環己烷衍生物化合物的製作方法

2023-04-28 22:32:51 2

專利名稱：環己烷衍生物化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的具有藥理學活性的環己烷衍生物化合物、製備其的方法、含有其的藥物組合物和其治療各種病症的用途。進一步的，由於按 照本發明的化合物或其藥理學可接受的鹽對於G蛋白偶合受體(GPR) 38具有激動活性，所以，提供了該化合物或其藥理學可接受的鹽，用作GPR38所介導的病症或障礙的治療或預防藥劑。尤其是，本發明提供了化合物或其藥理學可接受的鹽，其用作與運動不足相關的胃腸機能紊亂的治療和/或預防藥劑，例如，胃食管反流病(GERD)(尤其是非糜爛性的回流疾病(NERD))，機能性消化不良(FD)，功能性的腸障礙，例如，過敏性腸症候群(尤其是便秘型過敏性腸症候群(IBS-C))，糖尿病性的胃輕癱，便秘(尤其是功能性便秘)，阿片樣物質引起的腸功能障礙，麻痺性腸梗阻，手術後胃腸癱瘓(尤其是手術後的腸梗阻)，與硬皮病相關的消化系統症狀，等等(優選，功能性腸障礙例如IBS-C、糖尿病性的胃輕癱和便秘的治療和/或預防藥劑)，並且進一步作為治療前通過口服洗腸來進行鋇灌腸劑X射線檢驗的藥物助劑。進一步的，本發明涉及含有本發明化合物作為活性組分的上述疾病的預防或治療齊U，預防或治療上述疾病的、含有該化合物作為活性組分的組合物，該化合物用於製備預防或治療上述疾病的藥物產品的用途和預防或治療上述疾病的方法，包括給予哺乳動物(優選人)藥理學有效量的該化合物。
背景技術：
GPR38是七個橫跨膜G蛋白偶合受體，對於肽胃動素具有高親合性，並且認為GPR38激動劑模擬胃動素的活性。測定GPR38激動劑活性的方法、具有GPR38激動活性的低分子量化合物和該化合物在治療胃腸機能紊亂(gastrointestinal disorder)中的用途通常是已知的，並且描述在專利文獻I至3中，等等。進一步的，通過使用Magnus裝置的試驗來評價兔的胃腸機能紊亂的方法通常也是已知的，並且描述在非專利文獻I中，等等。現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1: WO 2008/729 (對應於美國專利申請公開Nos.2008/27065和2009/192160)
專利文獻2: WO 2007/144400(對應於美國專利申請公開N0.2009/131453)
專利文獻3: WO 2009/68552(對應於美國專利申請公開N0.2010/0256364)
非專利文獻
非專利文獻 1: Pharmacology, 79(3)，pp.137-148，2007。本發明概述
本發明要解決的問題本發明人經過深入研究，結果發現，下述式(I)所代表的化合物，基於其特定化學結構，出人意料地具有出色的GPR38激動活性，並且作為藥物製劑進一步具有出色的物理性能，例如穩定性，因此，可以在藥物產品中使用，這種藥物產品是安全的，並且用作與胃腸機能紊亂等等相關的病理性病症或疾病的預防或治療劑。由此，基於這些發現，完成了本發明。也就是說，本發明用作疾病的預防或治療劑，例如，與運動不足相關的胃腸機能紊舌L例如，GERD，FD，功能性的腸障礙，例如過敏性腸症候群，糖尿病性的胃輕癱，便秘，阿片樣物質引起的腸功能障礙，麻痺性腸梗阻，手術後的胃腸癱瘓，與硬皮病相關的消化系統症狀，等等，並且進一步作為治療前通過口服洗腸來進行鋇灌腸劑X射線檢驗的藥物助劑。解決問題的方法 本發明涉及:
(I)下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學可接受的鹽:
權利要求
1.下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學可接受的鹽:
2.按照權利要求1的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中A是可以任選被一個至三個C1-C3烷基取代的亞苯基。
3.按照權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中B是含有I至4個雜原子的4至10元雜環基基團，所述雜原子可以相同或不同，並且選自氮、氧和硫(該雜環基基團可以任選被I至5個選自取代基團α的基團取代)，或C6-C10芳基(該芳基可以任選被I至5個選自取代基團α的基團取代)。
4.按照權利要求1或2的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中B是可以任選被I至5個選自取代基團α的基團取代的吡啶基，或可以任選被I至5個選自取代基團α的基團取代的苯基。
5.按照權利要求1至4的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R1是C1-C3烷基。
6.按照權利要求1至 5的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R2是氫原子。
7.按照權利要求1至6的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R3是C1-C3烷基。
8.按照權利要求1至7的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R4是氫原子。
9.按照權利要求1至8的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中X是-O-或-NH-。
10.下列通式(IA)所代表的化合物或其藥理學可接受的鹽:
11.下列通式(IB)所代表的化合物或其藥理學可接受的鹽:
12.按照權利要求10或11的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R1是甲基。
13.按照權利要求11或12的化合物或其藥理學可接受的鹽，其中R5是C1-C6烷基{該烷基任選被I至3個選自下列的基團取代:C1-C6脂肪族醯基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(該氨基羰基任選被 I或2個選自下列的基團取代:C1-C6烷基，C1-C6滷代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基 )，任選被一個或三個C1-C6烷基取代的脲基，任選被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族醯胺基，C1-C6脂肪族醯基C1-C6烷基氨基，任選被一或兩個C1-C6烷基取代的羥氨基，C1-C6烷基磺醯基，含有I至4個可以相同或不同並且選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元雜環基基團，和含有I至4個可以相同或不同並且選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元雜環基羰基}，C1-C6羥烷基(該羥烷基任選被I至3個選自下列的基團取代:羧基，C1-C6烷氧羰基和含有I至4個可以相同或不同並且選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元雜環基基團)，或C1-C6烷氧基C1-C6烷基(該烷氧基烷基任選被I至3個選自下列的基團取代:羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6羥烷基，任選被C1-C6烷基取代的氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有I至4個雜原子的4至10元雜環基基團，所述雜原子可以相同或不同，並且選自氮、氧和硫)。
14.下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學可接受的鹽:
15.反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，反式_4-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，反式-4-[3-(2-羥基乙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-`基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苯基]乙酸乙酯，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苯基]乙酸，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苯基]乙酸異丙基酯，或其藥理學可接受的鹽。
16.反式-4-{3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，反式-4-({3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苄基酯，氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苯基]乙基酯，甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氨基)苯基]乙基酯，二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氨基)苯基]乙基酯，反式_4-{3-[2-(異丙基氨基)-2_氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺，或其藥理學可接受的鹽。
17.反式_4-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺或其藥理學可接受的鹽。
18.反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺或其藥理學可接受的鹽。
19.反式_4-{3-[2-(異丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺或其藥理學可接受的鹽。
20.反式-4-{3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺或其藥理學可接受的鹽。
21.反式-4-({3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環己烷甲醯胺或其藥理學可接受的鹽。
22.甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苄基酯或其藥理學可接受的鹽。
23.氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氧基)苯基]乙基酯或其藥理學可接受的鹽。
24.甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪_1_基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氨基)苯基]乙基酯或其藥理學可接受的鹽。
25.二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲醯基]環己基}氨基)苯基]乙基酯或其藥理學可接受的鹽。
26.包含按照權利要求1至25的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽作為活性組分的藥物。
27.按照權利要求26的藥物，用於預防或治療與GPR38相關的疾病。
28.與運動不足相關的胃腸機能紊亂的治療或預防藥劑，其包含按照權利要求1至25的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽作為活性組分。
29.便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃輕癱或便秘的治療或預防藥劑，其包含按照權利要求1至25的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽作為活性組分。
30.胃食管反流病、機能性消化不良、過敏性腸症候群、糖尿病性胃輕癱、便秘、阿片樣物質引起的腸功能障礙、麻痺性腸梗阻或手術後胃腸癱瘓的治療或預防藥劑，其包含按照權利要求1至25的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽作為活性組分。
31.按照權利要求1至25的任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽用於製備與運動不足相關的胃腸機能紊亂的預防或治療藥劑的用途。
32.預防或治療與運動不足相關的胃腸機能紊亂的方法， 該方法包括:給予有效量的按照權利要求26的藥物。
全文摘要
本發明目的是為了得到治療和/或預防胃腸機能紊亂等等的藥劑，該藥劑具有出色的活性和高安全性。下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學可接受的鹽。在該式(I)中，A代表任選取代的亞苯基；B代表任選取代的4至10元雜環基基團，任選取代的C6-C10芳基，或任選取代的C3-C10環烷基；R1代表氫原子或C1-C3烷基；R2代表氫原子或C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基，C3-C10環烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或C1-C3羥烷基；R4代表氫原子，C1-C6烷基，或滷素原子；n代表1至4的整數；X代表亞甲基，-O-，-NH-，-N(C1-C3烷基)-，-C(=O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或單鍵。
文檔編號C07D241/04GK103108866SQ20118004608
公開日2013年5月15日 申請日期2011年9月26日 優先權日2010年9月27日
發明者戶田成洋, 高野理惠子, 志田健, 片桐隆廣, 巖本充廣, 蘆田真二, 山崎真美 申請人:第一三共株式會社