用於治療癌症的聚合物紫杉醇結合物和方法

2023-05-20 16:26:51 2

用於治療癌症的聚合物紫杉醇結合物和方法
【專利摘要】本發明製備了包含PGGA-PTX結合物的藥物組合物。所述藥物組合物用於治療多種癌症，例如肺癌、皮膚癌、腎癌、肝癌和脾癌。
【專利說明】用於治療癌症的聚合物紫杉醇結合物和方法
[0001] 本申請要求於2008年3月6日提交的標題為"用於治療癌症的聚合物結合物和方 法"的第61/034,423號美國臨時申請和於2008年4月11日提交的標題為"用於治療癌症 的聚合物結合物和方法"的第61/044214號美國臨時申請的優先權；它們以引用的方式整 體併入本文以用於所有目的。
[0002] 發明背景 發明領域
[0003] 本發明概括地涉及生物相容性聚合物結合物和使用它們以治療癌症的方法，具體 地涉及聚_( Y -L-穀氨醯基-穀氨醯胺）_紫杉醇和使用該聚合物結合物以治療癌症的方 法。
[0004] 相關摶術描沭
[0005] 已經使用多種體系來遞送藥物、生物分子和顯像劑。例如，這樣的體系包括膠囊、 脂質體、微粒、納米顆粒和聚合物。
[0006] 已經表徵並研究了多種基於聚酯的生物可降解體系。聚乳酸（PLA)、聚羥基 乙酸（PGA)及其共聚物聚乳酸共羥基乙酸（PLGA)是在藥物遞送應用的設計和執行方 面最好表徵的生物材料中的一些。參見Uhrich, Κ· E. ;Cannizzaro, S. M. ;Langer, R. S.和 Shakeshelf,K.M. "Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用於控 製藥物釋放的聚合物體系）" Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198 和 Panyam J, Labhasetwar V. "Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue (用於將藥物和基因遞送至細胞和組織的生物可降解納米顆粒）"Adv Drug Deliv Rev. 2003,55,329-47。並且，已經廣泛使用甲基丙烯酸2-羥丙酯（HPMA)生產應用於藥 物遞送的聚合物。還研究了基於聚原酸酯的生物可降解體系。參見Heller, J. ;Barr，J.; Ng, S. Y. ；Abdellauoi, K. S.和 Gurny, R. "Poly (ortho esters) : synthesis, characteriz ation, properties and uses (聚（原酸酯）：合成、表徵、性質和用途）"Adv. Drug Del-Rev. 2002, 54, 1015-1039。 還研究了聚酐體系。這樣的聚酐通常是生物相容的並且可以 體內降解為相對無毒的化合物，該化合物作為代謝產物從身體中排出。參見Kumar, N.; Langer, R. S.和 Domb, AJ. "Polyanhydrides: an overview (聚酐：綜述）"Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91 〇
[0007] 基於胺基酸的聚合物也已經被視為新生物材料的潛在來源。已經研究了具有良好 生物相容性的聚胺基酸以遞送低分子量化合物。已經確認了較少量的聚穀氨酸和共聚物作 為藥物遞送的候選材料。參見Bourke,S.L.和Kohn,J. "Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly (ethylene glycol)(源自胺基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、聚芳酯和與聚（乙二醇）的共聚 物）"Adv. Drug Del. Rev.，2003, 55, 447-466。
[0008] 所給予的疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質及多肽的生物利用度通常較低。在某 些情況下，已經推理出這樣較低的生物利用度可能是由於疏水性藥物和水溶液的兩相溶 液的不相容性和/或這些分子通過酶降解從血液循環中的快速除去。已經研究了增加 所給予蛋白質及其它小分子藥劑的效能的一項技術需要將所給予藥劑與諸如聚乙二醇 ("PEG"）分子的聚合物結合，這能夠在體內提供防止酶降解的保護。這樣的"聚乙二醇化 (PEGy 1 ation) "通常會改善循環時間，並由此改善給予藥劑的生物利用度。
[0009] 然而，PEG在一些方面具有缺點。例如，與支化聚合物相比，由於PEG是線性聚合 物，由PEG提供的位阻保護受到限制。PEG的另一缺點是它在其兩端通常易發生衍生化。這 限制了能夠容易與PEG結合的其它官能分子（例如有助於向特定組織遞送蛋白質或藥物的 那些分子）的數目。
[0010] 聚穀氨酸（PGA)為增溶疏水性抗癌藥物的聚合物的另一選擇。已經報導了與 PGA 結合的許多抗癌藥物。參見 Chun Li. "Poly(L_glutamic acid)_anticancer drug conjugates (聚（L_ 穀氨酸）-抗癌藥物結合物）"Adv. Drug Del. Rev.，2002, 54, 695-713。 然而，目前沒有任何一種獲得FDA批准。
[0011] 從太平洋紫杉的樹皮提取的紫杉醇（PTX) (Wani等"Plant antitumor agents.VI.The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia(植物抗腫瘤藥劑。VI.來自短葉紅豆杉 (Taxus brevifolia)的新穎抗白血病和抗腫瘤劑紫杉醇的分離和結構）"，J Am Chem Soc. 1971，93, 2325-7)是FDA批准的用於治療卵巢癌和乳腺癌的藥物。應當認為紫 杉醇的生物利用度較低。已經嘗試了改善生物利用度的方法，包括在聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL)和無水乙醇（1:1，v/v)的混合物中製成紫杉醇（Sparreboom等"Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood:Clinical Pharmacokinetic Implications (在人類血液中以聚氧乙烯蓖麻油調節的紫杉醇分布的改 變：臨床藥物代謝動力學推斷）MCancer 59, 1454-1457)。目前商品化的該 製劑為Tax〇r (Bristol-Myers Squibb)。然而，該介質導致有效藥物水平不充分的遞送 和高毒性。Taxol?品牌的紫杉醇已經證實了在非小細胞肺癌（NSCLC)中的臨床療效，但會 引起嚴重的副作用，包括急性超敏反應和周圍神經病變。
[0012] 改善紫杉醇生物利用度的另一方法是通過使用高剪切勻化的乳化 (Constantinides 等 "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel (紫杉醇可過濾消毒乳劑的製劑開 發和抗腫瘤活性）" Pharmaceutical Research2000, 17, 175-182)。已經在若干臨床 試驗中提出了聚合物_紫杉醇結合物（Ruth Duncan "The Dawning era of polymer therapeutics(聚合物治療的黎明）''Nature Reviews Drug Discovery2003, 2, 347-360)。 已經用人白蛋白將紫杉醇製成納米顆粒並用於臨床研究（Damascelli等"Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles(ABI-007):Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal:preliminary evidence of clinical activity(用合併入白蛋白納米顆粒的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇（ABI-007)的動 脈內化療：具有頭部和頸部以及肛管鱗狀細胞癌患者的II期研究：臨床活性的初步證 據），'Cancer. 2001，92, 2592-602，和 Ibrahim 等 "Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007,aCremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel (不含聚氧乙烯菌麻油，蛋白質穩定的紫杉醇納米顆粒製劑ABI-007的I期 和藥物代謝動力學研究）" Clin Cancer Res. 2002, 8, 1038-44)。目前商品化的該製劑為 Abraxanew (American Pharmaceutical Partners, Inc·)。然而，現有的制齊[J不會泛完全令 人滿意，由此存在對改善的紫杉醇製劑及遞送它們的方法的長期需要。
[0013] 發明概述
[0014] 本文所述聚合物結合物的實施方案能夠用於治療癌症。本發明的一方面提供了用 於治療肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌和脾癌的方法。在某些實施方案中，識別了患有癌症的個 人並將包含聚_( Y -L-穀氨醯基-穀氨醯胺）（PGGA)和紫杉醇的聚合物結合物給予個人。
[0015] 本發明的另一方面提供了包含聚-(Y -L-穀氨醯基-穀氨醯胺）-紫杉醇聚合物 結合物的藥物組合物。聚合物結合物中PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000,並且基於 聚合物結合物的總重量，聚合物結合物中紫杉醇的重量百分比為約20%至約50%。
[0016] 這些和其它實施方案在以下詳細地描述。
[0017] 附圖簡述
[0018] 圖1顯示例示將游離紫杉醇（PTX)和聚-(Y-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）_紫杉醇 (MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的血漿研 究結果的圖表。
[0019] 圖2顯示例示在NCI-460人類肺癌模型中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷 氨醯基-穀氨醯胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7CIK-PTX35)比較的腫瘤研究結果的圖表。
[0020] 圖3顯示在肝組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）_紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結果的圖表。
[0021] 圖4顯示在肺組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(Y-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）-紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結果的圖表。
[0022] 圖5顯示在脾組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）_紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結果的圖表。
[0023] 圖6顯示在腎組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）_紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結果的圖表。
[0024] 圖7顯示在肌肉中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）_紫 杉醇（MW= 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結果的圖表。
[0025] 圖8顯示例示48小時周期內由腎排洩的游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-穀氨 醯基-穀氨醯胺）_紫杉醇（MW= 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)百分比的柱狀圖表。
[0026] 圖9顯示例示48小時周期內由糞便排出的游離紫杉醇（PTX)和聚_( γ -L-穀氨 醯基-穀氨醯胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (pgga7QK-ptx35)百分比的柱狀圖表。
[0027] 圖10顯示例示在B16黑色素瘤模型中Abraxane?和聚-U-L-穀氨醯基-穀氨 醯胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 抗腫瘤活性的圖表。
[0028] 圖11顯示例示在B16黑色素瘤模型中Abraxane?和聚-U-L-穀氨醯基-穀氨 醯胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 體重下降百分比的圖表。
[0029] 圖12顯示例示在人類非小肺癌模型中Abraxane?和聚-U-L-穀氨醯基-穀氨 醯胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 抗腫瘤活性的圖表。
[0030] 圖13顯示例示在人類非小肺癌模型中Abraxane?和聚-U -L-穀氨醯基-穀氨 醯胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 體重下降百分比的圖表。
[0031] 圖14例不製備聚_( Y -L-穀氨醯基-穀氨醯胺）的反應流程圖。
[0032] 圖15例示製備PGGA-PTX的常規反應流程圖。
[0033] 優選實施方案詳述
[0034] 除非另外的定義，本文所用的所有技術和科學術語具有如本領域技術人員通常理 解的相同含義。除非另外規定，本文引用的所有專利、申請、公布的申請和其它出版物以引 用的方式整體併入本文。如果本文的術語存在多個定義，除非另外規定，以該部分的那些為 準。
[0035] 術語"聚合物結合物"以其通常的意思在本文中使用，因此包括與諸如PTX的一種 或多種類型生物活性藥劑或藥物連接的聚合物。例如，PGGA-PTX為其中PGGA與紫杉醇連 接的聚合物結合物。聚合物（例如，PGGA)可以直接與其它物質（例如，PTX)連接並且可以 通過連接基團連接。連接基團可以為諸如酯鍵或醯胺鍵的較小的化學部分，或者可以為諸 如燒基酯鍵或環氧燒鍵（alkylene oxide linkage)的較大化學部分。
[0036] 術語"聚合物"以其通常的意思在本文中使用，因此包括具有各種分子構造的均聚 物和共聚物。例如PGGA可以為其中實質上所有重複單元為γ-L-穀氨醯基-穀氨醯胺重 復單元的均聚物，或者其中大部分重複單元（例如，大於50摩爾％，優選大於70摩爾％，更 優選大於90摩爾％ )為γ-L-穀氨醯基-穀氨醯胺重複單元的共聚物。某些或所有PGGA 的重複單元可以為鹽的形式，例如如在圖14-15中例示的鈉鹽。因此本文所指的PGGA將被 本領域那些技術人員理解為不僅包括PGGA的酸形式而且包括其中某些或所有重複單元為 鹽形式的PGGA的形式。
[0037] 某些實施方案提供使用聚合物結合物治療癌症的方法。概括而言，這樣的方法 涉及識別患有癌症的個人，所述癌症選自肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌和脾癌。這樣的識別 可以通過諸如涉及已知方法的臨床診斷。在優選實施方案中，將在本文被稱為PGGA-PTX 的包含PGGA和紫杉醇的聚合物結合物以治療癌症的有效量給予個人。在某些實施方案 中，PGGA-PTX中PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000並且基於PGGA-PTX的總重量， PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約20 %至約50 %。例如，在例示的實施方案中，PGGA的 分子量為約70, 000和/或PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約35%。
[0038] 本文公開了癌症藥物遞送技術上的顯著進展。在實施方案中，技術能夠克服一種 或多種上述問題，例如增強抗癌藥劑的遞送。本發明不受操作理論的束縛，但應當認為該技 術通過諸如增強滲透性和/或保留機理的一種或多種機理克服了這樣的問題。一種代表性 藥物遞送組合物包括其中PGGA的分子量為大約70, 000並且聚合物結合物中紫杉醇重量百 分比為約35 %的PGGA-PTX，其在本文可以被稱為PGGA7QK-PTX35。本文所述的PGGA-PTX組 合物能夠例如如圖14和15例示的、例如經由酯鍵通過將PTX結合至PGGA來製備。形成 PGGA-PTX的其它詳情在題為聚穀氨酸-胺基酸結合物和方法的編號為2007-0128118的美 國公開中描述，其以引用的方式整體併入本文，並且特別地用於描述這樣的聚合物結合物 和製備並使用它們的方法。在某些實施方案中，在含水的環境下，PGGA-PTX自發地形成納 米顆粒。能夠通過靜脈注射將PGGA-PTX組合物方便地給藥。
[0039] 能夠通過本領域已知的技術識別患有癌症的個人。例如，能夠通過本領域已知的 癌症標誌基因的表達譜來識別患有特殊癌症的個人。組織特定癌症標誌基因的表達譜能夠 使用從肺組織、皮膚組織、腎組織、肝組織和/或脾組織獲得的組織來完成。根據本領域已 知的方法，能夠選擇組織特定癌症標誌基因。除了使用表達譜或者不使用表達譜以外，能夠 使用本領域技術人員已知的臨床方法和程序來識別患有癌症的個人以診斷肺癌、皮膚癌、 腎癌、肝癌或脾癌。
[0040] PGGA-PTX可以通過口服途徑或非口服途徑給藥，優選通過非口服途徑。例如， 在某些實施方案中，通過諸如靜脈內注射將PGGA-PTX給予個人。在某些實施方案中，將 PGGA-PTX局部給藥至肺、皮膚、腎、肝和/或脾。
[0041] 在某些實施方案中，將PGGA-PTX單獨給予人類患者。在其它實施方案中，以其中 PGGA-PTX與諸如稀釋劑、適當的載體和/或賦形劑的至少一種適合藥用的成分混合的藥物 組合物的形式給予PGGA-PTX。例如，藥物組合物可以以可注射液體的形式提供。
[0042] 適合特殊患者的PGGA-PTX的治療有效量取決於患者的表徵，癌症進展的階段和 患者患有的癌症的類型。如果已經診斷出患者患有肺癌、腎癌、肝癌和/或脾癌，則可以以 約40mg PTX當量/kg至約550mg PTX當量/kg的劑量將PGGA-PTX方便地給予個人。如果 已經診斷出患者患有黑色素瘤，貝IJ可以以約40mg PTX當量/kg至約345mg PTX當量/kg的 劑量將PGGA-PTX方便地給予個人。
[0043] 在某些實施方案中，提供包含PGGA-PTX的藥物組合物。已經發現PGGA的分子量 和PGGA-PTX中PTX的量影響遞送特徵，並由此影響PGGA-PTX的療效。PGGA-PTX中PGGA的 分子量優選為約50, 000至約100, 000並且基於PGGA-PTX的總重量，PGGA-PTX中紫杉醇的 重量百分比優選為約20%至約50%。在某些實施方案中，PGGA的分子量為約70, 000。在 其它實施方案中，PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約35%。在其它實施方案中，PGGA的 分子量為約70, 000,並且PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約35%。
[0044] 藥物糹目合物
[0045] 術語"藥物組合物"是指本文公開的化合物（例如，PGGA-PTX)與諸如稀釋劑、賦形 劑和/或載體的其它化學組分的混合物。藥物組合物會促進化合物給藥至生物體中。給予 化合物的多種技術在本領域已存在，其包括但不限於口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部給 藥。
[0046] 術語"載體"是指促進化合物併入細胞或組織中的化合物。例如，二甲基亞碸 (DMS0)是通常利用的載體，因為其促進許多有機化合物攝取進入生物體的細胞或組織。
[0047] 術語"稀釋劑"是指在水中稀釋的化合物，其將溶解有益化合物（例如， PGGA-PTX)，並且穩定化合物的生物活性形式。本領域利用溶解於緩衝溶液的鹽作為稀釋 齊U。一種常規使用的緩衝溶液為磷酸鹽緩衝鹽水，因為其模擬人類血液的鹽環境。由於緩 衝鹽能夠以低濃度控制溶液的pH，緩衝的稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術語"生理 學上可接受的"是指未消除化合物生物活性和性質的載體或稀釋劑。
[0048] 在某些實施方案中，提供本文公開的化合物（例如，其包含的聚合物結合物和/或 藥劑）的前藥、代謝產物、立體異構體、水合物、溶劑合物、多晶型物和藥物可接受的鹽。 [0049] 術語"藥物可接受的鹽"是指不會引起被給藥的生物體顯著刺激，並且不會消除化 合物生物活性和性質的化合物的鹽。在某些實施方案中，鹽為化合物的酸加成鹽。通過將 化合物與諸如氫滷酸（例如，鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸反應能夠獲得藥 物鹽。通過將化合物與諸如脂族酸或芳香羧酸或磺酸的有機酸反應也能夠獲得藥物鹽，所 述有機酸例如為乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺 酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。通過將化合物與鹼反應形成鹽也能夠獲得藥物鹽，所述 鹽例如為銨鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽的鹼金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽的鹼土金屬鹽，諸如二環己基 胺、N-甲基-D-葡糖胺、三羥甲基甲胺、烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺的有機鹼鹽， 以及化合物與諸如精氨酸、賴氨酸等的胺基酸形成的鹽。
[0050] 如果藥物製劑的製造涉及將藥物賦形劑與鹽形式的活性成分直接混合，則可以期 望使用非鹼性藥物賦形劑，即酸性或中性賦形劑。
[0051] 在各種實施方案中，本文公開的化合物（例如，PGGA-PTX)能夠單獨使用，與本文 公開的其它化合物聯合使用，或與本文公開的在治療領域具有活性的一種或多種其它試劑 聯合使用。
[0052] 在其它方面，本公開涉及藥物組合物，其包含一種或多種生理學上可接受的表面 活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質和包衣助劑或它們的組合；和本文 公開的化合物（例如，PGGA-PTX)。用於治療用途的可接受的載體或稀釋劑在藥物領域眾所 周知，並且在諸如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明登氏製藥科學）第18版， Mack Publishing Co.，Easton, PA(1990)中描述，其以引用的方式整體併入本文。在藥物組 合物中可以提供防腐劑、穩定劑、染料、甜味劑、香料、芳香劑等。例如，可以添加苯甲酸鈉、 抗壞血酸和對羥基苯甲酸酯作為防腐劑。此外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。在各種實施 方案中，可以使用醇、酯、硫酸化脂族醇等作為表面活性劑；可以使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱 粉、結晶纖維素、甘露醇、輕質無水娃酸鹽、錯酸鎂、甲娃酸錯鎂（magnesium methasilicate aluminate)、合成矽酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣等作為賦形劑；可 以使用硬脂酸鎂、滑石、硬化油等作為光滑劑；可以使用椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大 豆油作為懸浮劑或潤滑劑；可以使用作為諸如纖維素或糖的碳水化合物衍生物的鄰苯二甲 酸醋酸纖維素酯，或作為聚乙烯衍生物的乙酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物作為懸浮劑；並且 可以使用諸如鄰苯二甲酸酯等的增塑劑作為懸浮劑。
[0053] 本文所述PGGA-PTX能夠單獨給予人類患者，或者如在聯合治療中以PGGA-PTX 與其它活性成分混合的藥物組合物形式給予人類患者，或者以PGGA-PTX與適當的載體或 賦形劑混合的藥物組合物形式給予人類患者。可以在"Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明登氏製藥科學）"Mack Publishing Co·, Easton, PA，第 18 版，1990 中找到 用於製劑和給藥的技術。
[0054] 給藥的適當途徑可以例如包括經口、直腸、黏膜、局部或腸內給藥；腸胃外遞送包 括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接腦室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。化合物 (例如，PGGA-PTX)還能夠以緩釋或控釋劑型給藥，包括長效注射、滲透泵、丸劑、透皮（包括 電轉運）貼等用於以預定的速率長期和/或定時的脈衝給藥。
[0055] 本文所述藥物組合物可以以自身已知的方式來製造，例如通過常規的混合、溶解、 制粒、包糖衣、水飛、乳化、包封、包埋（entrapping)或壓片方法。可以以常規的方式使用包 含賦形劑和助劑的一種或多種生理學上可接受的載體製成藥物組合物，所述賦形劑和助劑 促進活性化合物加工為能夠藥物使用的製劑。適當的製劑取決於選擇的給藥途徑。任何已 知的技術，載體和賦形劑可以如本領域所理解的那樣適當地使用；例如在以上Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明登氏製藥科學）中。
[0056] 可注射藥物能夠以常規形式來製備，或者作為液體溶液或懸浮液，注射前適於在 液體中形成溶液或懸浮液的固體形式，或者作為乳液。適當的賦形劑例如為水、鹽水、右旋 糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、穀氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。此外，如果期望，可注射的藥 物組合物可以包含少量無毒輔助物質，例如潤溼劑、pH緩衝劑等。生理學上相容的緩衝劑包 括但不限於Hank's溶液，Ringer' s溶液或生理學上緩衝鹽。如果期望，可以利用吸收增強 劑（例如，脂質體）。對於透黏膜給藥，可以將適合透過屏障的滲透劑用於製劑。用於例如 通過推注注射或連續輸注的腸胃外給藥的藥物製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶 液。此外，活性化合物的懸浮液可以作為適當的油狀注射懸浮液來製備。適當的親脂性溶 劑或介質包括脂肪油，例如芝麻油或其它有機油，例如大豆、葡萄柚或杏仁油，或者合成的 脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂質體。含水注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘度 的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液還可以包含增加化合物 溶解度的適當穩定劑或藥劑以製備高濃度溶液。用於注射的製劑可以以單位劑型存在，例 如具有添加防腐劑的安瓿或多劑量容器。組合物可以採用油性或水性介質的例如懸浮液、 溶液或乳液的形式，並且可以包含諸如懸浮、穩定和/或分散劑的配方藥劑。或者，活性成 分可以為使用之前由諸如無菌無熱原的水的適當介質進行構造的粉末形式。
[0057] 對於口服給藥，通過將活性化合物（例如，PGGA-PTX)與本領域眾所周知的藥物可 接受的載體組合能夠容易地製成化合物。這樣的載體能夠使製成片劑、丸劑、糖衣丸劑、膠 囊劑、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑、懸浮劑等的本發明的化合物用於待治療患者的口服攝入。 口服使用的藥物製劑能夠如下獲得：將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地研磨所得混 合物；並且在添加適當的助劑後加工顆粒混合物，如果期望，獲得片劑或糖衣丸核。適當的 賦形劑特別為諸如糖的填充劑，所述糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑例 如諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。如果期望，可以添加崩解劑，例如交聯 聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。為糖衣丸核提供適當的包衣。為了該目 的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆 凝膠（carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆用溶液和適當的有機溶劑或溶劑的混 合物。可以將染料或色素添加至片劑或糖衣丸包衣中以用於識別或者表徵活性化合物劑量 的不同組成。為了該目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚 乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆用溶液和適當的有機溶劑或溶劑 的混合物。可以將染料或色素添加至片劑或糖衣丸包衣中以用於識別或者表徵活性化合物 劑量的不同組成。
[0058] 能夠口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的推入契合膠囊以及由明膠和諸如甘 油或山梨糖醇的增塑劑製成的柔軟密封的膠囊。推入契合膠囊能夠包含與諸如乳糖的填充 齊U、諸如澱粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑和任選的穩定劑混合的活性成 分。在軟膠囊劑中，活性化合物可以溶解於或懸浮於適當的液體中，例如脂肪油、液體石蠟 或液態聚乙二醇。此外，可以添加穩定劑。用於口服給藥的所有製劑的劑量應當為適合這 樣給藥的劑量。
[0059] 為了頰給藥，組合物可以採用以常規方式製成的片劑或錠劑的形式。
[0060] 為了通過吸入給藥，本發明使用的化合物使用適當的推進劑以氣溶膠噴霧方式從 加壓包裝或噴霧器中方便地遞送，所述推進劑例如為二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷、二氧化碳或其它適當氣體。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供閥門來確定劑量單 位以遞送計量的量。可以將諸如用於吸入器或吹藥器的明膠的膠囊和藥筒製成包含化合物 和諸如乳糖或澱粉的適當粉末基質的粉末混合物。
[0061] 本文還公開了藥物領域眾所周知的用於包括眼內、鼻內和耳內遞送用途的 各種藥物組合物。在本領域中，用於這些用途的適當滲透劑在本領域通常是已知 的。用於眼內遞送的藥物組合物包括諸如眼藥水的水溶性形式或結冷膠（Shedden et al·，Clin. Ther·，23(3):440-50(2001))或水凝膠（Caner et al.，0phthalmolog ica210(2) :101-3(1996))形式的活性化合物的含水眼用溶液；眼用軟膏；懸浮型滴 眼液，例如懸浮於液體載體培養基中的包含微球藥物的小聚合物顆粒（Joshi，A.，J Ocul.Pharmacol，10(1) :29-45 (1994))、脂溶性製劑（Aim et al·，Prog. Clin.Biol. Res. ,312:447-58 (1989))和微球（Mordenti, Toxicol. Sci, 52 (1):101-6 (1999));和眼用 膜劑。所有上述參考文獻以引用的方式整體併入本文。為了穩定並舒適，這樣適當的藥物 製劑最通常並優選地製成無菌、等張並緩衝的。用於鼻內遞送的藥物組合物還可以包括 滴劑和噴霧劑，其通常製備為在多個方面模擬鼻分泌物以確保保持正常纖毛作用。如在 Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明登氏製藥科學），第 18 版，Mack Publishing Co.，Easton, PA(1990)中所公開的，其以引用的方式整體併入本文，並被本領域技術人員所 熟知，適當的製劑通常並優選為等張、輕微緩衝以保持pH為5. 5至6. 5,並且最通常並且優 選地包括抗菌防腐劑和適當的藥物穩定劑。用於耳內遞送的藥物製劑包括耳內局部應用的 懸浮液和軟膏。用於這樣的耳內製劑的常規溶劑包括甘油和水。
[0062] 化合物還可以製成諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸組合物，例如包含諸如可可油或 其它甘油酯的常規栓劑基質。
[0063] 除了前述製劑以外，化合物還可以製成長效製劑。可以通過植入（例如皮下或肌 肉內）或通過肌肉內注射來給予這樣的長效製劑。因此，例如可以用適當的聚合性或疏水 性材料（例如作為可接受油中的乳劑）或離子交換樹脂製成化合物，或者製成微溶衍生物， 例如製成微溶的鹽。
[0064] 對於疏水性化合物，適當的藥物載體可以為包含苄醇、非極性表面活性劑、水溶性 有機聚合物和水相的共溶劑體系。使用的常規共溶劑體系為vro共溶劑體系，其為3 % w/v 苄醇、8% w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80?和65% w/v聚乙二醇300的溶液，並用無 水乙醇補足體積。自然地，可以顯著地變化共溶劑體系的比例而不破壞其溶解度和毒性特 徵。而且，共溶劑組分本身可以變化：例如可以使用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山 梨醇酯80? ;聚乙二醇部分的大小可以變化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例 如，聚乙烯吡咯烷酮；並且其它糖或多糖可以取代右旋糖。
[0065] 或者，可以使用其它遞送體系用於疏水性藥物化合物。脂質體和乳劑是用於疏水 性藥物的遞送介質或載體眾所周知的實例。還可以使用諸如二甲基亞碸的某些有機溶劑， 儘管通常以較高毒性為代價。此外，可以使用緩釋體系遞送化合物，例如包含治療藥劑的固 體疏水性聚合物的半透過性基體。已經確定了各種緩釋材料並且為本領域技術人員所熟 知。根據它們的化學性質，緩釋膠囊可以使化合物釋放持續幾小時或幾周直至超過100天。 根據治療藥劑的化學性質和生物學穩定性，可以使用用於蛋白質穩定的其它策略。
[0066] 可以使用那些本領域技術人員眾所周知的技術給予旨在細胞內給藥的藥劑。例 如，這樣的藥劑可以包封入脂質體中。脂質體成形時，存在於水溶液中的所有分子併入水性 內部。脂溶性內容物均被保護而不受外界微環境的影響，因為脂質體與細胞膜熔合，並有效 地遞送至細胞質。可以用組織-特定的抗體塗覆脂質體。脂質體將被靶向並被期望的器官 選擇性吸收。或者，小的疏水性有機分子可以直接細胞內給藥。
[0067] 額外的治療或診斷劑可以併入藥物組合物中。或者或另外，藥物組合物可以與其 它組合物結合，所述其它組合物包含其它治療或診斷劑。
[0068] 給藥方法
[0069] 可以通過任何適當的方式將化合物或藥物組合物給予患者。給藥方法的非限制性 實例包括但不限於：(a)通過口服途徑給藥，該給藥包括以膠囊劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑、 糖漿劑或其它這樣的形式給藥；(b)通過非口服途徑給藥，例如直腸、陰道、尿道內、眼內、 鼻內或耳內，該給藥包括作為水溶性懸浮液、油狀製劑等或作為液滴、噴霧、栓劑、藥膏、軟 膏等的給藥；(c)經由注射、皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內、皮內、眶內、囊內、脊柱內、胸骨 內等的給藥，包括輸液泵遞送；（d)諸如通過直接在腎或心臟區域注射的局部給藥，例如通 過長效植入；以及（e)局部給藥；本領域技術人員認為適當的將活性化合物與活組織接觸 的方法。
[0070] 適合給藥的藥物組合物包括其中包含有效地實現其期望用途量的活性成分（例 如，PTX)的組合物。劑量所需要的本文公開的化合物的治療有效量將取決於考慮中的給藥 途徑，包括被治療人類的動物類型，和特定動物的身體特徵。能夠調節劑量以實現期望的作 用，但劑量將取決於這樣的因素，如體重、飲食、協同用藥和本領域技術人員認可的其它因 素。更具體地，治療有效量意味著有效地防止、減輕或改善疾病症狀或延長被治療個體存活 的化合物的量。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍內，特別是考慮到本 文提供的詳細公開內容。
[0071] 對於本領域技術人員來說是顯而易見的，給予的有用的體內劑量和給藥的特殊方 式將根據年齡、體重和治療的哺乳動物的物種，使用的特殊化合物和使用的這些化合物的 特定用途來改變。能夠通過本領域技術人員使用常規的藥理學方法來確定有效劑量水平， 其為實現期望結果所必需的劑量水平。通常地，產品的人類臨床應用從較低劑量水平開始， 不斷增加劑量水平直至實現期望的作用。或者，通過使用已確定的藥理學方法的本方法能 夠使用體外可接受的研究來確定被識別的組合物的有效劑量和給藥途徑。
[0072] 在非人類動物研究中，潛在產品的應用從較高劑量水平開始，不斷降低劑量水平 直至不再實現期望的作用或不良副作用消失。根據期望的作用和治療適應症，劑量可以範 圍更廣。通常，劑量可以為約l〇ug/kg體重至100mg/kg體重，優選為約100ug/kg體重至 10mg/kg體重。或者，如本領域技術人員所理解的，可以基於並根據患者的表面積來計算劑 量。
[0073] 鑑於患者的情況，每一位醫生能夠選擇用於本發明藥物組合物的準確劑型、給 藥途徑和劑量（參見例如，Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療的藥理學基礎）"，其以引用的方式整體併入本文，特別參考第一章第 一頁）。通常，給予患者的組合物的劑量範圍可以為約0. 5mg/kg患者體重至1000mg/kg患 者體重。根據患者的需要，在一天或多天期間，提供的劑量可以為單獨劑量或兩種以上的多 個劑量。在其中為了至少某些條件已經確定化合物人類劑量的情況下，本發明將使用那些 相同的劑量，或者為已確定的人類劑量的約〇. 1%至500%，更優選為約25%至250%的劑 量。其中未確定人類劑量，這將是新發現的藥物組合物的問題，適合的人類劑量能夠從源自 體外或體內研究的ED 5Q或ID5Q值或者其它適當的值推理出來，如通過動物中毒性研究和療 效研究所限定的值來推測。
[0074] 應當指出由於毒性或器官功能障礙，主治醫生將知道如何和什麼時候停止、中斷 或調整給藥。相反地，如果臨床反應不充分（排除毒性），主治醫生還將知道調整治療至較 高水平。受關注的失調的管理中給藥劑量的等級將隨著治療情況的嚴重性和給藥途徑來改 變。情況的嚴重性可以例如部分地通過標準的預後評估方法來評價。而且，劑量和設想的 劑量頻率也將根據年齡、體重和每個患者的反應來改變。與上述討論的相類似，方案可以用 於獸藥。
[0075] 儘管準確的劑量將基於一種種藥物（drug-by-drug)來確定，在大多數情況下，能 夠形成關於劑量的某些概括。用於成年人類患者的每日給藥方案可以例如為每一活性成分 0· lmg至2000mg的口服劑量，優選為lmg至500mg，例如5mg至200mg。在其它實施方案中， 使用的每一活性成分的靜脈內、皮下或肌肉內的劑量為〇. 〇lmg至lOOmg，優選為0. lmg至 60mg，例如為lmg至40mg。在以藥物可接受的鹽給藥的情況下，劑量可以以游離鹼來計算。 在某些實施方案中，組合物給藥為每天1次至4次。或者，可以通過持續的靜脈注射來給予 本發明的組合物，優選每一活性成分的劑量為每天高達l〇〇〇mg。如本領域技術人員所理解 的，在某些情況下，必須以超過或者甚至遠超過以上規定的優選的劑量範圍的量給予本文 公開的化合物，從而有效地並且積極地治療特殊的侵蝕性疾病（aggressive disease)或感 染。在某些實施方案中，將化合物給藥持續治療一段時間，例如一周以上或數月或數年。
[0076] 給藥的量和間隔可以單獨地調整以提供足以保持調節作用或最低有效濃度（MEC) 的活性部分的血漿水平。MEC將隨每一化合物而改變但能夠從體外數據中估計出來。實現 MEC所需要的劑量將取決於個體特徵和給藥途徑。然而，HPLC測定或生物測定能夠用於確 定血漿濃度。
[0077] 給藥間隔還能夠使用MEC值來確定。應當使用方案將組合物給藥，所述方案會保 持血漿水平高於MEC、持續時間的10%至90%，優選為30%至90%，並且最優選為50%至 90%。
[0078] 在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無關。
[0079] 給予的組合物的量可以取決於被治療的主體、主體體重、痛苦的嚴重性、給藥方式 和處方醫生的判斷。
[0080] 能夠使用已知的方法來評價本文公開的化合物（例如，其所包含的聚合物結合物 和/或藥劑）的療效和毒性。例如，可以通過針對諸如哺乳動物並且優選人類細胞系的細 胞系測定體外毒性來確定共享某些化學部分的特殊化合物或化合物子集的毒性。這樣的研 究的結果通常預言了諸如哺乳動物或者更具體的人類的動物中的毒性。或者，諸如小鼠、大 鼠、兔或猴的動物模型中特殊化合物的毒性可以使用已知的方法來測定。特殊化合物的療 效可以使用諸如體外方法、動物模型或人類臨床試驗的若干公認的方法來確定。公認的體 外模型幾乎存在於情況的每一等級，所述情況包括但不限於癌症、心血管疾病和各種免疫 功能障礙。類似地，可接受的動物模型可以用於確定治療這樣情況的化合物的療效。當選 擇模型以確定療效時，通過現有技術的指導熟練的技工能夠選擇適當的模型、劑量和給藥 途徑以及方案。自然地，人類臨床試驗還能夠用於確定化合物在人類中的療效。
[0081] 如果期望，組合物可以存在於包裝或分配裝置中，所述裝置可以包含含有活性成 分的一種或多種單位劑型。包裝可以例如包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。包裝或分配 裝置可以附有給藥說明書。包裝或分配器還可以以藥物製造、使用或銷售的政府監管機構 規定的方式附有與容器有關的注意事項，所述注意事項反映用於人類或獸醫給藥的藥物的 形式被機構所認可。這樣的注意事項例如可以是由美國食品及藥品管理局批准的關於處方 藥物的標號（labeling),或者批准的產品插入（product insert)。還可以製備包含於可相 容藥物載體中製成的本發明化合物的組合物，將其置於適當容器並標註用於指定情況的治 療。
[0082] 可以基於藥物組合物的最大耐受劑量調整給藥的量。例如，PGGA-PTX的MTD能夠 在無腫瘤和有腫瘤的裸小鼠中評價。PGGA-PTX的治療效果能夠在人類NSCLC(NCI-H460) 異種移植模型中評價並且與Abraxane?比較。PGGA-PTX的優選製劑易溶於鹽水（50mg/ ml)。如在以下實施例中所例示的，在它們各自的MTD或相應的劑量水平（P = 0.008)下， 與Abraxane?相比，用PGGA7QK-PTX35(q7dx2,靜脈注射）多次注射的治療證明了較高的抗 腫瘤活性。此外，與Abraxane?相比，PGGA 7QK-PTX35引起136%的腫瘤生長延緩（TCD)。這 些觀察表明PGGA-PTX (優選地PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000並且PTX重量百分 比為約20%至約50%)能夠提供其它抗癌藥物遞送體系遇到的毒性問題的解決辦法。而 且，PGGA-PTX能夠考慮到在動物中藥物較高劑量的遞送，這能夠導致較好的抗癌治療效果。
[0083] 在以下實施例中，以40mg PTX當量/kg的劑量將[3H]PGGA7(IK-[3H]PTX 35靜脈內推 注注射給藥至承受皮下NCI-H460肺癌異種移植的小鼠中。以大於340小時的間隔收集主 要器官的血漿、腫瘤和樣品。通過液閃計數定量在血漿和消化組織樣品中的[ 3H]-PTX。使 用非房室模型並使用WinNonlin軟體評估藥代動力學參數。
[0084] 圖1和2為分別例示將PGGA7(IK-PTX35和游離紫杉醇（PTX)進行比較的血漿和腫瘤 研究結果的圖表。在血漿中，[ 3H]PGGA7QK-PTX35和[3H]PTX的AUC last分別為3, 454 μ g-h/ml 和146 μ g-h/ml，同時Cmax值分別為517 μ g/ml和60 μ g/ml。因此，以當量PTX的劑量使用 的 PGGA7(IK-PTX35 的 AUClast 增加了 23. 6 倍並且 Cmax 增加了 8. 5 倍。[3H]PGGA7(IK-PTX35 的平均 消除半衰期為296小時而[3H]PTX為59. 9小時。此外，[3H]PGGA7(IK-PTX35和[3H]PTX均迅速 地分布於良好灌注的組織中。在腫瘤組織中，[ 3H]PTX的AUClast分別為 2, 496 μ g-h/ml 和 323 μ g-h/ml，同時 Cmax 值為 17 μ g/ml 和 8. 3 μ g/ml。因此，在腫瘤中，以 當量PTX的劑量使用的PGGA7(IK-PTX35的AUC last增加了 7. 7倍並且Cmax增加了 2. 1倍。腫瘤 組織中[3H]PGGA7(IK-PTX3jP [3H]PTX的消除半衰期分別為107小時和51小時。此外，[3H] PGGA7(ik-PTX35 和[3H]PTX 的分布容積分別為 48976mL/kg 和 23167mL/kg。表 1 和 2 概述了 [3!1]?66~(*^^\5和[3H]PTX的血漿及腫瘤藥物代謝動力學。
[0085] 表1-血槳藥物代謝動力學
[0086]
【權利要求】
1. 治療癌症的方法，其包括： 識別患有癌症的個人，所述癌症選自肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌和脾癌；以及 將聚合物結合物以有效治療所述癌症的量給予所述個人； 其中所述聚合物結合物包含聚-(Y-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）（PGGA)和紫杉醇（PTX); 其中所述PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000 ;並且 其中基於所述聚合物結合物的總重量，所述聚合物結合物中紫杉醇的重量百分比為約 20%至約 50%。
2. 如權利要求1所述的方法，其中所述PGGA的分子量為約70, 000。
3. 如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物結合物中紫杉醇的重量百分比為約 35%。
4. 如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物結合物中所述PGGA的分子量為約 70, 000,並且所述聚合物結合物中紫杉醇的重量百分比為約35%。
5. 如權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中通過注射將所述聚合物結合物 給予所述個人。
6. 如權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中將所述聚合物結合物局部給予 肺、皮膚、腎或脾。
7. 如權利要求1至6中任一權利要求所述的方法，其中以具有至少一種選自稀釋劑、載 體和賦形劑的適合藥用的成分的混合物給予所述聚合物結合物。
8. 如權利要求1至7中任一權利要求所述的方法，其中已經診斷出所述個人患有黑色 素瘤，並且以約40mg PTX當量/kg至約345mgPTX當量/kg的劑量將所述聚合物結合物給 予所述個人。
9. 如權利要求1至7中任一權利要求所述的方法，其中已經診斷出所述個人患有肺癌、 腎癌、肝癌和脾癌中的至少一種，並且其中以約40mg PTX當量/kg至約550mg PTX當量/kg 的劑量將所述聚合物結合物給予所述個人。
10. 如權利要求1至9中任一權利要求所述的方法，其中已經通過從至少一種組織獲得 的癌症標誌基因的表達譜識別出患有癌症的所述個人，所述組織選自肺組織、皮膚組織、腎 組織、肝組織和脾組織。
11. 藥物組合物，其包含聚-(Y-L-穀氨醯基-穀氨醯胺）（PGGA)和紫杉醇（PTX)聚合 物結合物，其中所述PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000,並且基於所述聚合物結合物 的總重量，所述聚合物結合物中PTX的重量百分比為約20%至約50%。
12. 如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述聚合物結合物中，PTX的重量百分比為 約 35%。
13. 如權利要求11或12所述的藥物組合物，其中所述PGGA的分子量為約70, 000。
14. 藥物組合物，其包含權利要求11至13中任一權利要求所述的聚合物結合物和至少 一種選自賦形劑、載體和稀釋劑的藥物可接受的成分。
15. 如權利要求11至14中任一權利要求所述的藥物組合物，其為可注射液體的形式。
【文檔編號】A61P35/00GK104096236SQ201410283412
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2009年2月26日 優先權日:2008年3月6日
【發明者】王興和, 趙剛, 桑·范, 俞磊, 馮中靈 申請人:日東電工株式會社