3-苯基吡咯烷衍生物的製作方法

2023-04-29 10:35:06 2

專利名稱：3-苯基吡咯烷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型3-苯基吡咯烷衍生物，更詳細地說，涉及具有磷酸二酯酶(PDE)IV抑制作用的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對映體、它們的鹽、它們的N-氧化物衍生物、它們的水合物或它們的溶劑化物。
cAMP是與氣道平滑肌的弛緩以及炎症細胞的機能調節有關的重要第二信使，它由磷酸二酯酶(PDE)分解成為不活潑的5』-AMP。因此，抑制PDE的分解作用、增加cAMP的濃度可期望得到支氣管擴張作用及抗炎症作用，故對作為哮喘治療藥的PDE抑制劑(抑制cAMP的分解)的關注正日益增加。另外，近年已分離出5種PDE同功酶(PDE I，II，III，IV，V)，並已明確其特異的組織分布(Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)，Trends Pharm.Sci.，11，150(1990))。
已知在這些同功酶的抑制劑中，PDE IV的特異抑制劑可用於治療哮喘(Thorax，46，512(1991))。對PDE IV具有特異抑制作用的化合物，已知有在例如特開昭50-157360號公報中記載的化合物(咯利普蘭，rolipram)。 除此之外，雖然還公知各種化合物(特開平4-253945號公報、特開平5-117239號公報、WO9115451號公報、WO9207567號公報、EP497564號公報、WO9219594號公報等)，但迄今為此，都還未達到臨床上適用，因此希望開發更有用的化合物。
在J.Pharm.Sci.，73，1585(1985)中記載了下式所示的化合物及其多巴胺活性。 Eur.J.Med.，27，407(1992)記載了下式所示的化合物及它對多巴胺受體的親和性。 J.Org.Chem.58，36(1993)記載了下式所示的化合物，但未涉及其生理活性。 瑞士專利526535公開了作為合成中間體的下式化合物。
特公昭49-16871號公報公開了下式所示的化合物具有抗消化性潰瘍作用。 特開昭50-157360號公報公開了下面通式所示化合物用作神經精神病治療劑， 其中，R1、R2表示C1-C5烷基；R3表示氫原子或甲氧基；R4表示氫原子、烷基、芳基或醯基；X表示氧原子或硫原子。
特開昭61-2660號公報公開了下式化合物用作神經精神病治療劑， 其中，R1、R2表示相同或不相同的C1-C5烷基；R5表示至多C8的O-芳烷基、O-芳基、NH-芳基、NH-芳烷基、N，N-二烷基、N，N-二芳基或 特開平2-121964號公報公開了下式所示的化合物具有鈣拮抗活性。 歐洲專利344577號公開了下式化合物用作缺血性心疾病的治療劑。 本發明者以提供具有PDE IV抑制作用的新型化合物為目的進行了探討，結果發現特定的3-苯基吡咯烷衍生物具有優異的生理活性，從而完成了本發明。
也就是說，本發明的要點在於下述通式(I)所示的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對映體、它的鹽、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或它的溶劑化物以及以此作為有效成分的藥物組合物， 其中，R1表示C1-C4烷基；R2表示四氫呋喃基、C1-C7烷基、C1-C7的滷代烷基、C2-C7的鏈烯基、二環[2，2，1]庚-2-基或C3-C8環烷基；A表示下列基團 或 其中R4表示C1-C4烷基；Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5-(其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烷基羰基或吡啶基甲基)或單鍵；R3表示可帶有取代基的C1-C7烷基或-(CH2)n-B(其中n表示0-4的整數，B各自表示可帶有取代基的苯基、萘基或雜環基。但當-A-Y-R3表示下式基團時， R1和R2不同時表示甲基)。
下面詳細說明本發明。在下述通式(I)中， R1表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，優選甲基或乙基，更優選甲基；R2表示四氫呋喃基、C1-C7的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基等)、C1-C7的滷代烷基(氯甲基、溴甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等)、C2-C7的鏈烯基(乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)、二環[2，2，1]庚-2-基或C3-C8的環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)，優選四氫呋喃基、C3-C6烷基或C4-C6環烷基，更優選環戊基；A表示下列基團 或 [其中R4表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)]，優選 或 更優選 Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5[其中R5表示氫原子、C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)或吡啶基甲基]或單鍵，優選-O-、-S-、-NR5-(R5如前所定義)或單鍵，更優選-O-或-NR5-(其中R5如前所定義)；R3表示可帶有取代基的C1-C7直鏈或支鏈烷基(和前述相同)，取代基為一個以上選自下述基團的取代基滷原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷硫基(甲硫基、異丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基亞磺醯基(甲亞磺醯基、異丙亞磺醯基、丁亞磺醯基)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基磺醯基(甲磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基)、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、苄氧基、C1-C4醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氨基(甲氨基、異丙氨基、丁氨基等)、C2-C6的直鏈或支鏈二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 和 [其中R6、R8、R9各自獨立地表示氫原子或C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)；R7表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)]；取代基優選為1個以上選自下列基團的取代基滷原子、C1-C4的烷氧基、羥基、C1-C4的烷氨基和C2-C6的二烷基氨基；或R3表示-(CH2)n-B，其中n表示0-4的整數，優選0-2的整數，更優選表示2；B各自表示可帶有取代的苯基、萘基或雜環基(噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、嗎啉代、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、1，2，3，4-四氫化喹啉-2-基、5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-基、吲哚基等含1-4個選自氧、硫、氮原子等雜原子的、環原子數總計為5-10的基團，優選噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫化喹啉-2-基、吲哚基或5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-基，更優選吡啶基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基等含有1或2個氮原子作雜原子的六元雜環基。所述取代基為1個以上選自下述基團的取代基滷原子(氟、氯、溴、碘)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷硫基(甲硫基、異丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基亞磺醯基(甲亞磺醯基、異丙亞磺醯基、丁亞磺醯基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基磺醯基(甲磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基等)、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-C4的醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氨基(甲氨基、異丙氨基、丁氨基等)、C2-C6的直鏈或支鏈二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 (其中R6、R7、R8和R9如前定義)、 [其中R10表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)；R11表示C3-C8的環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)或C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等]以及吡啶基等；所述取代基優選為1個以上選自下列基團的取代基滷原子、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、苯基及吡啶基；B優選表示可帶有取代基(如前述)的雜環基(如前述)，特別優選非取代的雜環基。
但是當-A-Y-R3表示下式基團時， R1和R2不同時表示甲基。
當R3表示-(CH2)n-B(n如前述定義)、B表示含有1個以上作為雜原子的氮原子的雜環基時，上述通式(I)的化合物可以N-氧化物衍生物的形式存在。
另外，上述通式(I)的化合物的鹽類優選為生理上許可的鹽類，如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，以及草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、安息香酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等有機酸鹽。因為式(I)化合物、其N-氧化物衍生物及其鹽可以以水合物或溶劑化物的形式存在，故這些水合物和溶劑化物也包括在本發明的化合物內。溶劑化物的溶劑可列舉甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等。
另外，上述通式(I)的化合物含有不對稱碳原子，故有異構體存在。這些異構體也包括在本發明中。
本發明的化合物例如可用下述方法製得。製備方法1 (其中R1、R2、R3、A及Y如上所定義，X1表示滷原子。)上述反應在無溶劑條件下，或者在非質子極性溶劑中，在有機鹼或無機鹼存在下，在0-150℃溫度下進行。非質子極性溶劑例如丙酮、甲基乙基酮等酮類，苯、甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、乙酸乙酯、乙酸異丁酯等乙酸酯類，乙腈，N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，N-甲基吡咯烷酮等；有機鹼例如三乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺等；無機鹼例如碳酸鈉、氫化鈉等。
此外，作為上述反應的原料的通式(II)的化合物，例如可由按特開昭50-157360號公報等所述的方法製得的下述通式(III)的化合物出發，按下述反應製得 (其中R1和R2如前所定義。)製備方法2A為下式基團 或 ，Y為-O-、-S-、-O-N＝CH-或-NR5-(R5如前所定義)時，下述通式(V)的化合物可用下述方法製得 (其中R1、R2、R3和Y如前所定義，X2表示氧原子或硫原子。)上述反應在無溶劑條件下，或在非質子性極性溶劑中，在有機鹼或無機鹼存在下，於0-150℃溫度下進行，非質子性極性溶劑例如丙酮、甲基乙基酮等酮類，苯、甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，乙酸乙酯、乙酸異丁酯等乙酸酯類，乙腈，N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，N-甲基吡咯烷酮等；有機鹼例如三乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺等；無機鹼例如碳酸鈉、氫化鈉等。
另外，作為上述反應的原料的上述通式(IV)的化合物可由製法1的原料(II)出發，按下述反應製得 (其中R1、R2和X2如前所定義。)本發明化合物用作治療劑時，可單獨給藥，或與可藥用載體結合給藥。其組成根據化合物的溶解度、化學性質、給藥途徑、給藥方案等確定。
例如，製成顆粒劑、散劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑或溶液劑等劑型，可任選經口給藥、以注射劑形式靜脈內給藥、肌內給藥或皮下給藥。
還可製成注射用粉末，用時配製使用。也可以將適於經口、經腸、非經口或局部給藥的藥用有機或無機的固體或液體載體或稀釋劑與本發明的化合物共同使用。製造固形製劑時使用的賦形劑例如可採用乳糖、蔗糖、澱粉、滑石粉、纖維素、糊精等。經口給藥的液體製劑，即乳劑、糖漿劑、懸浮劑、液體劑等含有一般常用的惰性稀釋劑，如水或植物油等。這種製劑除惰性稀釋劑外，還可含有輔劑，如溼潤劑、懸浮輔助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑或防腐劑等。也可製成液體製劑，包含在如明膠等可在體內崩解的物質的膠囊中。用於製造非經口給藥的製劑，即注射劑等的溶劑或懸浮劑等，可列舉丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。製劑的調製方法可按常規方法進行。
在經口給藥時，對成人的臨床給藥量一般為0.01-1000mg/日本發明的化合物，優選為0.01-100mg/日，當然更優選按照年齡、病情、病症及是否有同時給藥等進行適量增減。前述日劑量的本發明化合物藥劑，可一日一次，或分成適當間隔一日分兩次或三次給藥，也可分段給藥。
另外，以注射劑形式使用時，對於成人的優選日劑量為0.001-100mg本發明化合物，可連續給藥或分段給藥。實施例下面用實施例和試驗例對本發明進行具體說明，但只要不超出其要點，則本發明不限於下述實施例和試驗例。實施例13-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氨基羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.22)的合成將216mg 3-(氨甲基)吡啶和202mg三乙胺溶於5ml四氫呋喃中，在冰冷卻、攪拌下滴加545mg 1-氯甲醯基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷溶於3ml四氫呋喃中形成的溶液。滴加完畢後，在室溫下持續攪拌6小時，接著傾入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜法純化，得到432mg標題化合物。實施例23-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(乙氧羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.4)的合成將460mg 3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷和214mg三乙胺溶於15ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻，攪拌下滴加229mg氯甲酸乙酯。滴加完畢後，在室溫下持續攪拌1小時，然後傾入到冰水中，用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜法純化，得到492mg標題化合物。實施例3按實施例1、2的方法，合成下面表1的化合物。 表-1 表-1(續) 表-1(續)表4表-1(續) 表-1(續) 表-1(續) 對為無定形固體、油狀物的上述化合物(用上面表-1化合物的編號NO.表示)，下面示出它們的NMR譜。No.11H NMR(CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.53-1.69(m，2H)，1.73-2.00(m，7H)，2.14-2.28(m，1H)，3.16-3.86(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.81(m，1H)，6.73-6.85(m，3H)No.21H NMR(CDCl3)δppm1.28(s，9H)，1.50-1.68(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.13-2.33(m，1H)，3.16-4.10(m，5H)，3.83(s，3H)，4.71-4.80(m，1H)，6.71-6.85(m，3H)No.3
1H NMR(CDCl3)δppm1.52-1.65(m，2H)，1.76-2.05(m，7H)，2.18-2.36(m，1H)，3.24-3.92(m，5H)，3.82(s，3H)，4.72-4.79(m，1H)，5.16(s，2H)，6.74-6.83(m，3H)，7.24-7.38(m，5H)No.41H NMR(CDCl3)δppm1.24-1.31(m，3H)，1.54-1.70(m，2H)，1.74-2.04(m，7H)，2.18-2.32(m，1H)，3.22-3.90(m，5H)，3.83(s，3H)，4.12-4.22(m，2H)，4.77(m，1H)，6.74-6.84(m，3H)No.51H NMR(CDCl3)δppm1.08(brs，9H)，1.54-2.38(m，10H)，2.21(brs，2H)，3.22-4.06(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.75-6.81(m，3H)No.61H NMR(CDCl3)δppm0.90-0.98(m，3H)，1.34-2.04(m，13H)，2.18-2.32(m，1H)，3.24-3.92(m，5H)，3.82(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，4.76(m，1H)，6.74-6.83(s，3H)No.71H NMR(CDCl3)δppm1.56-1.70(m，2H)，1.76-2.42(m，8H)，3.24-3.94(m，5H)，3.83(brs，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.71-6.82(m，3H)，7.38-7.43(m，3H)，7.54-7.56(m，2H)No.8
1H NMR(CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.80-2.28(m，4H)，3.15-4.09(m，9H)，3.84(s，3H)，4.89-5.00(m，1H)，6.73(brs，1H)，6.84(brs，2H)No.91H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.44(m，10H)，3.28-4.16(m，5H)，3.82和3.84(一對單峰，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.70-6.83(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.64-8.69(m，1H)，8.81(m，1H)No.101H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.42(m，10H)，3.26-4.08(m，5H)，3.66(brs.2H)，3.83(brs，3H)，4.75(m，1H)，6.72-6.84(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，8.50-8.52(m，2H)No.121H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.68(m，2H)，1.75-2.00(m，7H)，2.15-2.28(m，1H)，2.85(s，6H)，3.18-3.31(m，1H)，3.39(t，1H，J＝9Hz)，3.46-3.61(m，2H)，3.70(d-d，1H，J＝7and 9Hz)，3.83(s，3H)，4.71-4.80(m，1H)，6.74-6.84(m，3H)No.131H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.70(m，2H)，1.75-2.04(m，7H)，2.18-2.34(m，1H)，3.23-3.53(m，3H)，3.58-3.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.68-4.80(m，1H)，5.18(s，2H)，6.70-6.84(m，3H)，7.26-7.35(m，1H)，7.73(m，1H)，8.57(m，1H)，8.65(m，1H)No.171H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.70(m，2H)，1.75-2.09(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，3.25-3.53(m，3H)，3.63-3.75(m，1H)，3.80-3.93(m，1H)，3.83(s，3H)，4.71-4.81(m，1H)，5.13(brs，2H)，6.70-6.86(m，3H)，7.27(m，2H)，8.16(m，1H)，8.28(m，1H)No.181H NMR(CDCl3)δppm1.54-2.08(m，9H)，2.22-2.36(m，1H)，3.28-3.92(m，5H)，3.83(s，3H)，4.76(m，1H)，5.12(brs，2H)，6.75-6.84(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，8.17-8.21(m，2H)No.191H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.12(m，9H)，2.24-2.36(m，1H)，3.30-3.90(m，5H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.19(brs，2H)，6.76-6.86(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，8.57-8.61(m，2H)No.201H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.14-2.28(m，1H)，3.16-3.90(m，5H)，3.81(s，3H)，4.68-4.76(m，1H)，6.61-6.78(m，3H)，7.48-7.56(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.94(brs，1H)，9.10(brs，1H)No.211H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.16(m，9H)，2.30-2.40(m，1H)，3.30-3.48(m，1H)，3.64-4.26(m，4H)，3.83(brs，3H)，4.74-4.80(m，1H)，6.77-6.83(m，3H)，8.52-8.56(m，1H)，8.62-8.66(m，1H)，9.17(s，1H)No.231H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.18(m，9H)，2.26-2.42(m，1H)，3.34-4.16(m，5H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.78-6.88(m，3H)，7.32(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，8.47(m，2H)No.241H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，3.25-3.59(m，3H)，3.66-3.78(m，1H)，3.83(s，3H)，3.86-3.96(m，1H)，4.70-4.79(m，1H)，5.28(brs，2H)，6.71-6.84(m，3H)，7.16-7.26(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，7.65-7.74(m，1H)，8.58(m，1H)，8.65(m，1H)No.251H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.16(m，9H)，2.28-2.44(m，1H)，3.34-4.06(m，5H)，3.84(s，3H)，4.74-4.80(m，1H)，6.77-6.83(m，3H)，7.23-7.27(m，2H)，8.06-8.09(m，1H)，8.19(s，1H)No.261H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)1.75-2.10(m，7H)，2.22-2.40(m，1H)，3.30-3.62(m，3H)，3.68-3.83(m，1H)，3.84(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)，4.70-4.81(m，1H)，5.44(brs，2H)，6.74-6.86(m，3H)，7.20-7.35(m，2H)，7.36-7.45(m，1H)，8.25(m，1H)No.27(非對映體混合物)1H NMR(CDCl3)δppm1.52-2.40(m，17H)，2.27和2.29(一對單峰，3H)，2.78-2.94(m，2H)，3.24-4.08(m，7H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.86(m，3H)No.281H NMR(CDCl3)δppm1.56-1.72(m，2H)，1.76-1.94(m，6H)，2.04-2.16(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，3.34-3.93(m，5H)，3.83(s，3H)，4.73-4.80(m，1H)，6.32-6.38(m，2H)，6.75-6.86(m，3H)，7.72-7.77(m，2H)No.291H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.69(m，2H)，1.74-2.01(m，7H)，2.15-2.30(m，1H)，2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，2.60(m，2H)，3.22-3.50(m，3H)，3.57-3.72(m，1H)，3.75-3.91(m，1H)，3.82(s，3H)，4.22(t，2H，J＝5Hz)，4.70-4.80(m，1H)，6.71-6.84(m，3H)No.30
1H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.69(m，2H)，1.74-2.05(m，7H)，2.19-2.34(m，1H)，2.80(brs，1H)，3.23-3.74(m，7H)，3.83(s，3H)，4.23-4.31(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，6.72-6.85(m，3H)No.311H NMR(CDCl3)δppm1.30-1.37(m，6H)，1.54-1.68(m，2H)，1.78-2.04(m，7H)，2.20-2.32(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.24-3.50(m，3H)，3.60-3.68(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00-4.16(m，4H)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.83(m，3H)No.321H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.18-2.30(m，1H)，2.72-2.96(m，2H)，3.24-3.92(m，7H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，4.40(s，2H)，4.72-4.80(m，1H)，6.59(s，1H)，6.62(s，1H)，6.77-6.86(s，3H)No.331H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.16-2.32(m，1H)，2.81(s，3H)，3.22-3.36(m，1H)，3.43(t，1H，J＝9Hz)，3.54-3.60(m，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.43(d，1H，J＝12Hz)，4.50(d，1H，J＝12Hz)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.84(m，3H)，7.25-7.30(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.52-8.56(m，2H)No.34(非對映體混合物)
1H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.08(m，10H)，2.18-2.36(m，2H)，3.20-3.94(m，10H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.76-6.84(m，3H)，7.16-7.19(m，2H)，8.53-8.55(m，2H)No.351H NMR(CDCl3)δppm1.90-2.10(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，3.24-3.51(m，3H)，3.60-3.95(m，2H)，3.87(s，6H)，5.18(brs，2H)，6.70-6.86(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.68-7.76(m，1H)，8.57(m，1H)，8.65(m，1H)No.361H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.16-2.28(m，1H)，3.12-3.88(m，7H)，3.83(s，3H)，4.48(t，2H，J＝7Hz)，4.75(m，1H)，6.72-6.83(m，3H)，7.10-7.24(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.54(m，1H)No.371H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.12(m，9H)，2.22-2.38(m，1H)，3.50-3.58(m，3H)，3.68-3.94(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.16(brs，2H)，6.76-6.85(m，3H)，7.12-7.21(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，8.34-8.38(m，1H)No.381H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.68(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.19-2.33(m，1H)，3.23-3.52(m，3H)，3.57-3.92(m，2H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.15(brs，2H)，6.70-6.84(m，3H)，7.29-7.36(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)，8.42(m，1H)No.391H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.71(m，2H)，1.74-2.11(m，7H)，2.23-2.40(m，1H)，3.30-3.64(m，3H)，3.70-3.85(m，1H)，3.84(s，3H)，3.90-4.05(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.33(t，1H，J＝9Hz)，7.76(t，1H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.43(d，1H，J＝9Hz)，8.64(brs，1H)No.401H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.16(m，9H)，2.28-2.42(m，1H)，3.32-4.28(m，5H)，3.83(brs，3H)，4.72-4.78(m，1H)，5.56和5.57(一對單峰，2H)，6.71-6.84(m，3H)，7.26-7.34(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，8.65-8.69(m，1H)No.411H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.18(m，9H)，2.32-2.42(m，1H)，3.32-3.46(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.72-3.90(m，2H)，3.83(s，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.48(brs，1H)，4.60(s，2H)，4.72-4.80(m，1H)6.75-6.85(m，3H)，7.28-7.30(m，1H)，8.02(s，1H)No.421H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.08(m，9H)，2.22-2.36(m，1H)，3.26-3.56(m，3H)，3.66-3.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)5.50和5.51(一對單峰，2H)，6.75-6.84(m，3H)，7.46-7.53(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，9.14-9.16(m，1H)No.431H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.10(m，9H)，2.20-2.36(m，1H)，3.28-3.56(m，3H)，3.70-3.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.32和5.33(一對單峰，2H)，6.75-6.84(m，3H)，8.53-8.56(m，2H)，8.70-8.71(m，1H)No.441H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.74-2.04(m，7H)，2.18-2.40(m，1H)，2.24(brs，3H)，3.22-3.92(m，5H)，3.82(brs，6H)，4.70-4.80(m，1H)，5.10(brs，2H)，6.08(brs，1H)，6.69-6.84(m，3H)No.451H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.69(m，2H)，1.75-2.03(m，7H)，2.18-2.30(m，1H)，3.23-3.93(m，5H)，3.82(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.02(brs，2H)，6.46(m，1H)，6.70-6.84(m，3H)，7.39(m，1H)，7.48(m，1H)No.461H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.12(m，9H)，2.22-2.38(m，1H)，3.30-3.58(m，3H)，3.68-3.96(m，2H)，3.84(s，3H)，4.74-4.80(m，1H)，5.27(brs，2H)，6.76-6.85(m，3H)，8.02(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.41-8.43(m，1H)實施例4(+)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷及(-)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷的製備對145mg(±)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.13)採用旋光異構體分離柱CHIRALPAKAS(グイセル化學工業制)用HPLC法(洗脫液乙醇/己烷＝10/90)進行分離，得到64mg(+)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(化合物NO.47)，[α]D25＝+22.3°(c0.91，甲醇)，以及61mg(-)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(化合物NO.48)，[α]D25＝-23.7°(c1.02，甲醇)。實施例5按實施例1、2的方法，合成下面表-1的化合物。表-1(續) 表-1(續) 表-1(續) 表-1中，Me表示甲基，Et表示乙基，Bun表示正丁基，But表示叔丁基。No.491H NMR(CDCl3)δppm1.50-2.10(m，9H)，2.20-2.38(m，1H)，3.2-3.7(m，4H)，3.8(m，1H)，3.82(s，3H)，4.23-4.57(m，4H)，4.60-4.83(m，1H)，6.63-6.93(m，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.57-7.76(m，2H)，8.40-8.68(m，4H)No.501H NMR(CDCl3)δppm1.49-2.10(m，9H)，2.20-2.36(m，1H)，2.9-3.8(m，9H)，3.83(s，3H)，4.73(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)，6.80(dd，1H)，7.41(d，1H)，8.43(d，1H)No.51
1H NMR(CDCl3)δppm1.49-1.71(m，2H)，1.74-2.09(m，7H)，2.20-2.36(m，1H)，3.2-4.1(m，5H)，3.82(s，3H)，4.20(s，2H)，4.69-4.79(m，1H)，6.69-6.84(m，3H)，7.19-7.41(m，5H)No.521H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.70(m，2H)，1.75-2.08(m，7H)，2.20-2.38(m，1H)，3.2-4.1(m，5H)，3.82(s，3H)，4.13(m，2H)，4.65(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)，7.25-7.43(m，5H)No.531H NMR(CDCl3)δppm0.94(t，3H)，1.39(m，2H)，1.51-2.09(m，11H)，2.23-2.35(m，1H)，2.77(t，2H)，3.25-3.48(m，3H)，3.55-3.66(m，1H)，3.8(m，1H)，3.83(s，3H)，4.44(d，2H)，4.53(t，1H)，4.69-4.79(m，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.11(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.44(d，1H)No.541H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.70(m，2H)，1.75-2.08(m，7H)，2.19-2.35(m，1H)，3.00(m，3H)，3.20-3.51(m，5H)，3.55-3.90(m，2H)，3.83(s，3H)，4.57(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)No.551H NMR(CDCl3)δppm1.52-1.74(m，2H)，1.75-2.07(m，7H)，2.17(s，3H)，2.20-2.38(m，1H)，3.1-3.9(m，5H)，3.83(s，3H)，4.63-4.93(m，3H)，6.54-6.84(m，3H)，7.27(m，1H)，7.75(m，1H)，8.47-8.63(m，2H)No.561H NMR(CDCl3)δppm1.47-1.74(m，2H)，1.74-2.10(m，7H)，2.18-2.37(m，1H)，3.18-3.53(m，3H)，3.58-3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，4.54(d，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.84(t，1H)，6.73-6.83(m，3H)，7.15(m，1H)，7.30(m，1H)，7.62(m，1H)，8.49(m，1H)No.571H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.72-2.04(m，7H)，2.18-2.34(m，1H)，3.01(t，2H)，3.22-3.85(m，7H)，3.83(s，3H)，4.68-4.79(m，1H)，5.34(t，1H)，6.73-6.83(m，3H)，7.08-7.20(m，2H)，7.57-7.64(m，1H)，8.50(m，1H)No.591H NMR(CDCl3)δppm1.47-2.15(m，9H)，2.22-2.42(m，1H)，3.28-4.03(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.61(bs，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.22(m，1H)，8.09(m，1H)，8.24(m，1H)，8.48(m，1H)No.601H NMR(CDCl3)δppm1.48-1.70(m，2H)，1.70-2.05(m，7H)，2.16-2.33(m，1H)，2.98(t，2H)，3.16-3.33(m，3H)，3.45-3.75(m，4H)，3.81(s，3H)，4.37(t，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.65-6.95(m，3H)，7.00(m，1H)，7.06-7.23(m，2H)，7.35(m，1H)，7.62(m，1H)，8.67(bs，1H)No.621H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.75-2.05(m，7H)，2.18-2.35(m，1H)，2.81(t，2H)，3.23-3.55(m，6H)，3.59(s，3H)，3.70-3.87(m，1H)，3.83(s，3H)，4.45(t，1H)，4.70-4.80(m，1H)，5.92(m，1H)，6.05(m，1H)，6.57(m，1H)，6.73-6.83(m，3H)No.631H NMR(CDCl3)δppm1.52-1.70(m，2H)，1.74-2.07(m，7H)，2.18-2.39(m，1H)，3.3-3.8(m，5H)，3.83(s，3H)，4.56(m，1H)，4.63(d，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.73-6.83(m，3H)，6.92-7.00(m，2H)，7.22(m，1H)No.641H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.72(m，2H)，1.75-2.23(m，7H)，2.30-2.47(m，1H)，3.47-3.66(m，3H)，3.79(m，1H)，3.84(s，3H)，3.98(m，1H)，4.73-4.83(m，1H)，6.27(bs，1H)，6.78-6.86(m，3H)，8.48(s，2H)另外，可按實施例1、2的方法合成的化合物的具體實例示於表-2中。 表-2 表-2(續) 表-2(續) 表-2(續) 表-2(續) 表-2(續) 表-2(續) 表-2(續) 表-2中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基。實施例6片劑的製造充分混合1000g良好粉碎的3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷鹽酸鹽(表-1化合物N0.15)、5900g乳糖、2000g結晶纖維素、1000g低取代度的羥丙基纖維素、100g硬脂酸鎂，用直接壓片法製得每片100mg、內含10mg前述化合物的素片。在該素片上加上糖衣或包膜，製得糖衣片及薄膜包衣片。實施例7膠囊劑的製造混合1000g良好粉碎的3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷的對甲苯磺酸鹽(表-1化合物NO.14)、3000g玉米澱粉、6900g乳糖、1000g結晶纖維素、100g硬脂酸鎂，製得每膠囊為120mg、其中含有10mg前述化合物的膠囊劑。實施例8吸入劑的製造充分混合良好粉碎的5g 3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氨基羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.22)、10g中等鏈長的飽和脂肪酸甘油三酯、0.2g脫水山梨糖醇單油酸酯，將混合物以每份15.2mg的量稱取到5ml的氣溶膠用鋁容器中，然後對每一容器低溫填充84.8mg氟利昂12/114(1∶1混合物)，然後安裝每次噴射定量為10.0μl的接頭，製成在每個容器的5ml中含有5mg前述化合物的定量噴霧的吸入劑。
為說明本發明化合物的用途，下面給出這些化合物的藥理試驗結果。
表3中的咯利普蘭(rolipram)用前述結構式表示，它對PDEIV具有特異抑制作用，Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)中有記載，該化合物本身已公開於特開昭50-157360中。試驗例1對IV型磷酸二酯酶(PDE IV)酶活性的作用由單一單核細胞型細胞株U937細胞質，按Nicholson等人的方法[Br.J.Pharmacol.，97，889(1989)]，用Q-瓊脂糖柱將酶進行初步精製，按日高等的方法[Biochem.Med.，10，301(1974)]，以0.4μM3H-cAMP為底物，使之在0.1mg/mBSA、1mMEDTA、5mM MgCl2、50mM三羥甲基氨基甲烷緩衝液(pH8.0)中於30℃反應15分鐘，所生成的3H-5』-AMP用陽離子交換柱分離，通過測定放射能量測定酶活性。
添加試驗化合物，添加在30℃保溫15分鐘後的底物，以未添加試驗化合物時的反應為100％，求出各濃度下的抑制率，用概率單位解析法求出表現50％抑制率的濃度(IC50)。表-3
本發明的化合物具有優異的PDE IV抑制作用，對治療哮喘等有效。
權利要求
1.下述通式(I)所示的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對映體、它的鹽、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或它的溶劑化物， 其中，R1表示C1-C4烷基；R2表示四氫呋喃基、C1-C7烷基、C1-C7的滷代烷基、C2-C7的鏈烯基、二環[2，2，1]庚-2-基或C3-C8環烷基；A表示下列基團 或 其中R4表示C1-C4烷基；Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5-(其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烷基羰基或吡啶基甲基)或單鍵；R3表示可帶有取代基的C1-C7烷基或-(CH2)n-B(其中n表示0-4的整數，B各自表示可帶有取代基的苯基、萘基或雜環基。但當-A-Y-R3表示下式基團時， R1和R2不同時表示甲基)。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基，R2為環戊基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R3為-(CH2)n-B，其中n表示0-2的整數，B表示可帶有取代基的雜環基。
4.根據權利要求1或2的化合物，其中R3為-(CH2)n-B，其中n表示1或2的整數，B表示含有1或2個作為雜原子的氮原子的六元雜環基。
5.根據權利要求1、2、3或4的化合物，其中A為 或 Y為-O-、-S-、-NR5-或單鍵，其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4的烷基羰基或吡啶基甲基。
6.根據權利要求1、2、3或4的化合物，其中A為 Y為-O-或-NR5-，其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4的烷基羰基或吡啶基甲基。
7.藥物組合物，其特徵在於含有根據權利要求1-6中任一項所述的化合物及藥理學上允許的載體。
8.抗哮喘藥，其特徵在於含有根據權利要求1-6中任一項所述的化合物。
全文摘要
下述通式(I)的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對映體、它的鹽、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或溶劑化物(其中各基團定義詳見說明書)。所述衍生物具有優異的磷酸二酯酶IV抑制作用，可用作哮喘等的治療藥。
文檔編號C07D207/08GK1121917SQ9510099
公開日1996年5月8日 申請日期1995年3月8日 優先權日1994年3月8日
發明者田中敏彥, 山本晃弘, 雨森晃 申請人:三菱化學株式會社