含聚l-胺基酸及澱粉的活性蛋白藥物口服微球製劑及其製備方法

2023-05-21 09:39:06

含聚l-胺基酸及澱粉的活性蛋白藥物口服微球製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及含有聚L-胺基酸和澱粉的活性蛋白藥物口服微球，以聚L-胺基酸和澱粉作為骨架基質，所述骨架基質至少含有9.0％-95.0％重量的聚L-胺基酸和8.0％-80.0％重量的澱粉。本發明將聚L-胺基酸和澱粉本身具有的特性和微球本身具有的給藥途徑優勢相結合，掩蓋藥物的不良氣味及口味，提高藥物的穩定性，減少配伍禁忌，降低毒副作用，緩釋或控制釋放藥物，靶向給藥，避免藥物在口服過程中被消化道水解酶以及胃酸環境的破壞，增加口服時的生物活性藥物利用度。
【專利說明】含聚L-胺基酸及澱粉的活性蛋白藥物口服微球製劑及其 製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於生物製藥領域，具體涉及一種以聚L-胺基酸和澱粉為主要材料製備 口服微球固體製劑；
[0002] 本發明還涉及所述微球固體製劑的製備方法。

【背景技術】
[0003] 用作藥物緩釋控釋材料的物質要有良好的生物相容性，無毒，能在體液中被酶、微 生物等降解，聚合物的主鏈斷裂，分子量逐漸減小，最終代謝成水和C0 2或親水性較大的單 體排出體外。用作藥物緩釋控釋的材料一般可分為兩類，天然藥用高分子和合成高分子。天 然藥用高分子材料按照化學組成和結構單元可以分為多糖類、蛋白質類和其他類。多糖類 是糖基間通過苷鍵連接而成的一類高分子聚合體，用作微球載體材料的有殼聚糖、阿拉伯 膠、海藻酸鈉、果膠、澱粉等。蛋白質類主要是用動物原料製取的一類聚L-胺基酸，用作微 球載體材料的蛋白質主要有明膠、清蛋白、酪蛋白。
[0004] 微球是指利用高分子材料作為基質，將藥物包裹形成骨架型的微小球狀實體，可 以掩蓋藥物的不良氣味及口味，提高藥物的穩定性，減少配伍禁忌，降低毒副作用，緩釋或 控制釋放藥物，靶向給藥，避免藥物在口服過程中被消化道水解酶以及胃酸環境的破壞，增 加口服時的生物活性藥物利用度。微球是蛋白類藥物的一類重要給藥途徑。
[0005] 蛋白微球製備方法主要分為三類，乳化-液中乾燥法、噴霧乾燥法、相分離法。乳 化-液中乾燥法、相分離法製備過程通常需要二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲醛等溶劑，存在 殘留問題，易引起蛋白類藥物變性失活和毒副作用；噴霧乾燥法製備微球的工藝條件之一 就是高溫乾燥，溫度一般要求l〇5°C，高溫易使蛋白類藥物變性失活。評價藥物微球化工藝 優劣的參數主要有七點，載藥量、藥物包封率、產品收率、批間重現性、微球的形態特點、釋 藥速率、終產品的有機溶媒殘餘量。


【發明內容】

[0006] 本發明的一個目的在於提供一種聚L-胺基酸和澱粉作為骨架基質製備的活性蛋 白藥物的口服微球。
[0007] 本發明的又一目的在於提供一種聚L-胺基酸和澱粉作為骨架基質製備活性蛋白 藥物口服微球的方法。
[0008] 本發明還要解決的問題是避免在微球製備過程中使用有毒有機溶劑。
[0009] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球，是將聚L-胺基酸和澱粉本身具有的 特性和微球本身具有的給藥途徑優勢相結合，掩蓋藥物的不良氣味及口味，提高藥物的穩 定性，減少配伍禁忌，降低毒副作用，緩釋或控制釋放藥物，靶向給藥，避免藥物在口服過程 中被消化道水解酶以及胃酸環境的破壞，增加口服時的生物活性藥物利用度。本發明的口 服微球在人工模擬胃液和腸液中的溶解性能實驗也表明此腸溶微球在腸液中可溶解，而在 人工模擬胃液中微溶，達到了預期的緩釋控釋效果，提高了微球包被生物活性蛋白藥物的 利用度。
[0010] 本發明製備微球條件溫和，設備簡單，易於擴大生產，成本低廉，製備工藝優良。相 比已有微球製備方法，本發明專利製備的微球載藥量、藥物包封率、產品收率都較高；批間 重複性較好；微球形態穩定；緩釋控釋符合藥物特性；可以控制終產品的有機溶媒殘餘量 符合相關標準。
[0011] 根據本發明的一方面，一種活性蛋白藥物口服微球，其特徵在於以聚L-氨基 酸和澱粉作為骨架基質，所述骨架基質至少含有9. 0 % -95. 0 %重量的聚L-胺基酸和 8. 0% -80. 0%重量的澱粉。優選含有9% -20%重量的聚L-胺基酸和10-20%重量的澱粉。
[0012] 一種聚L-胺基酸和澱粉作為骨架基質製備活性蛋白藥物的口服微球，其粒徑分 布比較均勻，粒徑尺寸控制在10-50 μ m。
[0013] 本發明所述的聚L-胺基酸是明膠、清蛋白（人血清白蛋白、牛血清白蛋白、乳清蛋 白）、酪蛋白等動物源性蛋白。
[0014] 本發明所述的澱粉是變性澱粉（辛烯基琥珀酸澱粉酯、羧甲基澱粉、羥丙基澱粉、 微孔澱粉）、抗性澱粉（凝沉澱粉）、β -環糊精、澱粉水解物麥芽糊精與澱粉糖漿（玉米糖 菜)等。
[0015] 本發明所用的溶劑是無毒的植物油（豆油、菜籽油）、乙醇和水。
[0016] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，是由所述的聚L-氨基 酸、澱粉、蛋白藥物和水充分混合均勻作為內水相，外油相採用所述植物油，內加乳化劑 (Span80、Span60、PGPR、ES-95、Solfa-G950)，內水相加入到外油相中乳化均質形成油包水 乳劑，加熱該乳劑形成微球，過濾微球，乙醇清洗殘留植物油，然後乾燥。
[0017] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，內水相中聚L-胺基酸佔比 5. 0% -55. 0% (w/w) 〇
[0018] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，內水相中澱粉佔比 5. 0% -20. 0% (w/w)，預糊化溫度70°C -90°C，預糊化時間lh-2h，冷卻至40°C。
[0019] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，內水相與外油相以1 :2-1 : 5 (v/v)比例混合後乳化均質。
[0020] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，外油相添加1. 0% -5. 0% (v/v)乳化劑。
[0021] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，加熱溫度範圍57°C -80°c， 加熱時間10_30min。
[0022] 本發明所述的聚L-胺基酸和澱粉口服微球製備方法，乳化機均質轉子乳化均質 轉速 2000-3500rpm/min，攬拌獎攬拌轉速 l〇-80rpm/min。
[0023] 本發明所述的微球包封率和載藥量的測定，取一定質量的終產品微球，置於PBST 緩衝液中，室溫震蕩至微球完全溶解，離心取上清液，Elisa酶聯免疫法檢測包被的活性蛋 白藥物效價，根據以下公式計算微球的包封率和載藥量。理論載藥量的計算公式基於配料 固形物全部形成微球結構，微球製備過程中無任何損失。
[0024]

【權利要求】
1. 一種活性蛋白藥物口服微球，其特徵在於以聚L-胺基酸和澱粉作為骨架基質，所述 骨架基質至少含有9. 0-95. 0%重量的聚L-胺基酸和8. 0% -80. 0%重量的澱粉。
2. 權利要求1所述的活性蛋白藥物口服微球，其特徵在於所述聚L-胺基酸為選自明 膠、清蛋白和酪蛋白的動物源性蛋白，在所述骨架基質中的含量為9% -20%重量。
3. 權利要求1所述的活性蛋白藥物口服微球，其特徵在於所述澱粉選自變性澱粉、 抗性澱粉、β-環糊精、澱粉水解物麥芽糊精和澱粉糖漿，在所述骨架基質中的含量為 10% -20%重量。
4. 權利要求1-3任一項所述的活性蛋白藥物口服微球，其特徵在於，所述口服微球通 過下述方法製備： 將聚L-胺基酸、澱粉、蛋白藥物和水充分混合均勻作為內水相，以植物油作為外油相， 加入乳化劑，將所述內水相加入到外油相中乳化均質形成油包水乳劑，加熱該乳劑形成微 球，過濾微球，乙醇清洗殘留植物油，乾燥獲得所述活性蛋白藥物口服微球。
5. 權利要求4所述的活性蛋白藥物口服微球，其特徵在於所述口服微球粒徑為 10-50 μ m〇
6. 製備權利要求1所述的活性蛋白藥物口服微球的方法，包括將聚L-胺基酸、澱粉、蛋 白藥物和水充分混合均勻作為內水相，以植物油作為外油相，加入乳化劑，將所述內水相加 入到外油相中乳化均質形成油包水乳劑，加熱該乳劑形成微球，過濾微球，乙醇清洗殘留植 物油，乾燥獲得所述活性蛋白藥物口服微球。
7. 權利要求6所述的方法，其中內水相中聚L-胺基酸佔比5. 0% -55. 0%重量。
8. 權利要求6所述的方法，其中內水相中澱粉佔比5. 0% -20. 0%重量，澱粉的預糊化 溫度為70°C -90°C，預糊化時間為lh-2h，預糊化後冷卻至40°C。
9. 權利要求6所述的方法，其中內水相與外油相以1 :2-1 :5(v/v)比例混合後乳化均 質，在所述外油相中添加1. 0% -5. 0% (v/v)乳化劑。
10. 權利要求6所述的方法，其中加熱溫度為57°C -80°C，加熱時間為10_30min，乳化 機均質轉子乳化均質轉速2000-3500rpm/min，攪拌槳攪拌轉速10_80rpm/min。
【文檔編號】A61K47/36GK104043131SQ201410248086
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月5日 優先權日:2014年6月5日
【發明者】張陽, 趙秦, 柴向東, 劉閣, 郭超雲, 劉超, 孟美玲, 靳春燕 申請人:深圳市海王英特龍生物技術股份有限公司