用；優點：能與水任意比混 合，不分層、不沉澱，操作簡單；缺點：加入的吐溫、司盤等毒性較大，容易造成溶血。
[0023] 專利號CN101491499,其主要成分為12種維生素，水溶液中的形態為脂質體，劑 型特點：含大豆卵磷脂和甘氨膽酸的脂質體凍幹製劑；優點：實現維生素的完全包封，避免 分解，提高了穩定性；缺點：在脂質體的製備中引入了氯仿等有機試劑，不利於產品的安全 性。
[0024] 專利號CN101433547,其主要成分為12種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：以甘氨膽酸和卵磷脂為增溶劑，通過活性炭吸附的粉針劑；優點：工藝簡單，容易操作； 缺點：加入的活性炭會明顯降低主藥的含量，並且活性碳對溫度及PH值的變化敏感，不能 保證此製劑在臨床使用時能完全溶解、性質穩定。
[0025] 專利號CN1843362,其主要成分為9種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特點： 以吐溫80為助溶劑的凍幹製劑；優點：含水量低，不易氧化，穩定性好，單瓶裝避免多次配 液操作造成的汙染；缺點：吐溫80具有一定的毒性，如：溶血作用、對心臟有抑制作用。
[0026] 專利號CN1843327,其主要成分為9種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特點： 以膽酸類物質和磷脂為增溶劑的凍幹製劑；優點：工藝簡單，容易操作；缺點：維生素種類 及含量少。
[0027] 專利號CN1989975,其主要成分為12種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：以2. 25%磷脂為增溶劑，2. 4%膽酸鈉為助溶劑、活性炭為吸附劑的凍幹製劑；優點：成 本低、工藝簡單；缺點：活性炭的加入會明顯降低主藥的含量，並且活性碳對溫度及PH值的 變化敏感，不能保證此製劑在臨床使用時能完全溶解、性質穩定。
[0028] 專利號CN1879648,其主要成分為13種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：以吐溫80為增溶劑的凍幹製劑；優點：穩定性好，使用方便；缺點：加入的吐溫毒性較 大，各易造成溶血。
[0029] 專利號CN101711769,其主要成分為12種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：以3. 89Γ5. 0%聚山梨酯類為助溶劑的凍幹製劑；優點：穩定性好；缺點：聚山梨酯類具 有一定的毒性，不利於製劑的安全。
[0030] 專利號CN103006683,其主要成分為12種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：以1.09Γ6.0%聚山梨酯80為助溶劑的凍幹製劑；優點：不含甘氨膽酸，臨床可用於甘氨 膽酸過高的人群；缺點：聚山梨酯類具有一定的毒性，不利用製劑的安全。
[0031] 專利號CN102652744,其主要成分為13種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：包括兩個小瓶的注射劑，瓶1含有吐溫80、丙_醇或乙醇；優點：提商了穩定性；缺點： 吐溫80等具有一定的毒性，影響注射的安全性。
[0032] 專利號CN101073580,其主要成分為13種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：包括兩個小瓶的注射劑，瓶1以1. 4%吐溫80為助溶劑；優點：產品為水溶性注射劑，穩 定性好；缺點：①兩瓶裝製劑在使用時的反覆抽取-混合可能造成汙染；②吐溫80具有一 定的毒性，如：溶血作用、對心臟有抑制作用。
[0033] 專利號CNlOl 181289,其主要成分為13種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：兩支劑型，脂溶性維生素吐溫類增溶劑（吐溫80、20,按100:1~20:1的比例配合）;優點： 直接注射，無需復溶，穩定性好；缺點：①兩支裝製劑在使用時可能造成汙染；②吐溫80具 有一定的毒性，如：溶血作用、對心臟有抑制作用。
[0034] 專利號CN102526089,其主要成分為13種維生素，水溶液中的形態為膠束，劑型特 點：以甘氨膽酸和大豆磷脂為增溶劑，通過活性炭吸附的注射液或凍乾粉針劑；優點：不含 對人體有害的抗氧劑和防腐劑；缺點：①含甘氨膽酸，臨床不可用於甘氨膽酸過高的人群； ②活性炭吸附不利於製劑穩定及長期保存。
[0035] 本發明，其主要成分為13種複合維生素，水溶液中的形態為脂微乳，劑型特點：單 支劑型，由植物油、磷脂乳化劑、助乳化劑組成的凍幹製劑；優點：①有效解決了脂溶性和 水溶性維生素共溶的問題，免除了傳統2瓶裝製劑在使用時可能造成的汙染風險；②相比 傳統的膠束增溶，使用脂微乳包裹使得維生素在水中的溶解性大大提高，並且提高了載藥 量和製劑的穩定性、安全性；③不含吐溫等增溶劑增加了製劑的安全性，不含甘氨膽酸，臨 床可用於甘氨膽酸過高的人群；④凍幹後含水量低，不易被氧化，利於儲存。缺點：無。
[0036] 本專利與國內外已上市複合維生素注射劑的對比情況見表1，由表1可以看出本 發明提供的一種注射用13種複合維生素凍幹製劑對於其他製劑具有很多創新點： (1)將脂溶性維生素包裹於粒徑小於120nm的脂微乳中，相比傳統的膠束增溶，使用脂 微乳包裹使得維生素在水中的溶解性大大提高，並且提高了載藥量和製劑的穩定性。
[0037] (2)脂微乳的主要組分植物油和卵磷脂均為天然產物，不僅無毒、無副作用，還是 病人常用的、易吸收的營養和能量補充物質，並且可很好的溶解脂溶性維生素，避免使用大 劑量吐溫、丙二醇等增溶劑引起不良反應，提高了藥效及安全性； (3) 含有13種維生素，9種為水溶性維生素，4種為脂溶性維生素，維生素種類齊全，用 量適宜；而目前國內唯一含有兩類維生素的注射劑施尼維他僅包含12種維生素； (4) 使用方便，避免了使用傳統2瓶裝製劑在多次操作完成配液造成的藥液汙染，提高 了製劑的穩定性； (5) 本品凍幹後含水量低，不易被氧化，利於製劑產品的長途運輸和長期保持，充分發 揮脂微乳載藥系統的優勢，延長藥物在體內的作用時間，降低其毒副作用，提高生物利用 度。
[0038] 其中重要的一點是本發明提供的注射用13種複合維生素凍幹製劑不含吐溫、丙 二醇等增溶劑，本發明中的脂溶性維生素直接溶於植物油中，無需添加增溶劑，避免了同類 專利 CN1879648、CN101073580、CN102652744、CN101181289、CN102526089 以及國內產品： 施尼維他、國外產品：成人多種維生素注射液（INFUVITE ADULT)、成人多種維生素注射液 (M. I. V. ADULT)等中存在的安全隱患，同時不含甘氨膽酸，臨床可用於甘氨膽酸過高的人 群，擴大了臨床使用範圍。
[0039] 隨著近年來，臨床上由輔料引起的不良反應越來越多，如齊二藥事件、中藥注射劑 中吐溫80引發的過敏性事件以及塑化劑鄰苯二甲酸酯類汙染藥品事件等問題，輔料對藥 品安全性的影響也日益引起藥品監管部門的重視。張海燕等發表在《陝西中醫》上的論文 《常用注射劑增溶性輔料的安全性現狀》中指出：吐溫80局部和肌注時會出現過敏反應， 另有嚴重不良反應，如含吐溫80的維生素 E靜脈注射劑用於新生兒致死。吐溫80常用作 難溶性藥物的增溶劑或乳化劑，例如：靜脈麻醉藥依託咪酯(福爾利)、抗腫瘤藥依託泊苷 (足葉乙甙)和多西他賽、維生素 Kl注射劑，其過敏反應時有發生，主要表現為低血壓、支 氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心率加快、發燒、寒戰。上述不良反應常見於快速靜脈 輸注，可通過服用抗組胺藥、留體激素類藥得到緩解。王肖萱等發表在《中國藥理學與毒理 學雜誌（Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology)》上的論文《吐溫-80 誘發 人淋巴細胞姊妹染色體單體互換及對DNA的損傷》中指出：當吐溫-80濃度為lmg/mL時會 嚴重抑制細胞增殖和分裂，也能損傷DNA複製模板，同時有較明顯的溶血作用。本文還發現 吐溫-80可能也具有致突變或致癌作用。王雲庭等發表在《中國中藥雜誌》上的論文《注射 用與藥用聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫-80)類過敏反應比較研究》中指出：吐溫-80 用量增大時，將會形成較大的膠束，對藥物釋放、吸收、分布等產生影響。另外吐溫-80除了 本身具有一定的致類過敏性外，與注射液配伍後質量不穩定等因素也會引起過敏，如儲存 時間長後注射劑中吐溫氧化變質會導致致敏性提高。國內對吐溫-80引起的類過敏反應已 經有了一定的研究，但引起過敏反應的分子生物學基礎目前還不清楚，需要通過進一步研 究吐溫在體內外作用機制來防治臨床上出現的不良反應。楊銳等2012年發表在《藥物分 析雜誌》上的論文《藥用輔料對藥品安全性的影響》中分析了聚山梨酯80用於注射時會產 生毒副作用的原因之一：聚山梨酯80是常見的乳化劑，由於其優良的乳化性能在藥物製劑 中特別是注射劑中得到了廣泛的應用，由於部分廠家所採用的生產原料一油酸的純度比較 低，所以由其生產出來的聚山梨酯80色度較差，達不到中國藥典對聚山梨酯80的顏色檢查 項要求，所以廠家在生產工藝的最後一步添加了脫色這一工序，即在合成後的聚山梨酯80 成品中加入一定量的過氧化氫漂白，使得產品顏色符合中國藥典的要求。過氧化氫，俗稱雙 氧水，在攪動和光照的條件下可以分解為水和氧氣，具有極強的氧化性和腐蝕性，因而廣泛 用作漂白劑和消毒劑。3%的過氧化氫在醫療中用作外傷、膿腫的消毒劑，具有淨化創面、防 腐、除臭、殺菌、消毒等作用。如果將其用在藥品中，特別是注射劑中，危害將難以估量。俞 渝發表在《刑事技術》的論文《推注過氧化氫致人死亡1例》中指出：過氧化氫作為腔體消 毒劑推注治療，結果可能會引起病人過敏甚至可以使病人當場死亡。吐溫80中殘留的過氧 化氫嚴重威脅到其作為藥用輔料的安全性，特別是含有吐溫80的注射劑。並且，我國現行 藥典作為藥用輔料，增溶劑和乳化劑等收載，較之2005版藥典，其質量標準已提高，縮小 了和歐、美、日等現行藥典的差距，但仍未收載注射級吐溫80。因此需要尋找對人體無害 的以及能解決脂溶性和水溶性維生素共溶的問題，以提高含13種複合維生素注射製劑的 質量和安全性，這是目前生產質量穩定的13種複合維生素注射製劑必須要解決的難題，但 至今為止並沒有得到解決。
[0040] 針對現有技術的上述缺陷，本發明提供了一種新型注射用13種複合維生素凍幹 製劑，具體為：將脂溶性維生素 A、D、E、K包裹於粒徑小於120nm的脂微乳中，然後再與水溶 性維生素、凍幹賦型劑和復溶助劑混合凍幹而成，復溶後經過稀釋可供靜脈注射。脂微乳是 以科學劑量的植物油（主要成分為脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化劑、助乳化劑和脂溶性維生 素製備而成。其中，植物油作為脂溶性維生素的溶劑，具有良好的載藥能力，磷脂乳化劑和 助乳化劑則有規律地排列在液滴表面形成乳化膜，阻止液滴合併。主要乳化劑磷脂是從蛋 黃或者大豆中提取的天然磷脂的一種兩性化合物，學名為甘油磷脂醯膽鹼二脂肪酸酯，其 磷脂醯膽鹼部分親水，脂肪酸甘油酯部分親油，在表面張力作用下，親脂端指向油滴，親水 端向外形成微小的球狀體，將載藥油滴包裹在核心，形成穩定的油滴。脂微乳的穩定性與磷 脂在溶液中的濃度有很大關係，脂微乳的形成必須在磷脂達到最小成膠束濃度以上，如果 用量較少（比如普通脂肪乳劑的用量為1%~3%)形成的脂微乳粒徑較大，而增加乳化劑的用 量可以使粒徑減少，增加系統的穩定性，如卵磷脂濃度調整為5~30%，並與作為助乳化劑的 聚乙二醇衍生物相結合，則可以形成粒徑小於120nm的脂微乳，同時可以保證維生素有效 的包裹在脂微乳中，提高脂微乳的穩定性。由於本專利製備的注射用13種複合維生素凍幹 製劑在凍幹前需要將脂微乳過濾滅菌，所以要求脂微乳的平均粒徑需小於120nm，並且其粒 徑分布99%應小於220nm或在220nm附近，而同類專利CN 102552293中製備的注射用複合 維生素亞微乳的平均粒徑分布為16(T210nm，大多數粒徑為18(T210nm，詳見此專利中表1、 4、7、10和13,根據此專利的方法製備的亞微乳粒徑較大，相應分布也較寬，當經過0. 22um 的濾膜過濾除菌時會有10%以上的亞微乳被濾掉，這樣會影響亞微乳中維生素的含量，同 時無法對維生素進行嚴格的質量控制。
[0041] 所以，最為重要的一點是本專利還提供了一種製備可應用於過濾滅菌的脂微乳制 備配方及方法。本專利在製備13種維生素脂溶凍幹製劑時進行了嚴格的粒徑大小及分布 控制，發現：當平均粒徑為191. 7nm時，其粒徑分布只能達到75%小於228. 8nm、99%小於 413. 3nm，可見只有小於75%的乳劑可以通過濾膜，見附圖1 ;當平均粒徑為184. 7nm時，其 粒徑分布只能達到75%小於219. 7nm、99%小於391. lnm，可見只有75%的乳劑可以通過濾 膜，見附圖2 ;當平均粒徑為165. 9nm時，其粒徑分布只能達到90%小於253. 3nm、99%小於 380. 7nm，可見只有小於90%的乳劑可以通過濾膜，見附圖3 ;由此可見，專利CN 102552293 中製備的注射用複合維生素亞微乳中有至少20%的乳劑不能通過220nm的濾膜，這並不能 滿足過濾除菌的要求。
[0042] 因此，本專利針對此問題在製劑配方及製備方法上進行了創新，製備出了一系列 不同粒徑大小及分布的脂微乳，如：平均粒徑為154. 7nm的乳劑，其粒徑分布只能達到90% 小於229. 7nm、99%小於334. 2nm，可見只有小於90%的乳劑可以通過濾膜，見附圖4 ;平均 粒徑為146. Onm的乳劑，其粒徑分布只能達到90%小於209. 5nm、99%小於293. 6nm，可見只 有90%的乳劑可以通過濾膜，見附圖5 ;平均粒徑為139. 5nm的乳劑，其粒徑分布只能達到 90%小於204. 4nm、99%小於293. lnm，可見只有90%的乳劑可以通過濾膜，見附圖6 ;平均粒 徑為121. Inm的乳劑，其粒徑分布能達到90%小於178. 2nm、99%小於256. 9nm，可見有大於 90%的乳劑可以通過濾膜，見附圖7。平均粒徑為91. Inm的乳劑，其粒徑分布能達到90%小 於145. lnm、99%小於229. 5nm，可見有至少90%甚至99%的乳劑可以通過濾膜，見附圖9 ;平 均粒徑為87. 8nm的乳劑，其粒徑分布能達到90%小於142. 9nm、99%小於232. Onm，可見有 近99%的乳劑可以通過濾膜，見附圖11 ;平均粒徑為75. 5nm的乳劑，其粒徑分布能達到90% 小於119. 2nm、99%小於186. 5nm，可見有超過99%的乳劑可以通過濾膜，見附圖13 ;平均粒 徑為68. 7nm的乳劑，其粒徑分布能達到90%小於110. 4nm、99%小於176. 7nm，可見有至少 99%甚至100%的乳劑可以通過濾膜，見附圖15 ;平均粒徑為48. 7nm的乳劑，其粒徑分布能 達到90%小於73. 5nm、99%小於108. 8nm，可見有100%的乳劑可以通過濾膜，見附圖17。本 專利根據這些篩選最終製備出可以100%通過過濾除菌的乳劑，這也正是本專利的創新之 一。此外，本專利採用脂微乳包裹脂溶性維生素，較好的解決了同一體系中水溶性維生素與 脂溶性維生素的共溶問題，同時不含吐溫等助溶劑，提供了製劑的安全性，並且脂微乳粒徑 小，分布均勻，穩定性好，對靜脈無刺激，臨床應用更安全，這也正是本專利的創新之二。
[0043] 表1國內外已上市複合維生素注射劑情況(部分代表性品種）

【權利要求】
1. 一種一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於，該凍幹製劑採用乳 化技術把脂溶性維生素包裹在脂微乳中，然後脂微乳與水溶性維生素、凍幹賦型劑、復溶 輔助劑混合製備成凍幹製劑，其中脂微乳的平均粒徑應<120nm，最好〈lOOnm，粒徑分布 99%〈220nm，更有利於過濾除菌，製備出的凍幹製劑復溶後粒徑基本不變。
2. 權利要求1所述的凍幹製劑，其特徵在於，所述的脂溶性維生素為維生素 A、D、E、K。
3. 權利要求1所述的凍幹製劑，其特徵在於，所述的水溶性維生素為維生素 C和維生素 B1. B2、B6、B12、煙醯胺、泛醇、葉酸、生物素。
4. 一種一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於，權利要求1所述的製劑， 製得1000瓶單位製劑所需的各組分的重量配比理論量可以為：
各組分的重量配比理論量優選為：
O
5. 權利要求1所述的一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於，所述的卵 磷脂，可以是：蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷 脂中的任何一種或者混合物。
6. 權利要求1所述的一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於，所述的 聚乙二醇衍生物，可以是：聚乙二醇-腦磷脂衍生物、聚乙二醇-膽固醇衍生物、聚乙二 醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、聚 乙二醇-脂肪醇衍生物中的任何一種或者混合物。
7. 權利要求1所述的一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於，所述的凍 幹賦型劑是：甘露醇、山梨酸、乳糖、蔗糖、右旋糖酐、明膠、單糖(如：葡萄糖、果糖等)或者多 糖(如：澱粉、纖維素等)、胺基酸類(如甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸等）或者寡肽中的一 種或多種。
8. 權利要求1所述的一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於，所述的 復溶助劑是：聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二 醇-4000的一種或多種。
9. 根據權利要求1所述的一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑，其特徵在於： 一種權利要求1~8所述任一種一瓶裝脂微乳複合13種維生素凍幹製劑的製備方法，其 特徵在於步驟如下： 步驟1 :將處方量的維生素 A、維生素 D3、維生素 E、維生素 Kl與處方量的注射用大豆油 混合，在氮氣保護下加入處方量的卵磷脂和處方量的聚乙二醇衍生物，加熱至3(T70°C形成 油相混合物； 步驟2 :將處方量的油酸鈉、泊洛沙姆188和注射用水在3(T80°C下進行混合，形成水相 混合物； 步驟3 :在氮氣保護下將步驟2得到的水相混合物與步驟1得到的油相混合物進行 混合，然後在3(T8(TC，5(KKr50000r/min條件下高速分散5?30min後，用0. lmol/L NaOH或 HCL調節pH至6. (T9. 0,在壓力為9(T210MPa條件下進行均質5?15次，得到均勻的脂微乳； 步驟4 :將處方量的水溶性維生素：維生素 C、維生素 B1、維生素 B2、維生素 B6、維生 素 B12、煙醯胺、泛醇、生物素、葉酸、凍幹保護劑及復溶助劑，溶解於注射用水中，調pH值約 4~7, 0. 22um微孔濾膜過濾，製得水溶性維生素溶液； 步驟5 :將步驟3所得脂微乳溶液與步驟4所得水溶性維生素溶液混合均勻，0. 22um微 孔濾膜過濾除菌，通氮氣密封； 步驟6 :每瓶2mL或5mL分裝在西林瓶中，-2(T-6(TC下預凍2?18h，-2(T-45°C下一次 升華4?60h，(T40°C二次升華1?30h，取出，通氮氣封瓶，即可。
【文檔編號】A61K31/355GK104337829SQ201410430836
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年8月29日 優先權日:2014年5月29日
【發明者】馬玉樊, 陳濤, 惠民權, 張婉直, 王汝濤, 餘惟平 申請人:西安力邦肇新生物科技有限公司