吡啶並[3,4-b]吲哚和應用方法

2023-04-29 14:45:36

吡啶並[3,4-b]吲哚和應用方法
【專利摘要】本發明涉及吡啶並[3,4-b]吲哚和應用方法。本公開涉及新的雜環化合物，其可以用於調節個體的組胺受體。本文描述了吡啶並[3,4-b]吲哚、包含該化合物的藥物組合物和在多種治療應用中應用該化合物的方法，所述的治療應用包括治療認知障礙、精神病性精神障礙、神經遞質-介導的障礙和/或神經元障礙。
【專利說明】吡啶並[3, 4-b]吲哚和應用方法
[0001]本申請為2009年3月24日提交的、發明名稱為"吡啶並[3, 4-b]吲哚和應用方 法"的PCT申請PCT/US2009/038138的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為 2010 年 11 月 23 日，申請號為 200980118779. 4。
[0002] 相關申請的交叉參考
[0003] 本申請要求2008年3月24日提交的美國臨時專利申請61/039, 056號和2009年 1月15日提交的美國臨時專利申請61/145, 079號的優先權，其各自的公開內容全部併入本 文作為參考。
[0004] 受聯邦政府資助的研究項目中所做出的發明的權利的聲明
[0005] 不適用。

【背景技術】
[0006] 發明背景
[0007] 神經遞質例如組胺、5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素介導在中樞神經系統 (CNS)之中以及CNS之外的大量進程。異常的神經遞質水平與多種疾病和病症相關，所述 的疾病和病症包括但不限於阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨症、吉-巴症候群、輕度認知損 傷、精神分裂症、焦慮、多發性硬化、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經病、纖維 肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑鬱和多種變應性疾病。調節這些神經遞質的化合物可以 是有用的治療劑。
[0008] 組胺受體屬於G蛋白偶聯7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶聯受體構成真核 細胞中主要的信號轉導系統之一。在被認為參與激動劑-拮抗劑結合位點的那些區域中的 這些受體的編碼序列在哺乳動物物種中是高度保守的。在大多數外周組織中以及中樞神經 系統中發現了組胺受體。發現能調節組胺受體的化合物可以用於治療中，例如作為抗阻胺 藥。
[0009]Dimebon是一種已知的抗組胺藥，其還被鑑定為一種神經保護劑，可用於治療尤其 是神經變性疾病。在阿爾茨海默病和亨廷頓病的臨床前模型中，Dimebon已經顯示出抑制 腦細胞（神經元）的死亡，這使得它成為這些和其它的神經變性疾病的新的潛在的治療方 法。另外，在細胞應激情況下，Dimebon已經顯示可高效地改善細胞的線粒體功能。例如，用 細胞毒素離子黴素以處理後，Dimebon治療以劑量依賴方式改善了線粒體功能並且增加了 存活細胞的數量。Dimebon還顯示出促進神經突增生和神經發生，在形成新的和/或增強的 神經元細胞連接中發揮重要作用突起，以及Dimebon在用於另外的疾病或病症的潛能的證 據。參見例如美國專利6, 187, 785和7, 071，206號以及PCT專利申請PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483,PCT/US2006/039077,PCT/US2008/077090,PCT/US2007/020516,PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和PCT/US2008/008121 號。將本文公開的所有的參考 文獻例如出版物、專利、專利申請和公布的專利申請的全部內容併入本文作為參考。
[0010] 儘管Dimebon很有希望作為藥物用於治療神經變性疾病和/或其中在治療中可能 涉及神經突增生和/或神經發生的疾病，但是人們仍然需要用於治療此類疾病或病症的新 的和作為選擇的治療劑。另外，人們仍然需要新的和作為選擇的抗組胺藥，優選其中副作 用、例如嗜睡減少或消除的抗組胺藥。相比於Dimebon顯示出增強的和/或更期望的性質 (例如更好的安全性和有效性）的化合物可以特別用於治療至少那些認為Dimebon對其有 益的適應證。另外，相比於Dimebon，例如通過體外和/或體內試驗測定顯示出不同治療特 性的化合物可以用於另外的疾病和病症。


【發明內容】

[0011] 發明概述
[0012]本文所詳述的化合物被描述為組胺受體調節劑。本發明提供了包含該化合物的組 合物，還提供了包含該化合物的藥盒以及應用和製備該化合物的方法。可以發現該化合物 在治療神經變性疾病中的用途。還可以發現本發明的化合物在治療其中在治療中可能涉及 調節胺能G蛋白偶聯受體和/或神經突增生的疾病和/或病症中的用途。本文公開的化合 物可以用於本文所公開的方法中，包括在需要的個體、例如人中治療、預防認知障礙、精神 病性精神障礙、神經遞質-介導的障礙和/或神經元障礙，延緩其發作和/或延緩其發展的 用途。
[0013] 本文詳述了式（F)化合物：
[0014]

【權利要求】
1.式（F)化合物或其可藥用鹽：
其中： R1是H、羥基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8塊基、全齒代燒基、醜基、醜基氧基、撰基燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全滷代烷 氧基、燒氧基、芳基氧基、竣基、硫代燒基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯基或羰基亞烷基烷氧基； R2a和R2b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a和R3b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、硝基、羥基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、環烷基、苯基、醯基氨基或醯基氧基，或者R3IP R3b與它們連接的碳一 起形成環燒基或撰基； X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR 4 ; m和q獨立地是O或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。和R8d各自獨立地是H、羥基、C 1-C8烷基、C1-C8全滷代烷基、羧基、羰基烷氧 基，與其連接的碳和孿位的R8(a_d) -起形成環烷基或羰基，或者與孿位的R8(a_d) -起形成亞 甲基或取代的亞甲基； Rltla和Rltlb各自獨立地是Η、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R11和R12獨立地是H或C1-C8烷基、C 1-C8全滷代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者與它們連 接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3_8環烷基、取代的或未取代的C3_ 8環烯基或者取 代的或未取代的雜環基，或者一起形成鍵，從而提供乙塊基； 當R11和R12獨立地是H、C1-C8烷基、C 1-C8全滷代烷基、羧基或羰基烷氧基時，、 表示存在E或Z雙鍵構型；並且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環烷基、取 代的或未取代的環烯基、取代的或未取代的雜環基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基醯基、醯基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、醯基氨基、羧基、氰基或炔基。
2. 權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是未取代的C1-C8烷基。
3. 權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中Q是苯基或取代的苯基。
4. 權利要求1-3的化合物，其中應用⑴-(xi)中的任何一個或多個，條件是條件（iv) 和（V)不是組合的，條件（ii)和（xi)不是組合的並且（iii)和（xi)不是組合的： (i) q和m都為O ; (ii) R11 是H; (iii) R12是未取代的C1-C8燒基； (iv) R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基並且另一個是H ; (V) R3a 和 R3b 都是 H ; (Vi)R1是未取代的C1-C8燒基； (vii) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或滷素； (viii) X7、X8 和 Xltl 各自是 CR4,其中 R4 是 H ; (ix) R2IP R2b 都是 H ; (X)R1tlIP Rltlb 都是 H ;以及 (Xi)R11和R12-起形成鍵。
5. 式（E-2)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a和R3b各自獨立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、硝基、羥基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、環烷基、醯基氨基或醯基氧基，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環燒基或撰基； X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR 4 ; q獨立地是〇或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； J是齒素、氰基、硝基、全齒代烷基、全齒代烷氧基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代 的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C8炔基、醯基、醯基氧基、羰基烷氧基、硫代 烷基、取代的或未取代的雜環基、烷氧基、取代的或未取代的氨基、醯基氨基、磺醯基氨基、 橫醜基、撰基、氣基醜基和氣基撰基氣基；並且 T是O至5的整數。
6. 權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中應用（i)-(viii)中的任何一個或多個，條 件是如果應用條件（ii)、（iii)或（iv)中的任何一個，那麼僅應用（ii)、（iii)和（iv)之 ⑴q是〇 ; (ii) R8。和R8d都是H，並且R8e和R8f獨立地是H、羥基或甲基； (iii) R8e與R8e -起形成鍵，並且R8d與R8f -起形成鍵； (iv) R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，並且不形成鍵的R 8。或R8d是H，並且不 形成鍵的R86或R8f是H或甲基； (V)X9是CR4,其中R4是滷素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； (対)父7、父8和父10各自是〇?4，其中1? 4是!1; (vii) R2IPR2b 都是 H ;以及 (Viii)R10IP Ricib 都是 H。
7. 式（E-3)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a和R3b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、硝基、羥基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、環烷基、醯基氨基或醯基氧基，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環燒基或撰基； X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR 4 ; m和q獨立地是O或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； J是齒素、氰基、硝基、全齒代烷基、全齒代烷氧基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代 的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C8炔基、醯基、醯基氧基、羰基烷氧基、硫代 烷基、取代的或未取代的雜環基、烷氧基、取代的或未取代的氨基、醯基氨基、磺醯基氨基、 橫醜基、撰基、氣基醜基和氣基撰基氣基；並且 T是O至4的整數。
8. 權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中應用（i)-(vi)中的任何一個或多個，條件 是條件⑴和（ii)不是組合的： Q) q 是 〇 ; (ii) m和q各自是1並且R8。、R8d、R8e和R8f各自是H ; (iii) X9是CR4,其中R4是滷素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； (iv) X7、X8和Xltl各自是CR4,其中R 4是H; (V)滻和R2b都是H ;以及 (Vi)RiciIP Ricib 都是 H。
9. 式（E-4)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R1是Η、羥基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8塊基、全齒代燒基、醜基、醜基氧基、撰基燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全滷代烷 氧基、燒氧基、芳基氧基、竣基、硫代燒基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯基或羰基亞烷基烷氧基； R2a和R2b各自獨立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a各自是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、齒素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨基、取代 的氨基、環烷基、醯基氨基或醯基氧基； X9 是 N 或 CR4 ; q是〇或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基；並且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環烷基、取 代的或未取代的環烯基、取代的或未取代的雜環基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基醯基、醯基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、醯基氨基、羧基、氰基或炔基。
10.式（E-5)化合物或其可藥用鹽：
其中： R2a和R2b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a和R3b獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、環烷基、醯基氨基、苯基或醯基氧基，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環燒基； X9是CR4,其中R4是取代的或未取代的C1-C 8烷基或者滷素； q是〇或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C3_ 8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基；並且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環烷基、取 代的或未取代的環烯基、取代的或未取代的雜環基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基醯基、醯基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、醯基氨基、羧基、氰基或炔基。
11. 權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中應用（i)-(vi)中的任何一個或多個，條 件是條件（iv)和（V)不是組合的： (i) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或滷素； (ii) R3a和R3b獨立地是H或未取代的C1-C8烷基； (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) R8IP R8d -起形成羰基； (V) R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，並且不形成鍵的R 8。或R8d是H，並且不 形成鍵的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基；以及 (vi) Q是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜芳基。
12. 式（E-6)化合物或其可藥用鹽：
其中： R2a和R2b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a和R3b獨立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、環烷基、苯基、醯基氨基或醯基氧基，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環燒基； X7、X8和Xltl各自獨立地是N或CR4 ; X9是N或CR4,其中R4是滷素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； m和q獨立地是O或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； Q包括取代的苯基、未取代的苯基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
13. 權利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中應用（i)-(ix)中的任何一個或多個，條 件如果應用條件（iv)、（V)或（vi)中的任何一個，那麼僅應用條件（iv)、（V)或（vi)之一： (i) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或滷素； (ii) R3a和R3b獨立地是H、苯基或未取代的C1-C8烷基； (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) m是1並且R8。和R8d -起形成羰基； (V) m是1並且R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，並且不形成鍵的R 8。或R8d是 H，並且不形成鍵的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基或H ; (vi) m是1並且R8。與R8e -起形成鍵，並且R8d與R8f -起形成鍵； (vii) q 是 〇 ; (viii) X7、X8 和 Xltl 各自是 CR4,其中 R4 是 H ; (ix) Q是取代的或未取代的苯基或吡啶基。
14. 式（E-7)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； R3a和R3b獨立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、環烷基、苯基、醯基氨基或醯基氧基，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環燒基； X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR 4 ; q是〇或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； Q是未取代的環燒基、取代的環燒基、未取代的雜環基或取代的雜環基。
15. 權利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中應用（i)-(viii)中的任何一個或多個， 條件是條件（iv)和（V)不是組合的： ⑴X9是CR4,其中R4是H、未取代的C1-C 8烷基或滷素； (U) R3IPR3b 各自是 H; (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) R8e和R8f -起形成羰基； (V) R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H ; (vi) q 是 〇 ; (vii) X7、X8和Xltl各自是CR4,其中R 4是H ;以及 (Viii)Q是取代的或未取代的環戊基、環己基、哌啶基或哌嗪基。
16. 式（E-8)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； X7、X8、X9和X10各自獨立地是N或CR 4 ; m是O或1 ; R4各自獨立地是H、羥基、硝基、氰基、滷素、C1-C8全滷代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全滷代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、醯基氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺醯基、磺醯基氨基、磺醯 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺醯基氨基或醯基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全滷代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環烷基、取代的或未取代的C3_8環烯基或者取代的或未取代的雜環基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨立地是H、滷素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環烷基或羰基； Q是未取代的氣基、取代的氣基、燒氧基、氣基醜基、醜基氧基、撰基燒氧基、氣基撰基燒 氧基、醯基氨基、羧基、氰基或炔基。
17. 式（G)化合物或其可藥用鹽：
其中： R3是H、甲基、乙基或苯基； R4是甲基或氯； Y是CH或N ; R9是氟、氯或甲氧基； T是0、1或2,並且R8a、R8b、R8e和R8d各自獨立地是H、羥基、甲基，與它們連接的碳和孿 位的R8m -起形成羰基，或者與鄰位的R8m -起形成鍵。
18. 選自化合物1-184的化合物或其可藥用鹽。
19. 權利要求18的化合物，其中化合物選自化合物1-46或其可藥用鹽。
20. 權利要求18的化合物，其中化合物選自化合物47-158或其可藥用鹽。
21. 權利要求18的化合物，其中化合物選自化合物159-184或其可藥用鹽。
22. 藥物組合物，該藥物組合物包含（a)權利要求1-21中任意一項的化合物或其可藥 用鹽以及（b)可藥用載體。
23. 治療個體的認知障礙、精神病性精神障礙、神經遞質-介導的障礙或神經元障礙的 方法，該方法包括給需要的個體施用有效量的權利要求1-21中任意一項的化合物或其可 藥用鹽。
24. 權利要求1-21中任意一項的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療認知障礙、精神 病性精神障礙、神經遞質-介導的障礙或神經元障礙的藥物中的用途。
25. 藥盒，該藥盒包含權利要求1-21中任意一項的化合物或其可藥用鹽以及在治療認 知障礙、精神病性精神障礙、神經遞質-介導的障礙或神經元障礙中所用的說明書。
【文檔編號】A61P25/18GK104387382SQ201410535056
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2009年3月24日 優先權日:2008年3月24日
【發明者】D·T·亨, A·A·普羅特, S·查克拉瓦蒂, R·P·賈殷, S·杜加爾 申請人:梅迪維新技術公司