製備喹啉化合物的方法和含有所述化合物的藥物組合物的製作方法
2023-05-21 03:56:06 1
製備喹啉化合物的方法和含有所述化合物的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及製備例如式I的喹啉或其藥學上可接受的鹽的方法和含有所述喹啉或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中：X1是H、Br、CI，或X2是H、Br、CI，或n1是1-2；並且n2是1-2。
【專利說明】製備喹啉化合物的方法和含有所述化合物的藥物組合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年2月10日提交的美國臨時申請號61/441，520和2011年2月 10日提交的美國臨時申請號61/441，527的權益，所述臨時申請以引用的方式併入本文中。
發明領域
[0003]本公開涉及製備可用於調節蛋白激酶酶活性的化合物的方法。更具體地說，本公開涉及製備可用於調節細胞活性(例如增殖、分化、程序性細胞死亡、遷移和化學侵襲 (chemo-1nvasion))的喹啉的方法並且涉及含有所述化合物的藥物組合物。
[0004]發明背景
[0005]傳統上，癌症治療的巨大改善與鑑別通過新穎機制起作用的治療劑相關。可以在癌症治療中利用的一種機制是調節蛋白激酶活性，這是因為通過蛋白激酶活化進行信號轉導會導致腫瘤細胞的許多特徵。蛋白激酶信號轉導與例如腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌、肝細胞癌以及腦腫瘤細胞的生長和增殖特別相關。
[0006]蛋白質激酶可以歸類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶由許多具有不同的生物活性的跨膜受體組成。關於受體型酪氨酸激酶的詳細討論，請參見Plowman等人，DN&P7(6):334-339, 1994。因為蛋白質激酶和其配體在各種細胞活性中起著關鍵性作用，因此蛋白激酶酶活性的失調會導致細胞性質發生改變，例如與癌症相關的不受控制的細胞生長。除了腫瘤學適應症之外，改變的激酶信號傳導與眾多其他病理性疾病有關，包括 (例如)免疫病症、心血管疾病、發炎疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物發現中有吸引力的標靶。在對於抗血管生成和抗增殖活性的小分子調節中特別有吸引力的標靶包括受體型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3和flt_4。
[0007]激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的異源二聚受體酪氨酸激酶(RTK)亞族的原型成員。c-Met的內源性配體是肝細胞生長因子(HGF)，它是血管生成的強有力的誘導者。 HGF與c-Met結合促使受體通過自磷酸化而活化，使得受體依賴性信號傳導增加，這促進了細胞生長和侵襲。抗HGF抗體或HGF拮抗劑已經顯示在體內抑制腫瘤轉移(參見=Maulik等人，Cytokine&GrowthFactorReviews200213,41-59)。已經在多種腫瘤類型中證實了 c-Met 過表達，包括乳房、結腸、腎臟、肺臟的腫瘤、鱗狀細胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤和膠質母細胞瘤。另外，已經在遺傳性和偶發性腎乳頭狀瘤和鱗狀細胞癌中鑑別了 c-Met的激酶結構域的活化突變。(參見例如Maulik等人，Cytokine&growthFactorreview s200213, 41-59 ；Longati 等人,CurrDrugTargets2001, 2, 41-55 ；Funakoshi 等人,Clinica ChimicaActa20031_23)。
`[0008]抑制表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和ephrin信號轉導將防止細胞增殖和血管生成，後述兩者是為腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(MatterA.， DrugDisc.Technol.20016, 1005-1024)。激酶KDR (指的是激酶插入結構域受體酪氨酸激酶)和flt-4 (fms樣酪氨酸激酶-4)是兩種VEGF受體。抑制EGF、VEGF和^hrin信號轉導將防止細胞增殖和血管生成，後述兩者是為腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(MatterA.DrugDisc.Technol.20016, 1005-1024)。EGF 和 VEGF 受體是小分子抑制中合乎需要的標靶。VEGF家族的所有成員通過結合於細胞表面上的酪氨酸激酶受體(VEGFR)來刺激細胞反應，使得其發生二聚，並且變得通過轉磷酸作用而被活化。VEGF受體具有含有免疫球蛋白樣結構域的細胞外部分、單一跨膜跨越區域和含有分裂的酪氨酸-激酶結構域的細胞內部分。VEGF結合於VEGFR-1和VEGFR-2，已知VEGFR-2介導幾乎所有已知的對VEGF的細胞反應。
[0009]激酶C-Kit(也稱為幹細胞因子受體或青灰因子受體(steelfactor receptor))是屬於血小板衍生生長因子受體亞族的3型受體酪氨酸激酶(RTK)。已經在多種人類疾病中描述了 c-Kit和c-Kit配體的過表達，這些疾病包括人類胃腸道間質瘤、肥大細胞增多症、 生殖細胞腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、婦科腫瘤和結腸癌。此外，c-Kit的表達增多也會與同神經纖維瘤I型(NF-1)相關的瘤形成、間葉性腫瘤GIST和肥大細胞疾病以及其他同活化的c-Kit相關的病症的進展有關。
[0010]在大部分AML患者中，激酶Flt-3 (fms樣酪氨酸激酶_3)在近膜區 (juxtamembraneregion)中或在激酶結構域的活化環中通過突變而被組成式活化 (Reilly, Leuk.Lymphoma, 2003, 44:1-7)。
[0011]特異性抑制、調控和/或調節激酶(例如上述的c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit, Axl、 flt-3和flt-4)的信號轉導的小分子化合物作為一種治療或預防與異常細胞增殖和血管生成相關的疾病狀態的措施是特別合乎需要的。一種這樣的小分子是化合物IA，其具有以下化學結構:
[0012]
【權利要求】
1.一種製備式I化合物或其藥學上可接受的鹽的方法:
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述式g(I)化合物是通過使式f (I)化合物與反應物y (I)反應以產生所述式g (I)化合物而製得:
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述式f(I)化合物是通過使化合物e (I)轉化為所述式f (I)化合物而製得:
4.根據權利要求1所述的方法，其中反應物z(1)是通過使反應物z (1a)與氯化劑反應以產生反應物z (1a)而製得:
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是化合物IA-1:
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述式f(1)化合物是化合物f (2):
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述反應採用非親核性鹼。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述非親核性鹼是鹼金屬醇鹽；並且所述反應是在極性溶劑中進行。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述鹼金屬醇鹽是叔丁醇鈉，並且所述極性溶劑是 DMA。
10.根據權利要求8所述的方法，其中所述鹼金屬醇鹽是叔戊醇鈉，並且所述極性溶劑是 DMA。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述式g(I)化合物是化合物g (3):
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述反應是在無機鹼存在下進行。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述無機鹼是K2CO3，並且此反應中所用的溶劑是THF與H2O的組合。
14.一種由化合物IA製備化合物IB的方法:
15.一種由化合物IA製備化合物IB的方法:
16.一種化合物IA或IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
17.一種化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
18.一種呈N-1形式的化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉_4_醇。
19.一種呈N-2形式的化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
20.一種呈N-1形式與N-2形式的混合物的化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
21.一種藥物組合物，其依據表I。表I
22.一種藥物組合物，其依據表2。
23.一種藥物組合物，其依據表2A。
24.一種藥物組合物，其依據表3。
25.一種藥物組合物，其依據表4。
26.—種藥物組合物，其依據表5。表5
27.一種藥物組合物，其依據表6。表6
28.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有IOOppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
29.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有50ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
30.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有25ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
31.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有15ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
32.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有IOppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
33.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有5ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
34.根據權利要求20到27所述的藥物組合物，其混有2.5ppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉- 4-醇。
【文檔編號】A61K31/47GK103459373SQ201280017723
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年2月10日 優先權日:2011年2月10日
【發明者】J.A.威爾遜 申請人:埃克塞裡艾克西斯公司