固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動力治療和診斷中的應用的製作方法
2023-05-20 23:51:36
固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動力治療和診斷中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及光敏劑5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)在製造用於光動力治療或診斷癌症、與癌症相關的感染，或用於治療或診斷非癌病症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體形式。本發明還涉及用於此方法的固體藥物製品，例如栓劑、陰道栓劑、片劑、小球和膠囊，其包含5-ALA或其前體或衍生物(例如ALA酯)和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。此類製品特別適合用於光動力治療或診斷胃腸系統較下部份或女性生殖系統中的癌症或非癌症病症，例如治療或診斷結腸直腸癌或宮頸癌。
【專利說明】固體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動力治療和診斷 中的應用
[0001] 本申請是申請日為2008年12月12日，申請號為200880120455. X，發明名稱為"固 體形式的5-氨基酮戊酸和衍生物在光動力治療和診斷中的應用"的發明專利申請的分案申 請。
【技術領域】
[0002] 本發明涉及光動力治療和診斷例如癌症的病症的方法，並且特別涉及包含光敏劑 5_氨基酮戊酸（5-ALA)或其前體或衍生物（例如5-ALA酯）的固體藥物製品在此類方法中 的應用。本文所述的藥物製品特別適合用於治療或診斷胃腸系統較下部分（特別是小腸下 部，結腸和直腸）或女性生殖系統（即子宮、宮頸、陰道）中的癌症或非癌病症。
【背景技術】
[0003] 光動力療法（TOT)是用於治療各種癌症和其他疾病的相對較新的技術。PDT包 括服用光敏劑，隨後接觸光激活光線以激活光敏劑，並將其轉化成導致細胞破壞的細胞毒 性形式，並由此治療疾病。多種光敏劑是已知的，並且在文獻中描述，包括5-氨基酮戊酸 (5-ALA)及其某些衍生物，例如5-ALA酯。
[0004] 目前有三種包含5-ALA或其酯的藥物產品用於PDT和光動力學診斷（PDD)的臨床 應用。它們是由 Photocure ASA (Oslo, Norway)開發的 Metvix?和 Hexvix?，以及由 DUSA Pharmaceuticals(Canada)開發的 Levulan Keras.tick?"
[0005] Metvix?是用於治療光線性角化病和基底細胞癌的皮膚用製品，其包含含有甲基 ALA酯的乳劑（乳霜）。Hexvk_?是包含己基ALA酯的水溶液，其用於灌輸至膀胱中來診斷 膀胱癌。Levulan Kemstick?圮用於製備即用型5-ALA溶液的兩隔室組分製劑。此製品可 用於治療皮膚疾病。
[0006] 儘管這些產品可在臨床上使用，但它們都受到5-ALA不穩定性缺點的制約。5-ALA 及其酯參與廣譜的降解反應，這限制了包含5-ALA及其酯的藥物產品的有效期。
[0007] 現已採用多種不同的策略以嘗試克服此問題。例如，對於Metvk?'製品，通過 將乳霜貯存在寒冷條件下來處理不穩定的溫度，Levulan Kerastick?製品則分離地提供 5-ALA及其稀釋劑，從而僅向受試者施用在使用前新鮮製備的溶液。Hexvix?作為凍乾粉 提供，並在使用前溶解在水溶液中。
[0008] 然而，這些方法具有缺點。例如，不總能方便地在冷藏條件下運輸和貯存藥品。此 夕卜，還通常優選提供即用型藥物組合物，因為這對於職業醫生最為方便。供應即用型還能以 可靠且準確的濃度製備組合物。這對於包括癌症在內的大多數疾病的治療和診斷非常重 要，其中服用正確劑量的治療劑非常關鍵。
[0009] US 2003/125388描述了提供穩定5-ALA製劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍 生物溶解或分散在作為穩定劑的非水性液體中，其中所述非水性液體在25°C具有小於80 的介電常數。設想非水性液體的應用有利於形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其降解。US 2003/125388中提出適合的非水性液體的實例包括醇、醚、酯、聚（烷撐二醇）、磷脂、DMSO、 N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙醯胺。此組合物可形成用於治療或診斷引用的試劑盒的 一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部 分混合。
[0010] 因此，US 2003/125388中的方法具有與Levulan ICerastick?相同的缺點，即通常 不期望提供需要由職業醫生配製實際施用的藥物產品的藥物劑型。此外，向動物施用非水 性液體也不總是可取的。
[0011] 上述策略的另一個共同的缺點是液體和乳霜製劑難以用於身體多個區域的治療， 特別是局部治療。因為癌症在全身發生，這在治療癌症的情況下特別不利。
[0012] 身體上難以使用傳統roT或PDD方法治療的區域包括：胃腸系統的較低部分，以及 女性生殖系統（即子宮、宮頸和陰道）。目前，尚沒有可用於身體這些部分的光動力診斷或 治療的臨床應用的產品。這仍是重要的問題，特別是在與結腸和直腸相關的情況下，結腸和 直腸可與多種嚴重且威脅生命的疾病相關，例如大腸炎、直腸癌、克羅恩氏病、腸易激綜合 症和各種局部感染；以及與宮頸相關的情況下，宮頸可與宮頸感染和宮頸癌相關。在醫學 上，仍需要對這些疾病，特別是直腸癌和宮頸癌的早期診斷方法。
[0013] 目前直腸癌的診斷方法包括檢測臨床症狀，例如便血、下腹疼痛或體重減輕，結腸 鏡檢查和基於X-射線的成像方法。與大多數其他癌症形式類似，直腸癌患者的預後也取決 於診斷時的疾病階段，特別是患者是否發展出現向遠處的轉移。目前已有多種治療藥物在 臨床上用於治療直腸癌，然而，目前的藥物具有其臨床局限性，在醫學上，仍需要用於早期 診斷的其他治療策略和可選方法。
[0014] 最嚴重宮頸感染之一是可發展成宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV)感染。HPV感染時 幾乎所有宮頸癌病例發展的共同因素。對HPV感染流行程度的評估各有不同，但通常可佔 所有女性的約30%。目前，已經開發出HPV疫苗,例如Gardasil?和Cervarix?,..然而，宮頸 癌仍是威脅生命的疾病。遺憾的是，由於直到癌症發展到晚期之前都沒有症狀，因此癌症的 診斷常較晚。一個可能的宮頸癌早期症狀是陰道出血。宮頸癌的診斷以活檢程序為基礎。 主要的治療方法是手術，但是，在此疾病的晚期可使用放療和化療。宮頸癌患者的預後取決 於診斷時的疾病階段。
[0015] 包含5-ALA及其衍生物的口服製劑，例如溶液、懸液、經典片劑和膠囊（包含水性 製劑）在用於診斷和/或治療性處理胃腸系統較下部份或女性生殖系統中的癌症或非癌症 病症時具有多個缺點。這些涉及藥物產品的保質期穩定性、產品在通過整個胃腸系統過程 中的體內穩定性，以及吸收5-ALA或其衍生物導致的系統毒性。系統性吸收又導致在所需 治療位點的臨床功效降低。
[0016] 因此，仍需要用於例如癌症的病症的光動力治療和/或診斷的替代方法。特別地， 仍需要用於治療和/或診斷胃腸系統較下部份，特別是小腸下部，結腸和直腸中的癌症或 非癌損傷的改進方法。特別地，仍需要用於治療和/或診斷女性生殖器官系統（即子宮、宮 頸和陰道），特別是宮頸中的癌症或非癌損傷的改進方法。
【發明內容】
[0017] 現已驚人地發現含5-ALA或其衍生物（如ALA酯）的某些藥物製品克服了現有技 術的這些問題。固體藥物製品在室溫下穩定，易於處理且便於使用，且也可很容易地被遞送 至胃腸系統較下部分，特別是小腸最下部、結腸和直腸。這些藥物製品也很容易地被局部遞 送至女性生殖系統，特別是宮頸。此類製品也大體上可解決治療身體這些部位時已知製劑 效力降低的問題。更具體地，這些藥物製品能在所希望的治療位點（在胃腸道較下部分或 女性生殖系統）提供有效濃度的5-ALA或其衍生物。這些藥物製品也提供活性敏化劑在所 希望位點的均勻（即均一）分布，因此進一步改進PDT或TOD治療。
[0018] 因此，一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在制 備用於光動力治療或診斷（如治療）癌症、與癌症相關感染，或用於治療或診斷非癌病症的 藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體形式。優選地，所述製品用於光動力治療或診 斷胃腸道較下部分或女性生殖系統中的癌或非癌病症。
[0019] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力治療胃腸道較下部分中癌症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體 形式。
[0020] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力診斷胃腸道較下部分中癌症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體形 式。
[0021] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力診斷胃腸道較下部分中非癌病症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固 體形式。
[0022] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力治療胃腸道較下部分中非癌病症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固 體形式。
[0023] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力治療女性生殖系統中癌症（如宮頸癌）的藥物製品中的應用，其中所述藥物制 品為固體形式。
[0024] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力診斷女性生殖系統中癌症（如宮頸癌）的藥物製品中的應用，其中所述藥物制 品為固體形式。
[0025] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力診斷女性生殖系統中非癌病症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體 形式。
[0026] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 用於光動力治療女性生殖系統中非癌病症的藥物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體 形式。
[0027] 本文所述的診斷方法也可在外科手術期間進行，其中對患者給予診斷劑並隨後在 藍光下進行外科手術。事實是在藍光下損傷或疾病螢光有助於外科醫生明確"手術的邊 界"，因此將能夠進行患病區域（如腫瘤）的更具有選擇性的切除。本文所述光敏劑在外科 手術方法中的應用是本發明的另一方面。
[0028] 本文所述治療和診斷方法也可用在組合治療的形式中。例如，使用本文所述任何 方法進行的與癌或肺癌病症相關的PDT療程之後可進行PDD方法（如為了確定PDT的有效 程度和/或檢測病症的任何復發）。
[0029] 另一方面，本發明提供了光敏劑5-ALA或其前體或衍生物（例如ALA酯）在製備 以下方法中所用的固體形式藥物製品中的應用，其中所述方法包括：（i)對患者胃腸道較 下部分或女性生殖系統中的癌症或非癌病症進行光動力學治療；和（ii)對所述患者進行 光動力學診斷。步驟（i)和（ii)的至少一步是在對所述患者給予光敏劑5-ALA或其前體 或衍生物（如ALA酯）後進行。優選地，步驟（i)和（ii)均在給予此光敏劑後進行。
[0030] 在另一方面，本發明提供了光動力學治療或診斷癌症、與癌症相關感染或非癌病 症的方法，所述方法包括以下步驟：
[0031] (a)對身體施用前述藥物製品；
[0032] (b)可選地等待光敏劑在所希望位點達到有效組織濃度所需的一段時間；和
[0033] (C)光活化所述光敏劑。
[0034] 在另一方面，本發明提供了在預施用了前述藥物製品的動物中診斷癌症、與癌症 相關感染或非癌病症的光動力學方法，所述方法包括：
[0035] (i)可選地等待光敏劑在所希望位點達到有效組織濃度所需的一段時間；和
[0036] (ii)光活化所述光敏劑。
[0037] 在另一方面中，本發明提供了固體藥物製品，其包含光敏劑5-ALA或其前體或衍 生物，和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑，其中所述藥物製品是栓劑、膠囊劑、小球、 陰道栓劑或片劑。優選地，所述藥物製品是栓劑、小球或片劑形式。
[0038] 用在藥物中的前述固體藥物製品是本發明的另一方面。
[0039] 如本文所用，術語"藥物製品"是指實際施用至受試者的實體。
[0040] 如本文所用，術語"固體"是指所述實體的物理狀態（即是固體而非液體或氣體）。 因此，此術語不包括液體、溶液、凝膠和膏狀物。本發明所涵蓋的固體藥物製品的代表性實 例包括膠囊劑、片劑、小球、陰道栓劑和栓劑。
[0041] 本發明的藥物製品在施用時是固體。本發明的優選固體藥物製品在至少20°C，更 優選在至少30°C，更優選在至少37°C (即體溫），更優選在至少40°C下是固體。
[0042] 如本文所用，術語"藥物製品"是指至少兩種不同組分的混合物。因此，5-ALA酸或 ALA衍生物本身不構成藥物製品。優選的藥物製品包括至少一種藥學上可接受的載體或賦 形劑。
[0043] 如本文所用，術語"治療"涵蓋治療性以及預防性治療。
[0044] 本文所用術語"前體"是指ALA的前體，所述前體被代謝轉化為5-ALA，因此基本上 與5-ALA等價。因此術語"前體"包括在血紅素生物合成代謝途徑中原卟啉的生物學前體。 術語"衍生物"包括藥學上可接受的鹽和化學修飾劑，如酯，如5-ALA酯。
[0045] 5-ALA和其衍生物（如5-ALA酯）在PDT中的應用在科學和專利文獻中是公知的 (參加，如 WO 2006/051269、TO 2005/092838、TO 03/011265、TO 02/09690、TO 02/10120 和 US 6, 034, 267,其內容通過引用併入本文）。5-ALA的全部此類衍生物和它們藥學上可接 受的鹽適用於本文所述的方法中。
[0046] 根據本發明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內形成原卟啉IX(PpIX)或任何 其它光敏劑（例如PpIX衍生物）的任意5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物 合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物（例如PpIX酯）的前體，因此它們在活體施用後能促 使PpIX在需治療部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA前體藥物，它能在 活體內形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉變（例如酶解）成卟啉而不形 成5-ALA作為中間體。5-ALA酯和其藥學上可接受的鹽是適用於此處所述方法中的優選化 合物之一。
[0047] 5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用於本發明的優選光敏劑。特別優選 那些其5-氨基未被取代的化合物（即ALA酯）。這類化合物通常是已知的並在文獻中有說 明（例如，參見 W096/28412、TO02/10120 和對於 PhotoCure ASA 的 TO2005/092838,其內容 通過引用合併於此）。
[0048] 具有取代或未取代的，優選取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烷基酯，或更優 選取代的烷基酯是用於本發明的特別優選的光敏劑。這類化合物的實例包括通式I的化合 物及它們可藥用的鹽：
[0049] R22N-Ch2CoCH2-CH 2CO-OR1 (I)
[0050] (其中
[0051] R1表示取代或未取代的，優選取代的直鏈、支鏈或環狀烷基（如取代的直鏈烷 基）；且各個R2獨立表示氫原子或可選地取代的烷基，例如R 1基）。
[0052] 如此處所用，除非另作說明，術語"烷基"包括任何長鏈或短鏈、環狀、直鏈或支鏈 的脂族飽和或不飽和烴基。不飽和烴基可以是單不飽和或多不飽和，並包括烯基和炔基。除 非另作說明，這些基團可包含至多40個碳原子。然而，優選包含至多30,優選至多10,更優 選至多8,特別優選至多6,例如至多4個碳原子的烷基。
[0053] 取代烴基R1和R2基可以是單取代或多取代。適宜的取代基可選自羥基、烷氧基、 醯氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、_SR 3、-NR32和-PR32基，且各個烷基可選 擇地由一個或多個-〇_、-NR 3-、-S-或-PR3-基隔斷，其中R3為氫原子或CV6的烷基。
[0054] 優選的取代的烷基R1基包括那些帶有一個或多個氧代基的基團，優選由一個、兩 個或三個（優選兩個或三個）氧基取代的直鏈C 4?12的烷基（例如C8?1Q的烷基）。這 些基團的實例包括3, 6-二氧雜-1-辛基和3, 6, 9-三氧雜-1-癸基。
[0055] 特別優選用於本發明的是那些通式I的化合物，其中至少一個R2表示氫原子。在 特別優選地化合物中，各個R 2表示氫原子。
[0056] 還優選如下所述的通式I的化合物，其中通式I中的R1表示未取代的烷基（優選 CV8烴基，例如CV6烴基）或更優選由前文定義的取代基（例如由諸如苯基等芳基或由諸如 甲氧基等燒氧基）取代的燒基（例如Cp 2燒基，特別是C1燒基）。
[0057] 可用於本發明的未取代的烷基包括支鏈和直鏈烴基。優選的通式I的化合物如下 所述，其中通式I中的R 1為用一個或多個Cp6 (例如CV2烷基）基支化的c4_8，優選c5_ 8的直 鏈烷基。適宜的未取代支鏈烷基的代表性實例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基 和3, 3-二甲基-1-丁基。特別優選4-甲基戊基。
[0058] 還優選R1為Cpltl的直鏈烷基的通式I的化合物。適宜的未取代烷基的代表性實 例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和辛基（例如正丙基、正丁基、正戊基、正己基和 正辛基）。己基，特別是正己基是特別優選的基團。甲基也是特別優選的。
[0059] 特別優選用於本發明的是那些R1表示被芳基取代的或未被芳基取代的CV2烷基 (優選C 1烷基）的通式I的化合物。
[0060] 進一步優選用於本發明的是那些R1表示被芳基（例如苯基）取代的烷基（例如 (V 2烷基，特別是C1烷基）的通式I的化合物。通式I的化合物中可含有的取代的優選烷 基R 1基包括Cp6烷基，優選Cp4烷基，特別優選被取代芳基或被未取代芳基取代（優選末端 取代）的C 1或C2烷基（例如C1烷基）。
[0061] "芳基"是指芳族基團。優選的芳基包括至多20個碳原子，更優選至多12個碳原 子，例如，10或6個碳原子。
[0062] 本發明的化合物中可含有的芳基可以是雜芳基（例如5?7元的雜芳基），但優 選非雜芳基。"非雜芳基"表示具有包括只由碳原子提供的電子的芳香性系統的芳基。優選 的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。在用於本發明的優選化合物中，可包含一個或兩個芳 基，優選一個。
[0063] 在優選方面，本發明提供了為通式I化合物的光敏劑或其藥學上可接受的鹽在制 備用於預防或治療痤瘡的藥物中的應用，其中R 1代表芳基取代的Cg烷基（優選CV2，如 C1)，優選地，其中所述芳基包括至多20個碳原子（如至多12個碳原子，特別是6個碳原子） 且其自身可選地被取代，且每個R 2定義如上（如每個R2是氫）。
[0064] 可用於本發明的化合物中的芳基可選擇地由一個或多個（例如1?5個），更優選 一個或兩個基團（例如一個基團）取代。優選地，芳基在間位或對位取代，最優選在對位。 適宜的取代基可包括滷代烷基（例如三氟甲基）、烷氧基（即-OR基，其中R優選為Cp 6烷 基）、滷代（例如碘代、溴代、更優選氯代和氟代）、硝基和Cp6烷基（優選CV4烷基）。優選 的Cp 6烷基包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優選的取代基包括氯代和硝基。 進一步更優選芳基是未取代的。
[0065] 用於本發明的優選化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸 丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸 2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸2-甲基戊酯、氨基酮戊酸4-甲基戊酯、氨基酮戊酸1-乙基丁 酯、3, 3-二甲基-1- 丁基氨基酮戊酸酯、氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸4-異丙基苄酯、氨基 酮戊酸4-甲基苄酯、氨基酮戊酸2-甲基苄酯、氨基酮戊酸3-甲基苄酯、氨基酮戊酸4-叔 丁基苄酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基苄酯、氨基酮戊酸4-甲氧基苄酯、氨基酮戊酸3, 4-二 氯苄酯、氨基酮戊酸4-氯苄酯、氨基酮戊酸4-氟苄酯、氨基酮戊酸2-氟苄酯、氨基酮戊酸 3_氟苄酯、氨基酮戊酸2, 3, 4, 5, 6-五氟苄酯、氨基酮戊酸3-硝基苄酯、氨基酮戊酸4-硝基 苄酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基 酮戊酸4-二苯基甲酯和苄基-5-[ (1-乙醯氧基乙氧基）-羰基]乙醯丙酸酯。
[0066] 用於本發明的進一步優選的化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基 酮戊酸2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸4-異丙基苄酯、氨基酮戊酸4-甲基苄 酯、氨基酮戊酸2-甲基苄酯、氨基酮戊酸3-甲基苄酯、氨基酮戊酸4-叔丁基苄酯、氨基酮 戊酸4-三氟甲基苄酯、氨基酮戊酸4-甲氧基苄酯、氨基酮戊酸3, 4-二氯苄酯、氨基酮戊酸 4_氯苄酯、氨基酮戊酸4-氟苄酯、氨基酮戊酸2-氟苄酯、氨基酮戊酸3-氟苄酯、氨基酮戊 酸2, 3, 4, 5, 6-五氟苄酯、氨基酮戊酸3-硝基苄酯、氨基酮戊酸4-硝基苄酯、氨基酮戊酸 2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基酮戊酸4-二苯基甲 酯和苄基-5-[(l-乙醯氧基乙氧基）-羰基]乙醯丙酸酯。
[0067] 用於本發明的特別優選的化合物包括氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸4-異丙基苄 酯、氨基酮戊酸4-甲基苄酯、氨基酮戊酸2-甲基苄酯、氨基酮戊酸3-甲基苄酯、氨基酮戊 酸4-叔丁基苄酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基苄酯、氨基酮戊酸4-甲氧基苄酯、氨基酮戊酸 3, 4-二氯苄酯、氨基酮戊酸4-氯苄酯、氨基酮戊酸4-氟苄酯、氨基酮戊酸2-氟苄酯、氨基 酮戊酸3-氟苄酯、氨基酮戊酸2, 3, 4, 5, 6-五氟苄酯、氨基酮戊酸3-硝基苄酯、氨基酮戊酸 4_硝基苄酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲 酯、氨基酮戊酸4-二苯基甲酯和苄基-5-[ (1-乙醯氧基乙氧基）-羰基]乙醯丙酸酯。 [0068] 用於本發明所述方法中特別優選的化合物包括氨基酮戊酸苄酯、氨基酮戊酸 4_異丙基苄酯和氨基酮戊酸4-甲基苄酯，特別是氨基酮戊酸苄酯。特別優選氨基酮戊酸 4_硝基苄酯、氨基酮戊酸4-氯苄酯和氨基酮戊酸苄酯。
[0069] 用於本發明中更優選的化合物是5-氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸甲酯、5-氨基酮戊 酸己酯、5-氨基酮戊酸辛酯苄酯和其生理上可接受的鹽。在這些中，特別優選5-氨基酮戊 酸己酯和其生理上可耐受的鹽，如HCl鹽形式的5-氨基酮戊酸己酯。
[0070] 用於本發明的化合物可用本領域可用的任意常規方法製備（例如對於 PhotoCureASA的W002/10120中所述）。例如，5-ALA的酯可通過5-ALA在酸的存在下與適 宜的醇反應來製備。或者，用於本發明的化合物可商購（例如從挪威的PhotoCure ASA)。
[0071] 根據本發明方法所用化合物可以是自由胺的形式（例如-NH2、-NHR2或-NR 2R2)， 或者優選生理可接受鹽的形式。這種鹽優選為與生理上可接受的有機或無機酸的酸加成的 鹽。例如，適宜的酸包括例如鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物。如對於 PhotoCure ASA的W02005/092838中所述，特別優選的鹽是與磺酸或磺酸衍生物的酸加成 鹽，W02005/092838的全部內容通過引用合併於此。鹽形成方法是本領域常用的。
[0072] 前述化合物可以任何常規方式用於製備固體藥物製品。本發明藥物製品中光敏劑 的所需濃度將取決於若干因素，包括化合物的性質、所呈現製品的性質和形式、希望的施用 模式、待治療或診斷的癌症性質，和待治療的受試者。然而，通常光敏劑的濃度適宜在以藥 物製品的總重量計1?50wt%，優選1?40wt%，如2?25wt%，優選5?20wt%的範圍 內。
[0073] 用於本發明中的優選的藥物製品包括至少一個藥學上可接受的載體和/或賦形 齊U。本領域技術人員將能夠基於如所選的施用途徑和待治療或診斷的癌症來選擇合適的 載體和賦形劑。可用在藥物製品中的賦形劑和載體的代表性實例包括瓊脂、海藻酸、抗壞 血酸、胺基酸、鈣鹽（如磷酸氫鈣）、銨鹽（如乙酸銨）、卡波姆、卡波普、纖維素化合物和衍 生物（如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素）、檸檬酸、澱 粉化合物和衍生物（如玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素（croscaramellose)、交聯聚維酮、環 糊精如β -環糊精、乳糖如無水乳糖或含水乳糖、麥芽糊精、甘露醇）、薄荷醇、合成聚合物 (如甲基丙烯酸共聚物）、聚乙二醇衍生物（如聚山梨酯）、鉀鹽（如磷酸氫鉀）、鈉鹽（如 碳酸鈉）、聚維酮、山梨聚糖衍生物、滑石、蠟、聚乙二醇、泊洛沙姆、中鏈甘油三酯、C 8_18脂肪 酸（如硬脂肪）的甘油酯和其混合物。本發明中特別優選使用Miglyol?油，其是飽和椰子 和棕櫚仁油衍生的辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸和甘油或丙二醇的酯。例如，這些可在形成含 光敏劑的含液體膠囊時使用。
[0074] 可用在本文所述藥物製品中的其它藥物賦形劑和載體列在各種手冊中（如 D. E. Bugay 和 W.P. Findlay(Eds)Pharmaceutical exipients (Marcel Dekker, New York, 1999)，E_M Hoepfner，A. Reng 和 P.C. Schmidt (Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor,Munich,2002),和 Η· P. Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete(Editio Cantor Aulendorf, 1989))〇
[0075] 滲透促進劑在增強本發明藥物製品中光敏劑的光敏化作用上也可具有有益效 果。因此，表面滲透助劑，特別是二烷基亞碸如二甲亞碸（DMSO)可包含在產物中。表 面滲透助劑可以是藥學文獻中所述的任何表皮滲透助劑，例如螯合劑（例如EDTA)、表 面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉）、非表面活性劑、膽汁鹽（例如脫氧膽酸鈉）和脂肪 酸（例如油酸）。適宜的表面滲透助劑的實例包括異丙醇、HPE-IOl (從Hisamitsu獲 得）、DMSO和其它二烷基亞碸，特別是正癸基甲基亞碸（NDMS)、二甲基磺胺醋醯、二甲 基甲醯胺（DMFA)、二甲基乙醯胺、乙二醇、各種吡啶衍生物（Woodford等，J. Toxicol. Cut. &0cular Toxicology, 1986, 5:167-177)和 Azoneli (Stoughton 等，DrugDpv. Ind Pharm. 1983, 9:725-744)，或它們的混合物。優選用在本文所述製劑中的是在常溫下為固體 的那些表面滲透助劑。
[0076] 所含表面滲透劑的濃度適合在以含其的藥物製品的總重量計0. 2?50wt%的範 圍內，如以含其的藥物製品的總重量計約l〇wt%。
[0077] 螯合劑在增強本發明藥物製品中光敏劑的光敏化作用上也可具有有益效果。例 如，可包含螯合劑以增強Pp的積聚，因為通過螯合劑的鐵的螯合作用防止其進入Pp以通過 與酶亞鐵螯合酶作用形成血紅素，因此導致Pp積累。因此增強光敏效果。
[0078] 可包括在本發明藥物製品中的適宜的螯合劑包括氨基多羧酸，如文獻中所述的用 於金屬除毒或用於磁共振成像造影劑中順磁性金屬離子螯合作用的任何螯合劑。特別說明 可由EDTA、⑶TA (環己二胺四乙酸）、DTPA和DOTA及其公知的衍生物/類似物製得。特別 優選EDTA和DTPA。為了實現鐵螯合作用，還可使用脫鐵氨和其它鐵載體，例如與諸如EDTA 等氨基多羧酸螯合劑協同使用3002
[0079] 如果存在，螯合劑可以以其所在藥物製品計0.05?20%，例如0. 1?10% (以重 量計）的濃度使用。
[0080] 本發明的藥物製品可另外包括抗癌藥。因此，本發明另一方面提供了光敏劑5-ALA 或其前體或衍生物（如5-ALA酯）以及抗癌藥在製備用於治療癌症或與癌症相關感染的藥 物製品中的應用，其中所述藥物製品為固體形式。
[0081] 另一方面，本發明提供了試劑盒或包裝，其包含前述藥物製品，和在治療癌症或與 癌症相關感染的方法中同時、單獨或順序使用的抗癌藥。
[0082] 在本發明藥物製品和試劑盒中的優選抗癌藥是抗瘤劑。抗瘤劑的代表性實例包括 生物鹼（如長春新鹼（incristine)、長春鹼、長春瑞濱、託泊替康、替尼泊式、紫杉醇、依託 泊昔和多稀紫杉醇）、燒基化劑（如燒基硫酸醋如白消安）、氣雜環丙燒（如卡波醒、乙稀 亞胺和甲基三聚氰胺）、氮芥（如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺和美法侖）、 亞硝基脲衍生物（如卡莫司汀和洛莫司汀）、抗生素（如絲裂黴素、多柔比星、柔紅黴素、表 阿黴素和博萊黴素）、抗代謝藥（如葉酸類似物和拮抗劑如甲氨蝶呤和雷替曲塞）、嘌呤類 似物（如6-巰基嘌呤）、嘧啶類似物（如替加氟、吉西他濱、氟尿嘧啶和阿糖胞苷）、細胞因 子、酶（如L-天冬醯胺酶、豹蛙酶）、免疫調節劑（如幹擾素、免疫毒素、單克隆抗體）、紫 杉烷、拓撲異構酶抑制劑、鉬絡合物（如卡鉬、奧沙利鉬和順鉬）和激素藥（如雄激素、雌 激素、抗雌激素）和芳香化酶抑制劑。用在本發明中的其它抗瘤劑包括咪喹莫特、伊立替康 (irenotecan)、亞葉酸、左旋咪唑、依託泊苷和輕基脲。
[0083] 用在本發明中的特別優選的抗癌藥包括5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、細胞因子、絲 裂黴素 C、表阿黴素、伊立替康、奧沙利鉬、亞葉酸、左旋咪唑、多柔比星、順鉬、依託泊苷、 doxirubicin、甲氨蝶呤、紫杉烷、拓撲異構酶抑制劑、羥基脲和長春瑞濱。更優選用作抗癌 藥的是如絲裂黴素的抗生素，和如5-氟尿嘧啶的嘧啶類似物。
[0084] 藥物製品可另外包括潤滑劑、潤溼劑、防腐劑、調味劑和/或氣味增強劑。本發明 方法中用的藥物製品可如此配置，以在通過應用本領域公知的方法向患者施用後，提供光 敏劑的快速釋放、緩釋或延遲釋放。當希望口服施用以治療下胃腸道病症時，優選延遲釋放 製劑。
[0085] 然而，本發明的優選藥物製品不包含在25°C下介電常數小於80的非水液體。特 別優選的藥物製品不包含選自醇、醚、酯、聚（烷撐二醇）、磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮、 N，N-二甲基乙醯胺和其混合物中的非水液體。
[0086] 本發明方法中所用的固體藥物製品可採用任何常規固體形式，如散劑、顆粒劑、小 球、片劑、陰道栓劑、栓劑或膠囊。
[0087]用在本發明中的特別優選的固體藥物製品包括前述固體組合物形式的光敏劑。因 此本發明所用的優選藥物製品是片劑、散劑、顆粒劑、小球、栓劑和陰道栓劑。含散劑、小球 或顆粒組合物的膠囊也是優選的藥物製品。含半固體或液體（優選非水液體）的膠囊也適 用於本發明。膠囊可包衣。優選的包衣是下述那些。
[0088] 本發明的優選固體藥物製品是片劑、栓劑、小球、膠囊或陰道栓劑形式。這些製品 優選包括固體組合物形式的至少一種前述光敏劑。此製品本身是新的，且是本發明另一方 面。
[0089] 當製品以小球形式提供時（如很小的藥丸），這些製品可以就這麼施用。或者，可 將小球加入到片劑或膠囊劑中。含大量小球的片劑或膠囊特別優選用於本文所述的方法 中，且是本發明另一方面。類似地，當製品以片劑形式提供時，其可以就這麼施用，或可被 加入到膠囊中以提供包含大量小片劑的膠囊單位劑量。
[0090] 優選本文所述製劑，特別是適用於口服施用的那些製劑，提供光敏劑的延遲釋放， 特別是當將這些製劑用於治療或診斷較低胃腸道中病症時。延遲釋放（或緩釋）的實現可 使用本領域已知和描述的任何常規方法，如針對PH改變而釋放光敏劑的pH依賴型系統，和 在預定時間後釋放光敏劑的時間依賴型（或定時-釋放）系統。
[0091] 優選地，本文所述的固體製劑（如片劑、膠囊劑和小球）可包括延長活性光敏劑釋 放的一種或多種其它組分。此類延遲釋放劑是本領域已知的，且可包括如樹膠，如瓜爾豆 膠。固體製劑中此類組分（如樹膠）的所需含量可很容易由本領域技術人員所確定，且可 如在10?70wt%的範圍內，通常約50wt%。
[0092] 用在本文所述組合物中特別適合的延遲釋放劑是Gelucire組合物。這些是兩性 的半固體蠟狀材料，且可具有不同物理特性。它們可通過它們的熔點/HLB值來確定。熔點 以攝氏度表示，且HLB (親水-親脂平衡）是從O至約20的數值範圍。較低的HLB值表示更 親脂和疏水的物質，且較高值表示更親水和疏脂的物質。通常認為Gelucire組合物是甘油 的脂肪酸酯和PEG酯或聚乙醇酸（polyglycolised)的甘油酯。Gelucire組合物家族的特徵 為熔點從約33°C?約64°C，且通常從約35°C?約55°C，且多數HLB值從約1?約14,最通 常從約7?約14。例如，Gelucire 44/14是指約44°C的熔點和約14的HLB值。Gelucire 或Gelucire組合物混合物的烙點/HLB值的適當選擇可提供緩釋所需的遞送特性。已發現 單獨的Gelucire 44/14和Gelucire 50/02或它們的組合特別適用於本發明。當組合使用 時，已發現 Gelucire 44/14 和Gelucire 50/02 的 50:50(w/w)and 75:25(w/w)混合物在提 供所需延遲釋放特性時特別有效。
[0093] 調整光敏劑釋放譜的其它方法包括使用額外的賦形劑，所述賦形劑在希望的治療 位點處或在將進行診斷的位置（如在胃腸道系統的較下部分）降解。因此，將光敏劑直接 遞送至所希望的治療或診斷位點。例如，可將光敏劑與在胃腸道系統較下部分降解的基質 配伍（如包埋在其中）。例如，可設計這樣的製劑，其使用具有相對高閾值的溶解pH的腸溶 性聚合物。適合的基質形成劑的實例包括糖類，如二糖、寡糖和聚糖。其它適合的基質材料 包括海藻酸鹽、澱粉酶、纖維素、黃原膠、黃蓍膠、澱粉、果膠、葡聚糖、環糊精、乳糖、麥芽糖 和殼聚糖。
[0094] 包衣通過在體內預定時間段後或在胃腸道內所希望靶位點的pH下降解，因此包 衣固體製劑也可提供所希望的延遲釋放特性。本發明所用的常規包衣材料包括合成、半合 成或合成的聚合物。優選的聚合物是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物如Eudragit?、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、果膠和果膠鹽，和交聯的聚合物和共聚物，如與二乙烯基苯 和Ν，Ν' -雙（β -苯乙烯磺醯基-4, 4' -二氨基苯）交聯的2-羥基-乙基甲基丙烯酸酯。
[0095] 其它試劑或施用方法不僅可用於實現所希望的光敏劑延長或延遲釋放，還可實現 5-ALA或其衍生物在胃腸道較下部分中的高度均勻和基本均勻（即均一）的濃度。當進行 PDT或PDD時，優選用光敏劑覆蓋整個結腸。通過調節藥劑在結腸中的釋放時間和位置，可 實現所希望的均勻覆蓋。為此，適合使用這樣的劑型或劑量方案，其包括能夠在施用後以不 同速率和/或不同時間間隔釋放活性組分的多個單獨的劑量（如片劑、膠囊劑或小球的混 合物）。這些單獨劑量可包含在單獨的劑型中，例如多個小球、小藥丸、顆粒或小片劑可包含 在單獨的片劑或膠囊劑內，其中單獨的小球、丸劑、顆粒或小片劑能夠為活性光敏劑提供不 同的釋放譜。這些通常被稱為"多顆粒體系"。或者，劑量可包括希望用於單獨或同時施用 的一種或多種（優選若干）單一劑型（如一種或多種片劑或膠囊劑），其中單個單一劑型 的釋放譜不同。當治療患者時，設想將施用含光敏劑的具有不同釋放譜的兩種或更多種不 同劑量（如膠囊或片劑）。例如，當使用三種不同膠囊時，可靶向結腸的前端、中段和末端。 由於結腸的蠕動，不同劑量將繼續行進到結腸下，因此確保結腸壁的更好（即更均勻）"塗 覆"。在治療劑量包括大於一個單位劑量時，可在相同時間或在不同時間間隔施用不同的單 位劑量。
[0096] 不同的釋放譜（無論是來自單一劑型中單獨的顆粒，如小球，或來自多個單一劑 型）可通過前述任何方法實現，如通過改變任何釋放劑的性質和/或濃度，通過提供適合的 包衣等。當使用包衣時，包衣材料的性質、其厚度和/或包衣內組分的濃度可根據需要改 變，以獲得所希望的延遲釋放。當使用相同包衣材料來包衣多個小球、片劑或膠囊劑時，延 遲釋放可通過顯著提高用於包衣單一劑量的包衣劑的濃度來實現。當將包衣小球或顆粒填 入膠囊或與常規賦形劑一起壓成片劑時，認為製劑是多顆粒劑型。其中，含包衣小球或顆粒 的片劑或膠囊劑可進一步通過適合的腸溶性包衣來包衣，所述腸溶性包衣可與小球或顆粒 所用的包衣相同或不同。
[0097] 或者，可使用快和慢釋放劑的組合來提供所希望的釋放譜。例如，適合的劑量方案 可包括施用多個含不同釋放劑的膠囊或片劑。在這點上，已發現含Miglyol的膠囊適用於 相對快的釋放光敏劑，然而含Gelucire的那些提供較慢（延遲）釋放。因此，施用這些膠 囊的組合可用於為整個結腸黏膜提供更好的塗覆。
[0098] 因此，本發明的優選方面涉及5-ALA或其衍生物（如5-ALA酯）的口服治療或診 斷的劑量，其包括含在胃腸道系統較下部分中降解的組分的多個片劑或膠囊劑或小球的混 合物，在所述胃腸道系統較下部分中單一片劑、膠囊劑或小球降解的動力學譜可確保5-ALA 或5-ALA衍生物在所述胃腸道系統較下部分中的高且均勻的分布。總劑量可包括在如一 個膠囊中的若干種小球，其中小球通過延長5-ALA或5-ALA衍生物釋放的不同動力學譜降 解。另一種選擇是治療或診斷劑量包括若干單一劑型（大於一種片劑或膠囊劑），其中這些 單一劑型具有不同的動力學降解譜。
[0099] 例如，本文所述的口服製劑可包括在含具有不同釋放譜的多個單一劑量的包裝 中。為了便於使用，單一劑量（如膠囊）可通過不同顏色進行顏色編碼。此包裝也構成本 發明的一部分。
[0100] 用在本發明中的片劑、膠囊劑和小球可通過任何常規方法製備。然而，優選片劑通 過前述組合物的直接壓制或通過粒化後壓制製備。
[0101] 如本文所述，可將用在本發明方法中的片劑包衣。用在片劑以及膠囊劑上特別優 選的包衣是腸溶性和胃溶性的那些包衣。此類包衣使得片劑或膠囊劑對胃PH穩定，因此片 劑/膠囊劑僅在進入腸系統如結腸後開始釋放其中所含的光敏劑。適用作此類包衣的材 料的代表性實例包括乙酸纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 和聚乙烯基乙醯鄰苯二甲酸酯（polyvinylacetophthalate)。其它適合的包衣包括醋酸鄰 苯二甲酸纖維素（CAP)、乙基纖維素、鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯。能夠緩釋的 Eudragit?級聚合物也特別適合用作包衣材料。這些是基於具有季銨基團作為官能團的丙 烯酸酯和甲級丙烯酸酯的共聚物，以及具有中性酯基團的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的 共聚物。此類聚合物是不溶的和可滲透的，且它們的釋放譜可通過變化混合比和/或包衣 厚度來改變。優選此類包衣應不在胃中降解（低pH)，但在pH通常為約6. 5的結腸中降解。 適合的Eudragit?聚合物包括Eudragit? S-和L-型。
[0102] 用在本發明中栓劑和陰道栓劑的製備可通過任何常規方法，如通過直接壓制含前 述光敏劑的組合物，通過粒化後壓制，或通過模製。使優選的栓劑適合於插入子宮、陰道或 宮頸。
[0103] 栓劑和陰道栓劑可使用上述任何賦形劑和載體如乳糖、微晶纖維素或交聯聚維酮 來配製。水溶性栓劑和陰道栓劑可由聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、明膠或其混合物製成。以 此方法配製的栓劑和陰道栓劑在施用至身體後優選融化和溶解，並由此釋放其中所含的光 敏劑。本文所述的栓劑和陰道栓劑可進一步包含生物粘附劑如黏膜粘附劑，以促進組合物 與黏膜如陰道上皮的粘附和由此延長的收縮。
[0104] 或者，栓劑或陰道栓劑通過脂肪或脂肪類化合物，如硬脂（如C8_18脂肪酸的甘油 酯）、硬脂和添加劑的混合物、脂肪、石蠟、丙三醇和合成聚合物來配製。優選的材料是硬脂， 其主要由高級脂肪酸的甘油三酯以及不同比例的單酯和二酯的混合物組成。適合硬脂的實 例包括以商品名Witepsol出售的產品系列（如Witepsol S55、Witepsol S58、Witepsol H32、Wit印sol H35和Wit印sol H37)。以此方法配製的栓劑和陰道栓劑在施用至身體後優 選融化，並由此釋放其中所含的光敏劑。因此，此類優選的栓劑和陰道栓劑具有30?37°C 之間的熔點。
[0105] 本發明藥物製品的優點是它們是穩定的。特別地，存在於本發明藥物製品內的光 敏劑不易於降解和/或分解。因此，藥物製品可儲存在如室溫或潮溼下至少6個月，更優選 至少12個月，更優選至少24個月（如多至36個月）。
[0106] 本發明的固體藥物製品優選口服或局部施用（如插入陰道或直腸）。優選的施用 途徑將取決於很多因素，包括待治療或診斷的癌症的嚴重性和性質，癌症的位置和光敏劑 的性質。當需要口服施用時，藥物製品優選是片劑形式，或作為含在膠囊（如片劑）中的粉 末、顆粒或小球。當需要局部施用時，藥物製品優選是栓劑或陰道栓劑形式。
[0107] 在施用含光敏劑的藥物製品後，使待治療或診斷的位點接觸光以實現所需的光 敏效果。施用後接觸光的時長將取決於藥物製品的性質、待處理或診斷的病症，和施用的 形式。通常，需要光敏劑應在光活化之前在癌症位點達到有效的組織濃度。這通常會花費 0· 5?24小時（如1?3小時）。
[0108] 在優選的治療或診斷程序中，在放療後（例如在約3小時的時間後）向受影響的 位點施用光敏劑。（在治療期間）如果需要，可以多至30天（例如7-30天）的間隔重複此 程序，例如進一步重複至3次。在此程序沒有導致癌症顯著減少或完全癒合的情況下，可在 數月後進行額外的治療。
[0109] 出於治療目的，通過例如燈光或雷射照射身體不同區域的方法在本領域中是公知 的（參見，例如 Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 P. 430-439)。可選擇照 射光的波長以獲得有效的光敏作用。最有效的光是波長在300-800nm，通常為400-700nm 範圍的光，發現在此範圍內的光穿透相對較深。在使用雷射時，通常可應用0-100焦耳/cm2 劑量水平，強度為20-200mW/cm2的照射，而在使用燈光時，通常使用10-lOOJ/cm2的劑量和 50-150mW/cm 2的強度。優選進行5-30分鐘的照射，優選15分鐘。可使用單次照射，或者也 可以使用以多個分數遞送光劑量的分隔光光劑量，例如數分鐘到數小時之間的照射。也可 應用多次照射。
[0110] 對於診斷應用，優選先使用白光檢查此區域。隨後，使可疑區域接觸藍光（通常在 400-450nm的範圍）。隨後使用發射螢光（635nm)選擇性地檢測受影響的癌組織。選擇性 的原因未知，但最可能是取決於癌細胞高於正常細胞的代謝活性。
[0111] 本發明的方法和應用可被用於治療和/或診斷任何癌症或與癌症相關的任何感 染。本文所用的術語"與癌症相關感染"是指與癌症的發展正向相關的任何感染。此類感 染的實例是人乳頭瘤病毒（HPV)感染。
[0112] 可治療和/或診斷的癌症和與癌症相關感染可存在於身體的任何部位（例如，皮 膚、口、喉、食管、胃、腸、直腸、肛門管、鼻咽、氣管、支氣管、細支氣管、尿道、膀胱、卵巢、尿 道、陰道、宮頸、子宮等）。
[0113] 然而，本發明的方法和應用特別適用於治療和診斷子宮、宮頸、陰道直腸和結腸的 癌症。本發明的方法和應用特別優選用於宮頸癌和結腸癌的治療和診斷。在結腸疾病（例 如結腸癌）的治療或診斷中，發現包含光敏劑（例如5-ALA的己基酯）的腸溶性膠囊特別 有效。為了治療宮頸癌，優選使用包含光敏劑（例如5-ALA的己基酯）的栓劑。
[0114] 下文將通過非限定性實施例並參考附圖的方法更詳細地描述本發明。
【專利附圖】
【附圖說明】 圖1顯示了由於根據實施例39的膠囊中HAL的水解而釋放的5-ALA的含量；且 圖2顯示了根據實施例40的含HAL的Miglyol和混合的Gelucire製劑的溶解度譜。
【具體實施方式】
[0115] 實施例1-含5-ALA己酯的柃劑
[0116] 每個栓劑（2g)包含：
[0117] 5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽（HAL HC1) IOOmgUOmg或0.8mg，乙二胺四乙酸二鈉鹽 (EDTA)40mg
[0118] Wit印sol S 55 或 S 58 適量
[0119] 栓劑通過將HAL HCl和乙二胺四乙酸二鈉鹽懸浮在液體Wit印sol中製備。將混 合物填入模製並冷卻的栓劑中。
[0120] 實施例2_枠劑中5-ALA己酉旨的穩定件,基於Witepsol S55
[0121] 如實施例1所述製備含5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽（HAL HC1)的栓劑。栓劑中HAL HCl的穩定性（基於Wit印sol S55)通過HPLC分析來研究。測試在室溫（25°C )和致冷器 溫度（2-8°C )下的穩定性。結果顯示在下表1中。
[0122] 表 1100 mg HAL HCl 的穩定性，基於 Witepsol S 55
[0123]
【權利要求】
1. 一種固體藥物製品，包括光敏劑和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑，所述光 敏劑為通式I的5-氨基酮戊酸酯或其藥學上可接受的鹽： R22N-Ch2CoCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的，直鏈、支鏈或環狀燒基；且 每個R2獨立表示氫原子； 所述至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑為硬脂或硬脂和添加劑的混合物； 其中所述藥物製品以栓劑的形式被提供。
2. 如權利要求1所述的固體藥物製品，其中所述製品適合於插入子宮、陰道或宮頸。
3. 如權利要求2所述的固體藥物製品，其中所述製品適合於插入陰道。
4. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中所述製品具有30?37°C之間的 熔點。
5. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中所述硬脂或所述硬脂和添加劑的 混合物具有31?33°C之間的熔點。
6. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中所述製品包括硬脂。
7. 如權利要求6所述的固體藥物製品，其中所述硬脂為Wit印sol H 32。
8. 如權利要求1至5中任一項所述的固體藥物製品，其中所述製品包括硬脂和添加劑 的混合物。
9. 如權利要求8所述的固體藥物製品，其中所述硬脂和添加劑的混合物為Witepsol S 58 〇
10. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中在通式I中，R1表示未取代的烷 基（優選Cp8烷基，如Cp 6烷基），或被芳基取代的烷基（如CV2烷基，特別是C1烷基）。
11. 如權利要求10所述的固體藥物製品，其中在通式I中，R1表示未取代的烷基（優 選Cp8烷基，如Cp 6烷基）。
12. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中所述光敏劑是氨基酮戊酸己酯 或其藥學上可接受的鹽，如鹽酸鹽。
13. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中所述製品由所述光敏劑以及硬 脂或硬脂和添加劑的混合物中的任一個組成。
14. 如前述任一項權利要求所述的固體藥物製品，其中所述光敏劑以所述藥物製品的 總重量計1?50wt %，優選1?40wt %，如2?25wt %，優選5?20wt %的範圍內的濃度 存在。
15. 光敏劑以及硬脂或硬脂和添加劑的混合物在製備用於光動力治療癌症、與癌症相 關的感染或治療非癌病症的固體藥物製品中的應用， 所述光敏劑為通式I的5-氨基酮戊酸酯或其藥學上可接受的鹽： R22N-Ch2CoCH2-CH2CO-OR1 (I) 其中R1表示取代或未取代的，直鏈、支鏈或環狀燒基；且 每個R2獨立表示氫原子； 其中所述藥物製品以栓劑的形式被提供。
16. 如權利要求15所述的應用，其中所述製品用於光動力治療女性生殖系統中的癌或 非癌病症。
17. 如權利要求16所述的應用，其中所述製品用於光動力治療宮頸癌。
18. 如權利要求15所述的應用，其中所述製品用於光動力治療與癌症相關的感染。
19. 如權利要求18所述的應用，其中所述與癌症相關感染由人乳頭瘤病毒引起。
20. 如權利要求19所述的應用，其中所述感染存在於陰道、宮頸或子宮中。
【文檔編號】A61K47/14GK104306968SQ201410411870
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2008年12月12日 優先權日:2007年12月12日
【發明者】喬·克拉韋內斯, 格雷·斯滕斯魯德, 阿斯拉克·戈達爾, 喬恩·埃瑞克·布倫德恩, 比約恩·克萊姆 申請人:光治療Asa公司