一種⁹⁹Tc^mO核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物及製備方法和應用的製作方法

2023-05-21 05:54:26

專利名稱：一種99TcmO核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物及製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及"TcmO核標記的放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域，具體說是涉 及到一種99TcmO核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物及製備方法和應用。
背景技術：
核素炎症顯像是早期檢查病灶的一項重要手段，炎症顯像劑依據不同的標記物分 為蛋白質類、抗生素類、白細胞類和小分子化合物類等，選用的核素有67Ga、 mIn和 99Tcm。由於99Tcm優良的核性質以及便宜易得等優點使其成為放射性藥物研究的首選核 素之一。"Tc^標記的白細胞顯像探測急性慢性炎症病灶，有"金標準"之稱，但其標 記過程複雜，又易發生交叉感染，故其臨床推廣應用上受限。
近年來，"Tcm標記喹諾酮類抗菌素是核醫學炎症顯像的熱點之一。其中"TC"標
記環丙沙星("Tc氣Ciprofloxacin)不僅能診斷炎症，還能區分細菌性和非細菌性感染， 安全可靠，是一種有效的炎症顯像劑。但是"Tc"1-Ciprofloxacin配合物的放射化學純度 不高，標記時會形成不定量的膠體鎝而影響顯像質量，而且配合物需要微孔濾膜純化處 理，導致放射化學產率降低，臨床應用不方便(SeungJO, Jin-SookR, JoongWS, etal. Synthesis of 99Tc -ciprofloxacin by different methods and its biodistribution[J], Applied Radiation and Isotopes, 2002, 57: 193-200)。
由於99TcmN三重鍵具有很高的化學穩定性和特殊的生物分布性質，文獻報 道了 一種新型"TcmN核環丙沙星氨荒酸鹽配合物(99TcmN-CPFXDTC)作為炎症顯像劑 (Junbo Zhang , Haixun Guo, Shijian Zhang，et al. Synthesis and biodistribution of a novel 99TcmN complex of ciprofloxacin dithiocarbamate as a potential agent for infection imaging[J]， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008， 18:5168-5170)。 與 99TCm-Cipr0flOXaCin相比，"TcmN-CPFXDTC雖然有著較高的炎症攝取和炎症/血比值， 但其炎症/肌肉比值較低，而且其肝、肺等臟器攝取較高，因此仍有必要研製更為理想 的新型炎症顯像劑。
"Tc氣葡庚糖酸鹽(99Tcm-GH)是以["TcmO產為中心核的配合物，結構確定，而
3且其容易和其他配休發生配體交換反應生成新的["Tc""0產核配合物，所以將 "Tcm-GH作為["Tc"^產核配合物的標記前體來製備新型["Tc^O產核配合物成為放 射性藥物化學的研究熱點之一。目前，99Tcm-GH的製備已經實現了藥盒化，這為 ["Tcmof+核標記的放射性藥物的研究和應用打下了堅實的基礎。因此製備 ["Tc"X)f+核環丙沙星氨荒酸鹽配合物(99TcmO-CPFXDTC)來用作新型炎症顯像劑， 是當前放射性藥物化學領域的研究熱點和需要解決的重要課題之一。
本發明的目的提供一种放射化學純度高、穩定性好，應用在炎症顯像領域的 ["Tcmof+核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物，同時還提供["T^Of+核標記環丙沙星氨荒 酸鹽配合物的製備方法。
為了達到上述目的，本發明採用以下技術方案 一種["TcmOf+核標記環丙沙星氨
荒酸鹽配合物("TcmO-CPFXDTC)，其結構式為
該結構式中以"T(^0核為中心核，兩個CPFXDTC配體分子中的4個硫原子與 99Tcm配位得到99TcmO-CPFXDTC配合物。
99TcmO-CPFXDTC配合物的製備方法如下 "TcmO-CPFXDTC的製備
在GH藥盒中加入1-5mL_Na99TcmO4(37~740MBq)，搖勻後室溫放置15分鐘後即 得到"Tcm-GH。用O.lmol/LNaOH調節溶液pH值為8，將lmL濃度為lg~2g/L的 CPFXDTC水溶液加入到上述溶液中，混勻後，於100°C水浴下繼續反應20 30分鐘， 即得到本發明所述的99TcmO-CPFXDTC配合物。
上述所用的化學試劑均是市售商品，來源廣泛，容易獲得；CPFXDTC按照文獻 (Junbo Zhang ， Haixun Guo， Shijian Zhang,et al. Synthesis and biodistribution of a novel 99TcmN complex of ciprofloxacin dithiocarbamate as a potential agent for infection
發明內容imaging[J]， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18:5168-5170)自才亍合成。
通過上述方法製備的"TcmO-CPFXDTC配合物室溫下體外穩定性好，其放射化學 純度大於90%。
將"TcmO-CPFXDTC配合物與"Tcm-Ciprofloxacin(張弘，蔣寧一，朱霖等。"Tc"示 記環丙沙星炎症顯像的實驗研究[J]，中國臨床醫學影像雜誌，2006， 17: 42-44)以及 "TcmN-CPFXDTC (Junbo Zhang , Haixun Guo, Shijian Zhang,et al. Synthesis and biodistribution of a novel 99TcmN complex of ciprofloxacin dithiocarbamate as a potential agent for infection imaging[J]， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008， 18:5168-5170)在細菌感染模型昆明小白鼠體內生物分布數據比較，結果如表1:
表1 999TcmO-CPFXDTC， "Tcm-Ciprofloxacin和"Tc -CPFXDTC在注射4h後細菌 感染模型昆明小白鼠體內生物分布[(X±S), %ID/g, n=4]
99TcmO-CPFXDTC"Tcm-Ciprofloxacin99TcmN-CPFXDTC
肝4.65±0.9520.08±0.1034.65±5.93
月市2.45±0.692.09±0.152U1±6.80
脾1.35±0.325.50±0.0128.49±5.84
炎症2.79±0.551.24±0.063.21±0.66
血2.98士0.911.51±0.021.82±0.27
肌肉0.90±0.140.29±0.031.80±0.29
炎症/血0.940.821,78
炎症/肌肉3.104.281.76
以上結果表明，與"Tcm-Ciprofloxacin相比，999TcmO-CPFXDTC配合物有著更高的 炎症攝取和炎症/血比值以及更低的肝脾本底值；與99TcmN-CPFXDTC相比， 999TcmO-CPFXDTC配合物有著更好的炎症/肌肉比值，而且999TcmO-CPFXDTC配合物 在肝，脾，肺中的攝取要遠遠低於"Tc"^N-CPFXDTC,從而有利於腹部炎症顯像。 999TcmO-CPFXDTC配合物可以作為一種新型炎症顯像劑推廣應用。
具體實施例方式
下面通過實施例詳述本發明
一種99TcmO核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物
99TcmO-CPFXDTC的製備在GH藥盒中加入1-5mL_Na99TcmO4(37~740MBq)，搖勻後室溫放置15分鐘後即 得到"Tcm-GH。用O.lmol/LNaOH調節溶液pH值為8,將lmL濃度為lg~2g/L的 CPFXDTC水溶液加入到上述溶液中，混勻後，於100。C水浴下繼續反應20 30分鐘， 即得到本發明所述的99TcmO-CPFXDTC配合物。
對"TcmO-CPFXDTC配合物的性能測定
1. "TcmO-CPFXDTC的薄層色譜(TLC)鑑定
採用薄層色譜(TLC)方法鑑定99TcmO-CPFXDTC，所用體系為聚醯胺-生理鹽水。 在此體系中"Tcm-GH， 99TcmO-CPFXDTC和99Tcm04W Rf值如表2所示
表2聚醯胺-生理鹽水體系中不同組分的Rf值
99mTc04-99mTc-GH99m TcO-CPFXDTC
0-0.10.8-1.00-0.1
TLC鑑定結果表明生成的"TcmO-CPFXDTC配合物的放射化學純度大於90%。 2. "TcmO-CPFXDTC配合物的脂水分配係數的測定
取1.0mLpH7.4的磷酸鹽緩衝液(0.025mol/L)於10mL離心試管中，在離心試管中 加入l.OmL正辛醇和0.01mL99TcmO-CPFXDTC溶液，蓋上塞子，充分搖勻，離心 5min(5000r/min)。然後分別從有機相和水相中取出O.lmL，測定二相的放射性計數，並 計算其分配係數p (P^有機相的放射性活度/水相的放射性活度)，測得1ogP^0.96，說 明99TcmO-CPFXDTC是一種水溶性物質。 3.99TcmO-CPFXDTC配合物的穩定性測定
將標記好的99TcmO-CPFXDTC配合物在室溫下放置6小時後測定其放射化學純度， 實驗結果表明"TcmO-CPFXDTC配合物在放置6小時後放射化學純度大於90%，說明 99TcmO-CPFXDTC配合物在室溫下體外穩定性好，適於臨床應用的需要。 4.99TcmO-CPFXDTC配合物的體外細菌結合實驗
取0.4mL O.Olmol/L的醋酸溶液和0.4mL金黃色葡萄球菌溶液[l X 101Q/lmL O.lmol/L 的PBS (pH7.4)溶液]置於離心管中，取標記好的99TcmO-CPFXDTC配合物溶液 0.2mL(3.7MBq)分別加入到上述混合液中，4°C下培養lh後下離心5min (2000rpm)， 移去上層清液，用lmL0.1mol/L的PBS (pH7.4)溶液洗滌沉澱後再次離心，取出上層 清液後合併所有清液，測量放射性計數Al，沉澱放射性計數A2,細菌結合率為 [A2/(A1+A2)] X 100%。測得"TcmO-CPFXDTC配合物的細菌結合率為59.3%。 5. 99TcmO-CPFXDTC配合物在炎症小鼠模型中的生物分布實驗
6取0.05mL金黃色葡萄球菌(lX109/lmL0.1mol/LPBS)，注射到18g左右的昆明小 白鼠的左後大腿內側肌肉中，72h後取8隻感染明顯的小鼠，分別經尾靜脈注射0.1mL (約7.4XlSBq)"TcmO-CPFXDTC配合物，於注射lh和4h後斷頸處死。取不同臟器、 膿腫肌肉和對側大腿肌肉，擦淨後稱重，並在FT-603阱型Y閃爍探頭上測其放射性計 數，計算各組織的每克百分注射劑量(％ID/g)。結果見表3。
表3 "TcmO-CPFXDTC配合物在炎症小鼠模型中的生物分布(x±s,n=4， ％ID/g) HI Hi ^
通過以上實施例的檢測數據說明，"TcmO環丙沙星氨荒酸鹽配合物可以作為一種新 型炎症顯像劑推廣應用。
炎症/肌肉 炎症/血
1.58±0.51
3.22±0.46
3.47±1.20
5.77±0.93
1.62±0.30
1.77±0.27
3.16±0.38
0.99±0.23
5.18±1.96
3.19
0.61
1.22±0.30 4.65±0.95 2.45±0.69 6.94±1.72 1.35±0.32 1.77±0.11 2.79±0.55 0.90±0.14 2.98±0.91
3.10
0.94
心肝肺腎脾骨射g血
權利要求
1.一種[99TcmO]3+核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物，其特徵在於99TcmO-CPFXDTC配合物的結構式為該結構式中以99TcmO核為中心核，兩個CPFXDTC配體分子的4個硫原子與99Tcm配位得到99TcmO-CPFXDTC配合物。
2. —種製備"T,0環丙沙星氨荒酸鹽配合物的製備方法，其特徵在於採 用配體交換法製備99TcmO-CPFXDTC ， 在GH藥盒中加入 l-5mLNa99TcmO4(37~740MBq)，搖勻後室溫放置15分鐘後即得到"Tcm-GH; 用O.lmol/LNaOH調節溶液pH值為8，將ImL濃度為lg~2g/L的CPFXDTC 水溶液加入到上述溶液中，混勻後，於100。C水浴下繼續反應20 30分鐘，得到 所述"TcmO-CPFXDTC配合物。
3. 如權利要求1或2所述的99TcmO環丙沙星氨荒酸鹽配合物，其特徵在於 所述配合物作為炎症顯像劑在核醫學領域的應用。
全文摘要
本發明公開了一種99TcmO核標記環丙沙星氨荒酸鹽配合物及製備方法和應用，該配合物以99TcmO核為中心核，兩個CPFXDTC配體分子中4個硫原子99Tcm原子與99Tcm絡合得到99TcmO-CPFXDTC配合物。該配合物的放射化學純度高、穩定性好、具有炎症攝取高，炎症/肌肉等靶/非靶比值好，肝、肺和脾等部位攝取低的優點，是一種有推廣應用價值的新型炎症顯像劑。
文檔編號A61K103/10GK101574531SQ20091008689
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月18日 優先權日2009年6月18日
發明者唐志剛, 張仕堅, 張俊波, 張現忠, 躍 王, 王學斌, 潔 陸 申請人:北京師範大學;北京師宏藥物研製中心