一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的方法
2023-05-21 10:52:01 2
一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的方法
【專利摘要】一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法,包括一個製備5-甲基煙酸甲酯的步驟，5-甲基煙酸與氯化亞碸加熱回流發生酯化反應，得到5-甲基煙酸甲酯；5-甲基煙酸甲酯在有機溶劑中和硼氫化鈉發生還原反應，得到5-甲基-3-吡啶甲醇；一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽的步驟，5-甲基-3-吡啶甲醇和氫溴酸反應得到5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽；一個製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的步驟，5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽在有機溶劑中和氫溴酸反應，除去反應中的水，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽。本發明的通過四步法獲得5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽，工藝簡單，收率高。
【專利說明】一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於化工領域，尤其涉及一種藥物中間體5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽，具體來說是一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的方法。
[0002]
【背景技術】
[0003]5-甲基-3-溴甲基吡啶在新藥研發中是一個關鍵的藥物中間體。盧帕他定是一個新型的藥物，他與特定的受體產生相互作用，是潛在的血小板激活因子(PAF)和組胺(Hl)的有效拮抗劑。ES2042421和W02006114676都報導了用地氯雷他定和5-甲基-3-溴甲基吡啶方法來合成盧帕他定的方法。W02013000406報導了合成了一系列抗變態反應的苯並環庚並噻吩衍生物，其中包括用5-甲基-3-溴甲基吡啶作為取代基的苯並環庚並噻唑衍生物。變態反應是一種世界普遍性疾病，因此研發改善效力和減少副作用的抗變態反應藥劑刻不容緩。
[0004]W0201 2097196報導合成了吡唑並嘧啶類衍生物，此類衍生物可以抑制多種癌細胞的生長，對治療癌症非常有效，這些組分也可以治療一些與激酶(Aurora A, Aururo B,Aurora C, cMet, JAK2等)調節異常有關的疾病，研究表明，當取代基是5-甲基-3-溴甲基吡啶時，化合物對cMet的抑制作用最為顯著。US20130274272公布了吡啶酮-吡啶類衍生物，此類化合物可有效治療與P38激酶有關的疾病，如淋巴瘤、自身炎症等疾病。當用5-甲基-3-溴甲基吡啶來合成化合物時，活性更好。
[0005]對於5-甲基-3-溴甲基吡啶的合成，文獻已經報導了幾種方法。ES2042421是用3，5- 二甲基吡啶在四氯化碳中用N-溴代丁二醯亞胺(NBS)溴化來合成5-甲基-3-溴甲基吡啶，收率很低。W02006114676中另外加入了偶氮二異丁腈參與反應，收率提高到67.66%。W02013000406沿用了上述合成方法。但是，採用上述兩種方法原料始終反應不完全，得到的是單取代和雙取代的混合物，兩種化合物分離也比較複雜且收率低。所用的原料NBS是高毒性化合物，偶氮二異丁腈是高度易燃化合物，反應條件也比較苛刻。
[0006]
【權利要求】
1.一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:包括一個製備5-甲基煙酸甲酯的步驟，在所述的製備5-甲基煙酸甲酯的步驟中，5-甲基煙酸與氯化亞碸在有機溶劑中加熱回流發生酯化反應，得到5-甲基煙酸甲酯；一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇的步驟，在一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇的步驟中，5-甲基煙酸甲酯在有機溶劑中和硼氫化鈉發生還原反應，得到5-甲基-3-吡啶甲醇；一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽的步驟，在一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽的步驟中，5-甲基-3-吡啶甲醇和氫溴酸反應得到5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽；一個製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的步驟，在一個製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的步驟中，5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽在有機溶劑中和氫溴酸反應，除去反應中的水，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽。
2.如權利要求1所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在所述的製備5-甲基煙酸甲酯的步驟中，先量取第一批甲醇，將第一批甲醇加入到一個第一反應容器中，再量取5-甲基煙酸，5-甲基煙酸與第一批甲醇體積比為1.0:3.0~10.0，將5-甲基煙酸溶於第一批甲醇溶劑中，再量取氯化亞碸作為催化劑，5-甲基煙酸與氯化亞碸的摩爾比為1.0: 1.1~5.0，在氮氣保護下，將氯化亞碸加入反應容器中，滴加完畢後，5-甲基煙酸與第一批甲醇加熱回流發生酯化反應，減壓蒸發除去第一批甲醇，加入冰水，所述的冰水的體積為反應容器容積的15~40%，用鹼溶液中和至弱鹼性，採用第一有機溶劑萃取、有機相用洗滌液洗滌、乾燥，減壓蒸發除去第一有機溶劑，得到5-甲基煙酸甲酯。
3.如權利要求1所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇的步驟中，稱取硼氫化鈉，5-甲基煙酸甲酯與硼氫化鈉的摩爾比為1.0:1.5~20.0,同時量取第二批甲醇溶劑，第二批甲醇溶劑與5-甲基煙酸甲酯的體積比為1.0:5.0~15.0，在一個第二反應容器中先加入5-甲基煙酸甲酯和第二批甲醇溶劑，加熱至25°C~70°C，再加入硼氫化鈉，反應完全後，緩慢加入適量水，直到溶液不再冒泡時停止加水，減壓蒸 發除去第二批甲醇溶劑，殘渣用第二有機溶劑萃取，有機相干燥，除去第二有機溶劑，得到5-甲基-3-吡啶甲醇。
4.如權利要求1所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽的步驟中，量取取第一批氫溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇與第一批氫溴酸的摩爾比為1.0:1.0~5.0,5-甲基-3-吡啶甲醇在-15°C~0°C的溫度下和第一批氫溴酸反應，除去溶劑，過濾得到5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽。
5.如權利要求1所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的步驟中，量取第三有機溶劑，第三有機溶劑與5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽的體積比為1.0:3.0~10.0，再量取第二批氫溴酸，5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽與第二批氫溴酸的摩爾比為1.0:5.0~20.0，5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽在第三有機溶劑中和第二批氫溴酸反應，加熱回流，反應完全後減壓蒸發，除去溶劑，得到棕色固體，向固體中加入第四有機溶劑，固體與第四有機溶劑體積比為1.0:3.0~10.0，超聲0.5~2小時，過濾，得到5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽。
6.如權利要求2所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在所述的製備5-甲基煙酸甲酯的步驟中，所用的第一有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N-二甲基乙醯胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亞碸中的任意一種或一種以上的組合；加熱溫度為65~150°C。
7.如權利要求2所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在所述的製備5-甲基煙酸甲酯的步驟中，所述的中和鹼液為飽和碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、或者碳酸氫鉀中的任意一種，所述的洗滌液為飽和氯化鈉、飽和氯化鉀或飽和氯化銨的任意一種，反應時間為3~6小時。
8.如權利要求3所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇的步驟中，第二有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸中的任意一種，反應時間為0.5~6小時。
9.如權利要求4所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-吡啶甲醇氫溴酸鹽的步驟中，反應時間為0.5~1.5小時。
10.如權利要求5所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的步驟中，所用的第三有機溶劑為乙酸乙酯、石油醚、乙醚、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、或者硝基苯中的任意一種，反應溫度為100°C~210°C，反應中用分水器除去第二批氫溴酸中的水和反應中產生的水，反應時間為4~8小時。
11.如權利要求5所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:在一個製備5-甲基-3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽的步驟中，所用的第四有機溶劑為醇類溶劑、四氫呋喃、三氟代乙酸、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇二乙醚、乙二醇、1，4-二氧六環、吡啶、乙二胺、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸中的任意一種。
12.如權利要求1所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:所述的第一有機溶劑的體積為萃取前溶液體積的0.5^5倍。
13.如權利要求1所述的一種製備5-甲基-3-溴甲基吡啶溴酸鹽的方法，其特徵在於:所述的第二有機溶劑的體積為萃取前溶液體積的0.5^5倍。
【文檔編號】C07D213/26GK104163786SQ201410254204
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年6月10日 優先權日:2014年6月10日
【發明者】魯彥, 王進, 郭建宇, 黃敏飛, 熊蕾 申請人:上海應用技術學院